Danazol

PharmacodynamicsEdit

Danazolは多数の行為のメカニズムの複雑な薬理学を、所有しています。 これらは性ホルモンの受容器の直接結合および活発化、steroidogenesisにかかわる酵素の直接阻止、およびこれらの蛋白質からのステロイドホルモンの直接結合およ 薬剤は弱い男性ホルモンおよび同化、弱いプロゲストゲン、弱いantigonadotropin、弱いsteroidogenesisの抑制剤および機能antiestrogenとして特徴付けられます。

ステロイドホルモン受容体の調節edit

ダナゾールは、アンドロゲン受容体（AR）に対する親和性が高く、プロゲステロン受容体（PR）およびグルココルチコイド受容体（GR）に対する親和性が中等度、エストロゲン受容体（ER）に対する親和性が低いと記載されている。 男性ホルモンとして、danazolは弱いように記述され、bioassaysのテストステロンよりより少なく有効約200折目です。 薬剤は選択的なプロゲステロンの受容器の変調器(SPRM)とみなすことができることを示すBIOASSAYによってprのアゴニストそして反対者両方として機能でき PRのdanazolの類縁そして効力自体が比較的低いが、ethisterone、danazolの主要な代謝物質の1つは弱いプロゲストゲンとして、記述され（プロゲストゲンとして臨床的に用い ERでのダナゾールの活性は最小限であると考えられているが、非常に高濃度では薬物はERアゴニストとして有意に作用することができる。 ダナゾールは、GRのアゴニストとして有意に作用すると考えられており、したがってグルココルチコイドとして作用すると考えられている。 それによれば、十分な用量で免疫系を抑制することができる。

ステロイド生成酵素の阻害edit

ダナゾールは、コレステロール側鎖切断酵素、3β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ/Δ5-4イソメラーゼ、17α-ヒドロキシラーゼ、17,20-リアーゼ、17β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、21-ヒドロキシラーゼ、および11β-ヒドロキシラーゼを含む様々なステロイド生成酵素の阻害剤として作用することが見出されている。 またステロイドのsulfatase（Ki=2.3–8.の弱い抑制剤であることを見つけました。2μ m）、別の調査が有効、可能性としては臨床的に関連しているために阻止を報告したけれども、DHEAにDHEA-Sおよびestroneの硫酸塩をestroneに（それぞれestroneに（中間物と 上記のデータと矛盾しているが、別の研究では、ダナゾールはアロマターゼも弱く阻害し、44％の阻害は10μ mの濃度であることが分かった。

そのステロイド形成阻害に従って、臨床研究は、ダナゾールが直接かつ著しくin vivoで副腎、卵巣、および精巣ステロイド形成を阻害することを示してい Estradiol、プロゲステロンおよびテストステロンの酵素の生産はすべてとりわけ禁じられるためにありました。

参考のために、ダナゾールの循環濃度は、女性の600mg/日の用量で2μ mの範囲である。

キャリアタンパク質の占有とダウンレギュレーション

Danazolは2つのステロイドホルモンのキャリア蛋白質に結合すると知られています:男性ホルモンおよびエストロゲンを結合する性のホルモン結合のグロブリン(SHBG);およびプロゲステロンおよびコルチゾールを結合する副腎皮質ホルモン結合のグロブリン(CBG)。 Shbgへのdanazolの結合は臨床的により重要であると考慮されます。 SHBGおよびCBGを占めることによって、danazolは血しょう蛋白質結合されたテストステロン、estradiol、プロゲステロンおよびコルチゾールへの自由の比率を高めます。 右の表は、ダナゾールで治療された閉経前の女性のテストステロン濃度の違いを示しています。

見ることができるように、自由なテストステロンのパーセントはdanazolと扱われている女性で三倍になります。 自由なテストステロンのレベルを高めるdanazolの機能は弱いandrogenic効果の部分がshbgからのそれらの変位によってテストステロンおよびdihydrotestosteroneの活動の促進に しかしSHBGへの結合および占有に加えて、danazolはまたshbgおよび従ってSHBGのレベルの肝臓の生産を減らし、SHBGのダウンレギュレーションはまたかかわるかもし Danazolはレバーのestrogenicそして増加するandrogenic活動の減少によって多分SHBGの肝臓の生産を減らします（男性ホルモンおよびエストロゲンが、それぞれ、肝臓SHBGの統合を減 SHBGの抑制がdanazolのandrogenic効果にかかわるという概念に従って、薬剤にbioassaysのテストステロンを伴って互いに作用し合うよりもむしろ付加的なandrogenic効果があります（高められた自由なテストステロンのレベルに本当らしい二次である）。

ダナゾールの主要代謝産物である2-ヒドロキシメチルエチステロンは、ダナゾールの5-10倍の濃度で循環し、SHBGからテストステロンを置換する際にダナゾールの倍の強力であることは注目に値する。 そのように、danazolによるSHBGの職業のほとんどは実際にこの代謝物質が原因であるかもしれません。

Antigonadotropic activityEdit

下垂体のPRそしてARの活発化による弱いprogestogenicおよびandrogenic活動によって、danazolはantigonadotropic効果を作り出します。 それがかなり基底のluteinizingホルモン(LH)およびpremenopausal女性の小胞刺激的なホルモン(FSH)のレベルに影響を与えないが(それ故に深く性腺刺激ホルモンか他の、より強いantigonadotropinsのような性ホルモンレベルを抑制しない)、薬剤はmenstrual周期の間にこれらのホルモンのレベルの中間周期のサージを防ぐ。 これをすることによって、それはエストロゲンおよびプロゲステロンのレベルの増加を現時点で抑制し、排卵を防ぎます。

子宮内膜症における作用機序edit

ダナゾールはエストロゲン産生とレベルを低下させるため、機能的な抗エストロゲン特性を有する。 その抗エストロゲン性、アンドロゲン性、およびプロゲストゲン性または抗プロゲストゲン性作用の組み合わせは、子宮内膜症の症状を緩和する子宮内膜の萎縮を引き起こす。

男性における効果edit

男性では、ダナゾールは性腺刺激ホルモン分泌を阻害し、ステロイド形成阻害剤および抗ゴナドトロピンとしての作用のためにテストステロンレベルを著しく低下させることが見出されている。 しかし、評価された最高用量（800mg/日）であっても、精子形成は影響を受けないままであった。

薬物動態編集

ダナゾールの生物学的利用能は低い。 さらに、ダナゾールの循環レベルは、用量の増加に比例して増加せず、生物学的利用能の飽和があることを示す。 単回投与では、ダナゾールの投与量の4倍の増加は、それぞれ絶食状態および摂食状態で1.3倍および2.2倍および面積以下の曲線レベルによってのみピークレベルを増加させることが見出されている。 慢性投与でも同様の所見が認められた。 ダナゾールを食物（>30グラムの脂肪）と一緒に摂取すると、ダナゾールの生物学的利用能およびピークレベルが単回投与で3-4倍に、慢性投与で2-2.5倍に増加することが見出されている。 ダナゾールの投与後、ピーク濃度は2〜8時間後に起こり、中央値は4時間である。 ダナゾールの定常状態レベルは、1日2回の投与の6日後に達成される。 ダナゾールは親油性であり、細胞膜に分配することができ、これは組織区画に深く分布する可能性が高いことを示している。 ダナゾールはアルブミン、SHBG、CBGに結合した血漿タンパク質であることが知られている。

ダナゾールは、CYP3A4などの酵素によって肝臓で代謝される。 その除去半減期は研究によって変化しているが、単回投与後3〜10時間、反復投与で24〜26時間であることが判明している。 Danazolの主要な代謝物質は2-hydroxymethylethisteroneです（別名2-hydroxymethyldanazol; CYP3A4によって形成され、不活性として記載されている）およびエチステロン（プロゲストゲンおよびアンドロゲン）、および他のマイナーな代謝産物には、δ2-ヒドロキシメチルエチステロン、6β-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチルエチステロン、およびδ1-6β-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチルエチステロンが含まれる。 少なくとも10種類の代謝産物が同定されている。 Danazolは2-hydroxymethylethisteroneおよびethisteroneである尿の2つの第一次代謝物質が尿および糞便で、除去されます。