FASPS SymptomsEdit
高度な睡眠と覚醒時間は比較的一般的ですが、特に高齢者の間では、家族性高度な睡眠相症候群(家族性高度な睡眠相 FASPSを持つ個人は眠りに落ち、4-6時間前に平均人口よりも目を覚ます、一般的に午後7時30分から午前4時30分まで眠っています。 彼らはまた、22時間の自由走行概日期間を持っており、これは24時間をわずかに超える平均的な人間の期間よりも有意に短い。 FASPSと関連付けられる短くされた期間は活動の短くされた期間で起因し、より早い睡眠の手始めおよびオフセットを引き起こ これは、FASPSを持つ個人が24時間の日に連行するために、彼らの睡眠の発症を遅らせ、毎日相殺しなければならないことを意味します。 休日や週末には、平均的な人の睡眠段階が仕事の睡眠段階に比べて遅れている場合、FASPSを持つ個人は睡眠段階でさらに進歩します。
異常な睡眠のタイミングを除いて、FASPS患者は正常な睡眠の質と量を経験する。 一般的なASPDと同様に、この症候群は本質的に負の影響を引き起こさないが、睡眠不足は、より社会的に許容される時間まで睡眠を遅らせ、通常よりも早い起床時間のために睡眠を失う原因となる社会的規範によって課される可能性がある。
FASPSを他の進行性睡眠相障害と区別するもう一つの要因は、その強い家族性傾向と生涯にわたる発現である。 影響を受けた系統の研究は、直接関連する家族の約50%が常染色体優性形質であるFASPSの症状を経験することを見出した。 FASPSの診断は、疾患を引き起こすことが知られている遺伝子変異を特定することにより、遺伝子配列解析を通じて確認することができます。 睡眠と覚醒のスケジューリングと明るい光療法による治療は、より従来の時間枠に睡眠相を遅延させようとするために使用することができるが、FASPSの治療は大部分が失敗していることが証明されている。 夕方の明るい光の露出(7:00と9の間:光に対する位相応答曲線によって示されるように、遅延ゾーンの間に、概日リズムを遅延させ、FASPSまたは他の進行した睡眠相障害を有する患者において、後
DiscoveryEdit
1999年、Louis Ptáčekはユタ大学で研究を行い、高度な睡眠相の遺伝的基盤を持つ個人を特定した後、家族性高度な睡眠相障害という用語を造語しました。 研究中に評価された最初の患者は、「夕方の眠気を無効にする」および「早朝の覚醒」を報告した。 最初の患者の同意親戚だけでなく、二つの追加の家族からのものを評価しました。 被験者家族の臨床歴、睡眠ログおよび活動パターンは、短い内因性(すなわち内部由来)期間に関連する遺伝性概日リズム変異体を定義するために使用さ 被験者は、対照被験者からだけでなく、広く従来であると考えられている睡眠-覚醒スケジュールに明確であった睡眠-覚醒リズムの段階的進歩を示した。 被験者はまた、Horne-Östbergアンケート、人間の概日リズムにおける朝-偶数性を決定するために使用される構造化された自己評価アンケートを使用して評価された。 影響を受けた個人の第一度の親戚のHorne-Östbergスコアは、”結婚している”配偶者および無関係な対照被験者のそれよりも高かった。 朝と夕方の好みの多くは遺伝性であるが、FASPSを引き起こす対立遺伝子は、これらの好みに影響を与えるより一般的な遺伝的変異よりも時計機能に定量的に大きな影響を与えると仮定された。 さらに、被験者の概日相は、血漿メラトニンと体のコア温度測定を用いて決定された;これらのリズムは、対照被験者と比較してFASPS被験者で3-4時間 Ptáčekグループはまた、睡眠段階の進歩の明確な常染色体優性伝達を示した3つのFASPS kindredsの血統を構築しました。
2001年、Phyllis C.Zeeの研究グループは、ASPに影響を受けた追加の家族を表現型的に特徴づけた。 本研究では、睡眠/覚醒パターン、日中の好み(Horne-Östbergアンケートを使用)、および影響を受けた家族のための血統の構築の分析が含まれていました。 確立されたASPS基準と一致して、被験者の睡眠アーキテクチャの評価は、高度な睡眠段階ではなく、睡眠調節のメカニズムである睡眠恒常性の外因性(すなわち、外 さらに、同定された家族は、ASPS影響を受けたメンバーがすべての世代に存在していたものであった;Ptáčekグループによって行われた以前の研究と一致して、このパター
2001年、PtáčekとYing-Hui Fuの研究グループは、進行した睡眠期を経験している被験者の遺伝子解析を発表し、PER2のCK1結合領域の変異がFASPS行動表現型を産生する FASPSは、既知のコアクロック遺伝子をヒト概日睡眠障害と直接リンクする最初の障害です。 PER2突然変異はFASPSを引き起こすために排他的に責任がないので、現在の研究は無秩序に貢献する新しい突然変異を識別するためにケースを評価し続
メカニズム(Per2およびCK1)編集
FASPの発見を報告してから2年後、PtáčekとFuのグループはFASPを持つ家族に関する遺伝子配列解析の結果を発表しました。 彼らは遺伝的にFASPS遺伝子座を染色体2qにマッピングし、ヒトゲノムシークエンシングはほとんど利用できなかった。 したがって、彼らは重要な間隔ですべての遺伝子を同定し、配列決定した。 これらのうちの1つは、概日リズムの維持に十分な哺乳類遺伝子であるPeriod2(Per2)であった。 Hper2遺伝子(ショウジョウバエやマウス株とは対照的に、ヒト株を示す’h’)の配列決定は、in vitroでhper2の低リン酸化をもたらしたhper2タンパク質のカゼインキナーゼI(CK1)結合ドメインのセリン-グリシン点変異を明らかにした。 Hper2の低リン酸化は、hper2タンパク質の安定した生産を調節するために必要な転写翻訳(負)フィードバックループ(TTFL)を破壊します。 野生型個体では、Per2mRNAが転写され、翻訳されてPER2タンパク質が形成される。 PER2蛋白質の大きい集中はPer2mRNAのそれ以上のトランスクリプションを禁じます。 CK1は蛋白質のck1結合場所への不良部分によってPER2レベルを調整し、低下のための蛋白質を示すリン酸化を可能にし、蛋白質のレベルを減らす。 タンパク質がリン酸化されると、PER2レベルは再び減少し、Per2mRNA転写が再開することができる。 この負帰還はこれらの概日時計の部品のレベルそして表現を調整します。
CK1結合部位に変異がある場合、hper2が適切にリン酸化されないと、Per2mRNAは転写されず、期間は24時間未満に短縮されます。 このリン酸化の中断による短くされた期間の個人は段階の前進をもたらすかもしれないより早い睡眠および航跡パターンを引き起こす24h明暗 しかし、22hの期間は位相シフトを必要としませんが、被験者が刺激に曝される時間に応じてシフトを予測することができ、位相応答曲線(PRC)上で視覚化 これは、哺乳動物におけるTTFLにおけるCk1Β(CK1ファミリーのユニークなメンバー)の役割の研究と一致しており、より多くの研究がPer2転写物の特定の領域を見て実施されている。 2005年、FuとPtáčekの研究室は、CKI Δ(PER2のリン酸化過程におけるCk1Βの機能的に冗長な形態)にもFASPSを引き起こす変異が発見されたことを報告した。 Aからgへのミスセンス変異は蛋白質にスレオニンからアラニンへの変化をもたらした。 この変異はPER2の適切なリン酸化を防止した。 FASPSの原因としてPER2の結合ドメインにおける変異とCki Δにおける変異の両方の証拠は、野生型個体におけるFASPS表現型の欠如によって強化され、in vitroでこれらの変異個体の概日表現型の観察された変化と、すべてのテストされた対照被験者における前記変異の欠如によって強化される。 ヒト変異を運ぶために設計されたショウジョウバエおよびマウスも異常な概日表現型を示したが、変異ハエは長い概日期間を有し、変異マウスは短い期間を有していた。 この違いの概日表現型を説明するハエと哺乳類の遺伝的違いは知られていない。 最近では、PtáčekとFuは、ヒトPer2S662G変異およびヒト変異を有するマウスの生成に関する追加の研究を報告した。 これらのマウスは、一定の暗闇の下で野生型動物よりもほぼ2時間短い概日期間を有していた。 Per2S662G変異上のCki Δの遺伝的投与量の研究は、Ck1Δが相互作用するPer2上の結合部位に応じて、Ck1ΔはPer2遺伝子の低または過リン酸化につな