沖縄科学技術大学院大学（OIST）と名古屋大学の研究者は、今週発表された研究で、イソフルランと呼ばれる一般的に使用されている全身麻酔薬が、シナプスと呼ばれる接合部でのニューロン間の電気信号の伝達をどのように弱めるかを明らかにした。
“重要なことに、イソフルランはすべての電気信号の伝達を均等にブロックするわけではなく、認知や運動などの機能に必要な高周波インパルスに最も強い影響を与え、呼吸などの生命維持機能を制御する低周波インパルスには最小限の影響を与えたことがわかりました”とOistの細胞-分子シナプス機能（CMSF）ユニットを率いている高橋智之教授は述べています。 「これは、イソフルランが高周波信号を優先的に遮断することによって、麻酔を引き起こすことができる方法を説明しています。”
シナプスでは、信号はシナプス前ニューロンによって送信され、シナプス後ニューロンによって受信されます。 ほとんどのシナプスでは、コミュニケーションは化学メッセンジャーまたは神経伝達物質を介して発生します。
電気神経インパルス、すなわち活動電位がシナプス前ニューロンの末端に到達すると、これはシナプス小胞-神経伝達物質を含む小さな膜”パケット”-が末端膜と融合し、神経伝達物質をニューロン間の隙間に放出する。 十分な神経伝達物質がpostsynapticニューロンによって感知されるとき、これはpostsynapticニューロンの新しい活動電位を誘発します。
CMSFユニットは、ラットの脳スライスを使用して、保持された萼と呼ばれる巨大なシナプスを研究しました。 科学者たちは、異なる周波数で電気信号を誘導し、シナプス後ニューロンで生成された活動電位を検出した。 彼らは、電気信号の周波数を増加させると、イソフルランが伝送の遮断に強い影響を及ぼすことを発見した。
高橋は、生きているマウスの脳内で皮質-皮質シナプスと呼ばれるシナプスの実験を行った名古屋大学の研究者山下隆之博士に連絡した。
山下は、麻酔薬がHeldの萼と同様の方法で皮質-皮質シナプスに影響を与えることを発見した。 イソフルランを用いてマウスを麻酔したとき，高周波伝達は強く減少したが，低周波伝達に対する影響は少なかった。
“これらの実験は、イソフルランが全身麻酔薬としてどのように作用するかを確認しました”と高橋氏は述べています。 “しかし、我々は、この周波数依存的にシナプスを弱めるためにイソフルランのターゲットの基礎となるメカニズムを理解したかったです。”
標的を追跡する
さらなる研究により、研究者らは、イソフルランが放出される小胞の確率を低下させることと、一度に放出できる小胞の最大数を減少させることによって、放出される神経伝達物質の量を減少させることを発見した。
科学者たちは、イソフルランが小胞放出の過程で重要なカルシウムイオンチャネルに影響を与えるかどうかを調べました。 活動電位がシナプス前末端に到達すると、膜内のカルシウムイオンチャネルが開き、カルシウムイオンが流入することができる。 シナプス小胞は、カルシウムのこの上昇を検出し、それらは膜と融合する。 研究者らは、イソフルランがカルシウムイオンチャネルを遮断することによってカルシウム流入を低下させ、それが小胞放出の可能性を減少させたことを発見した。
“しかし、このメカニズムだけでは、イソフルランが放出可能な小胞の数をどのように減少させるか、またはイソフルランの効果の頻度依存性を説明することはできませんでした”と高橋氏は述べています。
科学者たちは、イソフルランは、エキソサイトーシスによる小胞放出のプロセスを直接遮断するか、または小胞がエンドサイトーシスによって改質され、神経伝達物質で補充され、再び放出される準備ができている小胞のリサイクルを間接的に遮断することによって、放出可能な小胞の数を減少させる可能性があると仮説を立てた。
エキソサイトーシスによって増加し、エンドサイトーシスによって減少するシナプス前末端膜の表面積の変化を電気的に測定することにより、科学者らは、イソフルランはエキソサイトーシスによる小胞放出にのみ影響を及ぼし、おそらくエキソサイトーシスの機械を遮断することによるものであると結論づけた。
“重要なことに、このブロックは高周波信号に大きな影響を与えただけであり、このブロックがイソフルランの麻酔効果の鍵であることを示唆している”と高橋は述べた。
科学者たちは、高周波活動電位がシナプス前末端へのカルシウムの大量流入を誘発し、イソフルランがカルシウム濃度を効果的に低下させることができないと提案した。 従ってシナプスの強さはexocytic機械類の直接ブロックよりもむしろ小胞解放の減らされた確率によって主に弱められます。
一方、低周波インパルスはエキソサイトーシスを誘発することが少ないため、エキソサイト機構に対するイソフルランのブロックはほとんど効果がない。 イソフルランはシナプス前末端へのカルシウムの侵入を効果的に減少させるが、小胞放出の確率を低下させることは、それ自体では、保持された萼でシナプス後活動電位をブロックするのに十分強力ではなく、皮質-皮質シナプスでわずかな効果しか持たない。 従って低頻度伝達は維持される。
全体として、一連の実験は、イソフルランが麻酔を誘導するためにシナプスを弱める方法に説得力のある証拠を提供します。
“シナプス前のメカニズムを操作し解読する技術が確立されたので、神経変性疾患の症状の根底にあるシナプス前のメカニズムなど、より厳しい問 “それが私たちの次の挑戦になります。”