はじめに
急性冠症候群（ACS）が疑われる患者の診断、層別化および治療には、心筋壊死マーカーの適切な解釈が不可欠である。 急性心筋梗塞（AMI）の心臓マーカーに関するプロトコルは、AMIの第三の普遍的な定義に言及されています。
この文書は、心臓トロポニン（cTn）の上昇および低下が、虚血性症状、心電図上の変化またはイメージング研究における新たに発現する部分的変化の文脈で診断を確立するための基本的なものであることを確立している。1
cTnの測定における技術的進歩により、心筋細胞の損傷を検出および定量する能力が改善されました。 CTn値の上昇と呼ばれる基準は、使用される試験に依存し、高感度試験を含む各試験の精度プロファイルに基づいて定義されなければならない。2パーセンタイル99(p99)濃度の異なる市販のcTnイムノアッセイの存在、心筋損傷試験結果に対する異なる参照（”正常”、”不確定”または”示唆的”）を使用する研究室があるという事実、およびACSを提示する確率が非常に異なる大集団におけるcTn試験の無差別な使用は、臨床管理の文脈において混乱を生じる傾向がある。
それにもかかわらずAMIの非存在下でcTn濃度>p99を示す患者のかなりの数があります。 これらの患者は、通常、心血管危険因子を有し、そのような個人における合併症の可能性は、ACS患者のそれと同様である。3
非ST上昇急性冠症候群（NSTE-ACS）患者の管理に関する最新の欧州勧告では、従来または第四世代（4G）トロポニンに対して高感度cTn（hs-cTn）の使用を提唱し、AMIの確認（ルールイン）または除外（ルールアウト）のための二つのアルゴリズム（0h/3h、0h/1h）までを検討している。4
心臓トロポニンは心筋損傷に極めて特異的である。 しかし、決してacsの排他的な心筋損傷ではありません。 その結果、臨床ガイドは、患者の症状に関連してcTn濃度を解釈しなければならないことを強調している。 この点で、敗血症、高血圧の危機、肺塞栓症などの患者におけるcTn濃度の上昇。 は心筋損傷を示すが、ＡＭＩのものではなく、ＡＣＳのための特定の治療を示すために使用すべきではない。5
“高感度”という用語は、変動係数（CV）が6
のp99を決定することができるイムノアッセイのために予約されるべきであるhs-cTnの使用が有意な臨床的改善を表すかどうか、およびそれがより多くの試験および相互比較を意味するかどうかについては、科学界に疑問がある。7本研究は、高感度トロポニンT（hs-TnT）の診断性能を評価し、診断までの時間を短縮するかどうかを判断し、その使用の臨床的結果を分析するために行
Method
clínico病院（バレンシア）、Clínico病院（マラガ）、Severo Ochoa病院（レガネス）、Sant Pau病院（バルセロナ）、Miguel Servet病院（サラゴサ）（スペイン）の病院救急サービス（HES）において、TUSCA（Troponina Ultrasensible en el SCA）trial8の患者を対象に、2009年から2010年にかけて前向きな縦方向観察研究が行われた。 この研究は、ヘルシンキ宣言の原則に準拠して実施され、参加センターの地元の倫理委員会によって承認されました。 全患者から書面によるインフォームドコンセントを得た。 我々は、NSTE-ACSを示唆する胸痛のためにHESで見られる18歳以上の患者を連続的に含めた。 患者登録は、包含および除外基準の評価の後、HESにおける初期ケア中に行われた。 患者管理と適用された治療は、常に患者を担当する医師の指示の下で、研究への参加の完全な独立性の下で、欧州心臓病学会のコンセンサスガイドに シリアル4G cTnの決定は、各センターでのルーチンの臨床および免疫測定の練習に従って、ACSの診断のために行われました。
患者の特徴は、症例報告書に入力され、人口統計データ、症状の発症に言及された時間、危険因子（動脈性高血圧、糖尿病、慢性閉塞性肺疾患、心不全および腎不全）の また，痛みの有無にかかわらず心電図特性を記録し，初期救急治療後の管理に言及した情報（カテーテル法，血管形成術，バイパス手術など）を記録した。）、最終的な診断および忍耐強い行先。
STセグメント上昇ACSを有する患者は除外され、最初の検査室決定前に新たに左バンドルブロック、除細動または除細動、入院前三週間の心臓手術、妊婦、重度の認知障害を有する患者、および血液透析を受けた慢性腎不全の患者は除外された。
HES、集中治療室（ICU）または病棟での最初の12時間の滞在中、以下のプロトコルに基づいてhs-TnTの測定のための連続血液サンプルが得られました:
- –
サンプルT0 HESの最初の援助の時に。
- –
サンプルT1. サンプリング時間の2時間後ポイント0またはいくつかの病院ユニット（ICUまたは病棟）への入院の直前。
- –
サンプルT2 タイムポイント0をサンプリングした後、またはいくつかの病院ユニットへの入院直前の4と6hの間。
- –
サンプルT3。 患者がまだサービス中であった場合、またはいくつかの病院ユニットへの入院直前、またはHESからの患者の退院時に、タイムポイント0をサンプリングした後、8と12時間の間。
定期的な検査に必要なサンプルに加えて、患者の各サンプルから0.5mlのヘパリン化血漿の5アリコートを得るために十分な血液を収集した。 アリコートを-80℃で凍結し、各センターのコードで同定した：患者番号と収集時点（T0、T1、T2またはT3）に対応する三桁、関与するサンプルに従って。 患者あたり平均3.7サンプルが得られた。 すべてのサンプルを、４Ｇ ＣＴＮおよびｈ Ｓ−Ｔｎｔの分析のためにコア実験室（Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｓａｎｔ Ｐａｕ、Ｂａｒｃｅｌｏｎｓａ）に移し、各収集から１ヶ月以内に経過させた。 病院はすべて、当時使用されていたルーチン4G cTnテストを実行しました（cTnTを持つ2つのセンターとcTnIを持つ3つのセンター）。 最終的な患者診断は、各センターの主任研究者が記入した症例報告書によって提供されたすべての臨床情報に基づいて、臨床および心電図データを反映し、コアラボで行われた集中4G cTn決定に基づいて、専門家によって確立された。 専門家は、hs-cTnの決定に盲目にされました。
梗塞は、いくつかのサンプルのうち、cTnT濃度が>20％（Δ基準）の上昇または低下の存在下で診断され、少なくとも1つの値が参照集団（≧0.01μ g/l）のp99 不安定狭心症（UA）の診断は、陽性の4G cTnのない心筋虚血の臨床的証拠を有する患者において確立された。 UA患者は、冠動脈造影によって証明されるように、安静時狭心症の病歴、以前の慢性狭心症の悪化、バイオマーカー変動（動力学）、陽性虚血検出試験、または冠動脈の狭窄>70％のない虚血を示唆するSTセグメントの変化を提示した。 次に、ＣＯＢＡＳ ｅ６ ０ １分析装置（ｈ Ｓ−Ｔｎｔ、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）上で高感度技術を使用してＣＴＮＴレベルを測定した。 この技術は5.0ng/lの検出限界を有し、臨床決定限界として使用される参照p99は13.0ng/lであった。これらのcTn試験の分析的不正確さは、20回の8グループのサンプルで評価され、終了濃度は7から928ng/lの範囲をカバーするように調整され、検出不可能なhs-TnTレベル（
ng/l）を示す血清プールで高cTnT濃度のサンプルを希釈した。 CTnT試験のp99（10ng/l=0.01μ g/l）を15.2％の変動係数（CV）で測定した。 CV10%の値は35ng/l=0.035μ g/lであった。 Hs-TnTテストのp99（13ng/l）は6.9%のCVと測定されました。
頻度とパーセンテージは、定性的変数の記述分析のために計算され、定量的変数の場合には中心傾向測定が行われた。 データは、Kolmogorov-Smirnov検定によって証明されるように、正規分布の存在下での平均および標準偏差（SD）として、および非正規分布の場合の中央値および四分位範囲（IQR）
定量的変数の比較は、それぞれ正規データ分布の存在下または非存在下でのStudentのt検定またはMann-Whitney U検定に基づいていました。 定性的変数の比較は、カイ二乗検定またはFisher完全検定（該当する場合）に基づいていました。
すべての場合において、統計的有意性のレベルは両側検定で5％（α=0.05％）と定義された。
4G cTnおよびhs-TnT識別研究は、異なるサンプリング時点で受信機動作特性（ROC）曲線の下の面積（AUC）を計算し、対応する95％信頼区間（CI）を用いて実施した。 これらの曲線の有意性は、AUCのCIの計算から評価され、0.5％を超える下限を有する領域におけるそれらの値を有意と定義した。 CIＣ曲線の下の領域の比較は，ＣＩ値の重複を研究することによって行われた。
診断性能は、感度、特異度、および正および負の予測値を計算することによって評価した。 これらの尺度の大きさの臨床的評価のために95％信頼区間を計算した–間隔は、値の重複がない場合に有意であるとみなされている。
結果
この研究は合計351人の患者で構成され、234人が男性（67.9％）であり、平均年齢は65.7歳であった。 主な人口統計データと心血管危険因子を表1にまとめた。 AMIの最終的な診断は77人の患者に確立され、UAは102人の患者に確立された。 合計172人の患者がACSを有さないと診断された。
研究サンプルの特性および心血管危険因子。
| 変数 | 合計 | ACSなし | 不安定狭心症 | AMI | p |
|---|---|---|---|---|---|
| いや 患者n(%) | 351 | 172 (49) | 102 (29.1) | 77 (21.9) | – |
| 年齢(中央値) | 66 (27-93) | 64.4 (27-93) | 71 (31-90) | 73 (36-88) | |
| 男性, % | 67.9 | 61.5 | 73.5 | 74 | |
| 病歴n(%) | |||||
| AHT | 220 (62) | 101 (58.7) | 73 (71.6) | 46 (59.6) | NS |
| 糖尿病 | 92 (26.2) | 38 (22.1) | 35 (34.3) | 19 (24.7) | NS |
| 心不全 | 52 (14.8) | 20 (11.6) | 20 (19.6) | 12 (15.6) | NS |
| 糸球体濾過率（ml/分/1.73m2）) | 79.6 | 81.9 | 80.7 | 72.9 | |
| TnT μ g/l(中央値) | 0.285 (0.01–6.87) | 0.009 (0.001–0.46) | 0.009 (0.009–0.03) | 0.066 (0.009–6.870) | |
| Hs-TnT ng/l(中央値) | 63.87 (2.99–7.096) | 5.5 (1.2–481.6) | 11.69 (1.99–66) | 90.4 (2.9–7.096) | |
| NT-proBNP pg/ml(中央値) | 1.130 (5.46255) | 141 (5-13.302) | 238.5 (16.4–9.164) | 589 (41-46.255) | |
| 痛みを伴う心電図(70.67%) | |||||
| ノーマル | 103 (41.1) | 70 (61.4) | 22 (27.5) | 11 (20) | |
| Tネグ | 57 (23) | 21 (18.6) | 23 (28.8) | 13 (23.6) | |
| ↓ ST | 60 (24.5) | 9 (8) | 26 (32.6) | 25 (45.4) | |
| 症状の進化（分）) (88%) | |||||
| ≤3時間(%) | 46 | 63 (42) | 43 (44.8) | 41 (55.4) | 0.16 |
| >3h (%) | 57 | 87 (58) | 53 (55) | 33 (44.6) | NS |
| Catheterization | 36.9 | 12 (7) | 64 (62.7) | 53 (68.8) | |
| Angioplasty | 20.9 | 2 (1.2) | 29 (28.4) | 41 (53.2) | |
| Stent | 18.7 | 1 (0.6) | 28 (27.5) | 35 (45.5) | |
| バイパス | 2.2 | 0 | 4 (3.9) | 4 (5.2) | |
| 緊急サービスの放電 | 41.1 | 128 (74.7) | 10 (10.9) | 5 (6.6) | |
| 病院の退院 | 57.8 | 44 (25.3) | 92 (88.1) | 72 (91) | |
| 死 | 1.1 | 0 | 1 (1.9) | 3 (3.8) | |
AHT:幹線高血圧;AMI:激しい心筋梗塞;NS:nonsignificant;NT-proBNP:頭脳のナトリウム利尿のペプチッド;ACS:激しい冠状シンドローム;TnT:トロポニンT;hs-TnT:高い感受性のトロポニンT。
AMIを有する患者の合計55.4％が最初の三時間以内にHESに達したが、UAを有する患者とACSを有しない患者の両方のより大きな割合が三時間後に到着した。 最終診断によるマーカーの陽性に関しては、AMIの最終診断を受けた患者の87％が、研究の最初の12時間の間に4G cTn>0.035μ g/lを提示した。 非ACS患者およびUA患者の場合、陽性は症例の4％で記録された。 Hs-TnT濃度は、非ACSおよびUAと診断された患者の26.7％および46％において、それぞれ＜1064＞13ng/l（p99）であった（図10B）。 1). 一方、4G cTnはカットオフ点が0のp99を使用しています。01μ g/l（研究の金本位）は、UAと診断された患者の16％およびACSのない患者の11％において陽性であることが証明された。
最終診断によるマーカー陽性。 AMI:激しい心筋梗塞;ACS:激しい冠状シンドローム;TnT:troponin T;hs-TnT:高い感受性troponin T。
四つの決定（Δ基準）のいくつかの間で動態を適用すると、UAを有する患者の21.5％がhs-TnT+Δの上昇を示した（図。 2).
最終診断によるマーカーの陽性+Δ。 AMI:急性心筋梗塞;ACS:急性冠動脈症候群;TnT: troponin T;hs-TnT:高い感受性troponin T。
最初の測定（T0）では、hs-TnTの診断感度は、4G cTn（CV）のそれよりも有意に大きかった（87.0％;83.0–90.3％対42.9％;37.6–48.2％;p
0.05）、95.1％の負の予測値をもたらした。 しかし、その特異性（71.5％、66.5–76.2％対97.4％、95.2–98.8％、p0.05）および陽性予測値（46.2％対82.5、p0.05）は、4G cTn（CV）のものよりも明らかに低かった。 ROC曲線下の面積を分析すると、hs-TnTは4G cTn(CV)よりも優れていることが見られた(0.792;0.746–0.833vs.0.701;0.650–0.748)。 3および4)。
異なる試験時間での感度。 TnT:トロポニンT;hs-TnT:高い感受性のトロポニンT。
サンプリングおよびレシーバ動作特性(ROC)曲線におけるhs-TnTおよびTnT4Gの曲線下面積(AUC)。 ＡＵＣ：曲線の下の面積；Ｔｎｔ：トロポニンＴ；ｈ Ｓ−Ｔｎｔ：高感度トロポニンＴ。
患者がHES（T1）に到着してから二時間後、hs-TnTは4G cTnよりもはるかに高い診断感度を示し続けた（94.4％;91.3–96.6対63.0％;57.6–68.2;p0.05）。 Hs-TnTの負の予測値は実質的に絶対値（97.9％）であり、その診断精度は4G cTnのそれよりも優れている傾向があった（ROC0.826対0.798）。 Hs-TnTの低い特異性は、低い陽性予測値（46.5％）をもたらした。 残りのサンプリング結果は、診断性能が低いことを反映していますが、同様のことが証明されました。
症状発症後最初の3時間で、合計41人の患者がAMIの最終診断を受けて到着した。 これらの症例では、４Ｇ ｃ Ｔ Ｎ（ＣＶ）および４Ｇ ｃ Ｔ Ｎ（ｐ９ ９）に関するｈ Ｓ−Ｔｎｔの優れた診断感度は特に有意であり、それぞれ、３ ６． 5).
症状発現のある患者の異なる検査時間における感度min. TnT:トロポニンT;hs-TnT:高い感受性のトロポニンT。
非ST上昇心筋梗塞（n=36）と診断され、長い進化時間（>3h）を提示する患者は、症状の発症から短い時間を持つ患者よりもhs-TnT（低い特異性のために）と低い診断 動力学を適用すると、特異性の獲得が再び観察され、AUCの増加が認められた。 したがって、hs-TnTの場合、我々は69％の特異性から開始し、Δを適用すると、特異性は85％に達し、陽性予測値は55.3％であり、全体的な診断性能を改善した（表2）。
症状発症患者における異なる心臓トロポニンの動態（Δ）>180min。
| 感度 | 特異度 | PPV,% | NPV,% | AUC | |
|---|---|---|---|---|---|
| cTnT>0.01+Δ | 100% (97.9–100) | 96.4% (92.4–98.6) | 86.8 | 100 | 0.982 |
| cTnT>0.035+Δ | 81.8% (75.2–87.2) | 97.9% (94.4–99.4) | 90.0 | 95.8 | 0.898 |
| hs-TnT>13+Δ | 78.8% (71.9–84.6) | 85.0% (78.8–89.9) | 55.3 | 94.4 | 0.818 |
ＡＵＣ：曲線下面積；ＣＴＮＴ：心臓トロポニンＴ；ｈ Ｓ−Ｔｎｔ：高感度トロポニンＴ；ＰＰＶ：正の予測値；ＮＰＶ：負の予測値。
さらに，ROＣ解析から導出した最適カットオフ点を評価した。 最適点は37ng/l(hs-TnT-ROC)として確立された(表3)。 Hs-TnT-ROCの値は59の感度を示した。7％–hs-TnTのそれよりはるかに低いが、4G TnT（CV）のそれよりも大きい–と最初の測定で95.3％の特異性。 4G TnT（CV）に対するこの大きな感度は、サンプリングの残りの部分で持続した。
hs-TnT ROCの診断性能の比較(>37)。
| T0 | Sensitivity, % | Specificity, % | EFF, % | LR+ | LR− | PV+, % | PV−, % |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| cTnT>0.01 | 75.3 | 91.2 | 87.7 | 8.60 | 0.27 | 70.7 | 92.9 |
| cTnT>0.035 | 42.8 | 97.5 | 85.5 | 16.8 | 0.59 | 82.5 | 85.8 |
| hs-TnT>13 | 87 | 71.5 | 74.9 | 3.1 | 0.18 | 46.2 | 95.1 |
| hs-TnT>37 | 59.7 | 95.3 | 87.5 | 12.6 | 0.42 | 78 | 89.4 |
cTnT:心臓トロポニンT;hs-TnT:高い感受性トロポニンT。
hs-TnT対4G cTn（CV）を使用したときの診断に到達する時間の節約は113分であった。 保存は、症状の発症から147分（p0.001）未満で入院した患者の場合は3時間、症状の発症から63分（p=0.024）である。
Discussion
本研究で得られたデータは、ACSにおける診断および予後ツールとしての有用性の強い証拠を考慮して、意思決定におけるhs-TnTの使用に関する特定の問題 私達のhs-TnTの診断性能は最終的に異なった見本抽出のタイムポイントのそれぞれで4G cTnのそれより大きいために見られました。 性能は徴候の手始めの後の時間にわたって減るために今度は見られました。 私たちの研究では、実用化されることはありませんが、離散的に正の予測値を改善する2つのサンプル間の相対的な変化（特に20％）を使用しました。 この点で、20％のΔは小さすぎる可能性があり、一部の著者によって提案されているように、AMIの多くのケースが上限参照限界（URL）よりも離散的に高い値であることが判明したため、Δをより高い割合に増加させることが推奨されていた可能性がある。9,10他の研究者は、診断特異性を高め、AMIの診断を改善するために、Δの相対的変化（30〜250％）を提案する。11-14ミューラー他非ST上昇心筋梗塞におけるΔの相対的変化がなぜ支配に失敗するのかを説明する15の発表された結果。 Δの絶対変化を使用すると、ACSおよび非ACSを有する患者の集団に対して少なくとも9.2ng/lの増加または減少、またはACSを有する集団に対して6.9ng/lの増加または減少は、AMIを除外するためのΔの相対変化よりも適切であると思われる。 特異性の低下に伴うこれらの問題に加えて、使用されるテストに応じてURLに違いがあります。 これは、人種、性別、年齢、または研究の参加者数の重要性を強調しており、意思決定におけるコンセンサスに達することの難しさが増しています16。
我々の研究では、非ST上昇心筋梗塞の診断におけるhs-TnTの感受性の優位性は、他の著者の知見と一致して、最近の症状発症患者においてより高いことが17,18三時間未満の胸痛を報告し、到着後二時間の第二の負の決意で患者のために、我々はケースのほぼ100％でAMIを除外することができます。 これは、臨床所見およびECG所見と組み合わせることで、早期退院および外来管理の候補者を特定することができる。 一方、非ST上昇心筋梗塞と診断され、長い進化時間（3h以上）を提示する患者は、二つのシリアル測定を行う場合でも、hs-TnTと低い診断精度を示しています。 これらの場合，ROＣ解析から導出した最適カットオフ点を評価する必要がある。 我々の研究では、カットオフ点は37ng/lであり、これは私たちが”ルールイン”することを可能にする、すなわち、このカットオフ点を超えるスコアを有する患者は、AMIを提示する非常に高い確率を有するであろう。 また、この特異性の低下は文献で過小評価されており、平均年齢、併存疾患およびcTn上昇が高い傾向がある私たちの病院のHESで見られる患者を反映していないと主張されている。
診断までの時間が大幅に短縮されました（247から71に。5分）。19,20本研究では、非ST上昇心筋梗塞の診断のための時間節約は、症状発症後三時間未満の患者の場合は147分、63分後に3時間後に報告した場合であった。
退院時のUAの診断を受けた患者（21.5％）のうち、hs-TnTの20％以上の動態を測定した後の非ST上昇心筋梗塞の症例であった。 13まで。非ACS患者（n=24）の9％は、このような動態を適用する上でhs-TnTと陽性を示すだろうし、心筋炎、肺塞栓症またはたこつぼ症候群などの進行性心臓損傷を引き起こ 異なるhs-TnT分析は、胸痛およびACSの低いまたは中間の確率を有する患者において、現在の方法よりもAMIの症例を最大27％検出する。20,21Sabatineらによって強調されているように、UAの診断が消えると推測することさえできます。陽性の運動検査を有する患者では、超高感度技術で評価された22。 本研究では、hs-TnIは、試験前にすべての患者で検出可能であった;虚血のない患者では変化なしに残った;軽度の虚血を有するもので24％および重度の虚血 4G cTnでは変化は観察されなかった。 したがって，従来のｃｔｎを用いた非Ｓ ｔ上昇心筋梗塞の診断に言及した結果は，心筋損傷の尺度が限られており，ｃｔｎ値が必ずしも早期に上昇するとは限らないか，またはその増分が早期同定を可能にするのに十分ではないため，懸念事項である。
迅速な解決プロトコルを導入すべきであり、虚血リスクが低く、正常なECGトレースを有する患者は、病院で3–4時間しか費やすことができない。23,24単一のhs-TnT決定がAMIを除外するのに十分であるかどうかが検討されており、25および他の研究は、hs-TnT値が
ng/l（すなわち、検出不可能）である場合、単一の決24これらの状況はすべて、将来的に考慮する必要があります。結論
高感度トロポニンt検査は、診断性能を向上させ、AMIの診断までの時間を短縮し、従来のcTnと比較して、以前にUAと診断され、死亡リスクが高い梗塞 さらに、AMIは2時間以内に廃棄することができるので、症例を除外するための時間を短縮することができます。 しかし、症状の発症の三時間後にHESに報告するそれらの個人では、hs-TnTは4G cTnの診断性能を向上させることができず、したがって意思決定はより慎重 Hs-cTnテストはACSを示唆する胸痛の患者の管理そして概念を変えている。 これは緊急および重大な心配の医者が彼らの定期的な使用をよく知られるようになることができるように必要にする。
利益相反
著者らは、利益相反はないと宣言している。