警告
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注意
心血管の無秩序
エストロゲン単独療法と PE、DVT、打撃およびMIの高められた危険はプロゲスチン療法とエストロゲンと報告されました。
これらのうちのどれかが起こるか、または疑われれば、プロゲスチン療法の有無にかかわらずエストロゲンはすぐに中断されるべきです。
動脈血管疾患（例えば、高血圧、糖尿病、タバコ使用、高コレステロール血症、肥満）および/または静脈血栓塞栓症（VTE）（例えば、vteの個人歴または家族歴、肥満、全身性紅斑症）の危険因子を適切に管理すべきである。
脳卒中
WHIエストロゲン単独サブスタディでは、毎日CEを受けている50歳から79歳の女性で統計的に有意な脳卒中リスクの増加が報告されました（0.625mg）-プラセボを受けている同じ年齢層の女性と比較して単独で（45対33 10,000女性年あたり）。 リスクの増加は1年目に実証され、持続した。 もし打撃が起こるか、または疑われれば、エストロゲン単独療法はすぐに中断されるべきです。
50歳から59歳の女性のサブグループ分析は、CE（0.625mg）単独でプラセボを投与された女性（18対21/10,000女性年）の脳卒中リスクの増加を示唆していない。1
WHIエストロゲンプラスプロゲスチンsubstudyでは、プラセボを受けている同じ年齢層の女性（33対25 10,000女性年）と比較して、毎日CE（0.625mg）プラスMPA（2.5mg）を受けている50-79歳の女性において、統計的に有意な脳卒中リスクの増加が報告された。 リスクの増加は、最初の年の後に実証され、持続した。1もし打撃が起こるか、または疑われれば、プロゲスチン療法とエストロゲンはすぐに中断されるべきです。
冠状動脈性心疾患
WHIエストロゲン単独サブスタディでは、プラセボ2と比較してエストロゲン単独を受けた女性では、冠状動脈性心疾患（CHD）イベン
50歳から59歳の女性を対象としたサブグループ分析では、閉経後10年未満の女性（10,000人の女性年あたり8対16）におけるCHDイベント（プラセボと比較してCE単独）の統計的に有意ではない減少が示唆されている。1
WHI estrogen plus progestin substudyでは、プラセボを投与された女性と比較して、毎日CE（0.625mg）とMPA（2.5mg）を投与された女性で報告されたCHDイベントの統計的に有意ではな1年目には相対リスクの増加が示され、2年目から5年目には相対リスクの減少傾向が報告された。
心疾患が証明された閉経後女性における（n=2,763、平均66。7歳）、心血管疾患（心臓およびエストロゲン/プロゲスチン置換研究）の二次予防の制御された臨床試験では、毎日のCE（0.625mg）プラスMPA（2.5mg）での治療は、心血管 4.1年の平均フォローアップの間に、セリウムとMPAとの処置は確立された冠状心臓病のpostmenopausal女性のCHDのでき事の全面的な率を減らさなかった。 CE+MPA治療群では、1年目にプラセボ群よりも多くのCHD事象があったが、その後の年にはなかった。 元の彼女の試験から二千、三百二十から一（2,321）の女性は、彼女のオープンラベルの拡張に参加することに合意しました,彼女のII.彼女のIIの平均フォローアップは、追加の2.7年でした,全体的な6.8年の合計. CHDイベントの率は、CEプラスMPA群の女性と彼女のプラセボ群、彼女のII、および全体の女性の間で同等であった。
静脈血栓塞栓症
WHIエストロゲン単独サブスタディでは、毎日CEを受けている女性のVTE（DVTおよびPE）のリスクが増加しました（0.625mg）-プラセボと比較して単独で（30対22/10,000女性-年）、DVTのリスクの増加のみが統計的有意性に達したが（23対15/10,000女性-年）。 VTEリスクの増加は、最初の2年間に実証されました3。 もしVTEが起こればまたは疑われれば、エストロゲン単独療法はすぐに中断されるべきです。
WHIエストロゲンプラスプロゲスチンサブスタディでは、1日のCE(0.625mg)とMPA(2)を投与された女性で、統計的に有意な2倍のVTE率が報告されました。5mg)プラセボを受けている女性と比較して(35対17あたり10,000女性年). DVT（10,000人の女性年あたり26対13）およびPE（10,000人の女性年あたり18対8）の両方のリスクの統計的に有意な増加も示された。 VTEリスクの増加は、最初の年の間に実証され、持続した4。 もしvteが起こるか、または疑われれば、プロゲスチン療法とエストロゲンはすぐに中断されるべきです。
可能であれば、血栓塞栓症のリスクの増加に関連するタイプの手術の少なくとも4-6週間前、または長期の固定化期間中にエストロゲンを中止すべきである。
悪性新生物
子宮内膜がん
子宮を持つ女性に反対のないエストロゲン療法を使用することにより、子宮内膜がんのリスクが増加することが報告されている。 反対されていないエストロゲンのユーザー間の報告されたendometrial癌の危険は非ユーザーのより大きい約2から12倍で処置の持続期間とエストロゲンの線量に ほとんどの研究では、1年未満のエストロゲンの使用に関連する有意なリスクの増加は示されていない。 最も大きい危険は5から10年間15-24折目の高められた危険の延長された使用と、関連付けられているようですまたは多くおよびこの危険はエストロゲン療法が中断された後少なくとも8から15年間持続するために示されていました。
エストロゲン単独またはエストロゲンプラスプロゲスチン療法を使用するすべての女性の臨床サーベイランスが重要です。 指示されたか、または任意endometrial見本抽出を含む十分な診断手段は、示されたとき診断されない耐久性があるか、または繰り返しの異常な生殖出血のpostmenopausal女性の悪性腫瘍を除外するために引き受けられるべきです。 同等のエストロゲンの線量の総合的なエストロゲンより別のendometrial危険のプロフィールで自然なエストロゲンの結果の使用という証拠がありません。 閉経後のエストロゲン療法にプロゲスチンを加えることは、子宮内膜癌の前駆体であり得る子宮内膜過形成のリスクを低減することが示されて
乳がん
エストロゲン単独のユーザーにおける乳がんに関する情報を提供する最も重要な無作為化臨床試験は、毎日のCE（0.625mg）単独のWHI substudyです。 WHIエストロゲン単独サブスタディでは、7.1年の平均フォローアップ後、毎日のCE単独は侵襲性乳がんのリスク増加と関連していませんでした5。
エストロゲンとプロゲスチンのユーザーにおける乳がんに関する情報を提供する最も重要な無作為化臨床試験は、毎日のCE（0.625mg）とMPA（2.5mg）のWHIサブ 5の平均フォローアップの後。6年、プロゲスチンのsubstudyとエストロゲンはMPAと毎日CEを取った女性の侵略的な乳癌の高められた危険を報告しました。 このsubstudyでは、エストロゲン単独またはプロゲスチン療法とエストロゲンの前の使用は女性の26%によって報告されました。 侵襲性乳がんの相対リスクは1.24であり、絶対リスクはプラセボと比較してCEプラスMPAの41対33例であった。 ホルモン療法の前の使用を報告した女性の間で、侵略的な乳癌の相対的な危険は1でした。86、および絶対リスクは、プラセボと比較してCEプラスMPAのために、46対25の女性年あたり10,000例でした。 ホルモン療法の前の使用を報告しなかった女性の間で、侵略的な乳癌の相対的な危険は1.09であり、絶対危険は偽薬と比較されるセリウムとMPAのための40対36の例10,000人の女性年ごとのでした。 同じsubstudyでは、浸潤性乳癌はより大きく、より可能性が高かった結節陽性であり、プラセボ群と比較してCE（0.625mg）プラスMPA（2.5mg）群でより高度な段階で診断された。 転移性疾患は稀であり，両群間に明らかな差はなかった。 組織学的サブタイプ、グレード、ホルモン受容体の状態などの他の予後因子は、グループ間で差はなかった6。
WHI臨床試験と一致して、観察研究では、数年の使用後にエストロゲンとプロゲスチン療法で乳がんのリスクが増加し、エストロゲン単独療法ではリスクが小さくなったことも報告されています。 危険は使用の持続期間と増加し、処置を停止した後約5年にわたってベースラインに戻るようであった（観察調査だけ停止の後で危険の相当なデータが 観察調査はまた乳癌の危険がより大きく、エストロゲン単独療法と比べてプロゲスチン療法とエストロゲンと、より早く明白になったことを提案し。 但し、これらの調査は一般に管理のプロゲスチンの組合せ、線量、またはルートと異なったエストロゲン間の乳癌の危険の重要な変化を見つけません
エストロゲン単独およびエストロゲンとプロゲスチンの使用は、さらなる評価を必要とする異常なマンモグラムの増加をもたらすことが報告されている。
すべての女性は、医療提供者による毎年の乳房検査を受け、毎月の乳房自己検査を行うべきである。 さらに、マンモグラフィーの検査は忍耐強い年齢、危険率および前のマンモグラムの結果に基づいて予定されるべきです。
卵巣がん
WHI estrogen plus progestinサブスタディでは、統計的に有意ではない卵巣がんのリスク増加が報告されました。 5.6年の平均follow-up後、CEプラスMPA対プラセボの卵巣癌の相対リスクは1.58でした。 CEプラスMPA対プラセボの絶対リスクは、女性10,000年あたり4対3例であった。7
17件の前向き疫学研究と35件のレトロスペクティブ疫学研究のメタアナリシスにより、更年期症状にホルモン療法を使用した女性は、卵巣癌のリスクが増加していることが判明した。 症例対照比較を用いた一次分析には、17の前向き研究からの12,110の癌症例が含まれていた。 ホルモン療法の現在の使用に関連する相対的なリスクは1であった。41(95%信頼区間1.32から1.50);暴露の持続時間によるリスク推定値に差はなかった(癌診断前の5年未満対5年以上の使用)。 現在および最近の併用（がん診断前5年以内に中止された使用）に関連する相対リスクは1.37（95％CI1.271.48）であり、エストロゲン単独およびエストロゲンプラスプロゲスチン製品の両方でリスクの上昇が有意であった。 しかし卵巣癌の高められた危険と関連付けられるホルモン療法の使用の厳密な持続期間は未知です。
認知症の可能性
WHIのWHIMSエストロゲン単独補助研究では、65歳から79歳までの2,947人の子宮摘出女性の集団が、毎日のCE（0.625mg）単独またはプラセボに無作為化された。
5.2年の平均フォローアップ後、エストロゲン単独群の28人の女性とプラセボ群の19人の女性が認知症の可能性があると診断されました。 CE単独対プラセボの認知症の可能性のある相対リスクは1.49であった（95％CI、0.83-2.66）。 CE単独対プラセボの可能性のある認知症の絶対リスクは、37対25の症例10,000人の女性-years8であった。
WHIMS estrogen plus progestin ancillary studyでは、65歳から79歳の閉経後女性4,532人の集団を、毎日のCE（0.625mg）プラスMPA（2.5mg）またはプラセボに無作為化した。 4年の平均フォローアップの後で、セリウムとMPAのグループの40人の女性および偽薬のグループの21人の女性はありそうな痴呆と診断されました。 CE+MPA対プラセボの認知症の可能性のある相対リスクは2.05であった（95％CI、1.21–3.48）。 CEプラスMPA対プラセボの可能性のある認知症の絶対リスクは、45対22例10,000人の女性-年8であった。
WHIMSプロトコルで計画されているように、WHIMSエストロゲン単独研究とエストロゲンプラスプロゲスチン補助研究の二つの集団からのデータをプールした場合、報告された認知症の可能性のある全体的な相対リスクは1.76（95％CI、1.19-2.60）であった。 両方の補助的研究は65〜79歳の女性で実施されたため、これらの知見がより若い閉経後女性に適用されるかどうかは不明である8。
胆嚢疾患
エストロゲンを投与された閉経後の女性において、手術を必要とする胆嚢疾患のリスクが2-4倍増加することが報告されている。
高カルシウム血症
エストロゲン投与は、乳癌および骨metastasesを有する女性において重度の高カルシウム血症につながる可能性がある。 高カルシウム血症が発生した場合は、薬物の使用を中止し、血清カルシウムレベルを低下させるための適切な措置を講じる必要があります。
視覚異常
エストロゲンを投与された患者で網膜血管血栓症が報告されている。 視力の突然の部分的または完全な損失、またはproptosis、複視、または片頭痛の突然の発症がある場合は、検査保留中の投薬を中止してください。 検査で乳頭浮腫が明らかになった場合または網膜血管病変では、エストロゲンは永久に中止されるべきである。
女性が子宮摘出術を受けていない場合のプロゲスチンの添加
エストロゲン投与のサイクルの10日以上、または連続レジメンでエストロゲンを毎日添加する研究では、エストロゲン治療単独で誘発されるよりも子宮内膜過形成の発生率が低下していることが報告されている。 子宮内膜過形成は、子宮内膜癌の前駆体であり得る。
しかしエストロゲン単独の養生法と比較されるエストロゲンとのプロゲスチンの使用と関連付けられるかもしれない可能性のある危険があ これらは乳癌の高められた危険を含んでいます。
血圧上昇
少数の症例報告では、血圧の大幅な上昇はエストロゲンに対する特異な反応に起因している。 大規模な無作為化プラセボ対照臨床試験では、血圧に対するエストロゲンの一般化された効果は見られなかった。
高トリグリセリド血症
既存の高トリグリセリド血症の女性では、エストロゲン療法は膵炎につながる血漿トリグリセリドの上昇と関連している可能性がある。 膵炎が発生した場合は、治療の中止を検討してください。
肝機能障害および/または胆汁うっ滞性黄疸の過去の病歴
エストロゲンは、肝機能障害を有する患者では代謝が不十分である可能性がある。 過去のエストロゲンの使用または妊娠と関連付けられるcholestatic黄疸の歴史の女性のために注意は運動し再発の場合には、薬物は中断されるべきです。
甲状腺機能低下症
エストロゲン投与は甲状腺結合グロブリン（TBG）レベルの上昇をもたらす。 従って正常な甲状腺剤機能の女性はより多くの甲状腺ホルモンの作成によって高められたTBGを補うことができま正常範囲の自由なT4およびT3 またエストロゲンを受け取っている甲状腺ホルモン補充療法に依存している女性は彼らの甲状腺剤の取り替え療法の高められた線量を要求す これらの女性は、自由な甲状腺ホルモンレベルを許容範囲内に維持するために甲状腺機能を監視する必要があります。
体液貯留
エストロゲンはある程度の体液貯留を引き起こす可能性があります。 エストロゲンだけが規定されるときこの要因によって、心臓か腎臓の減損のような影響を及ぼされるかもしれない条件の女性は注意深い観察を
低カルシウム血症
エストロゲン療法は、エストロゲン誘発性低カルシウム血症が発生する可能性があるため、副甲状腺機能低下症の女性には注意が必要である。
子宮内膜症の悪化
残留子宮内膜インプラントの悪性形質転換の症例が、エストロゲン単独療法で子宮摘出後に治療された女性で報告されている。 子宮摘出後の残留子宮内膜症を有することが知られている女性のために、プロゲスチンの添加を考慮すべきである。
遺伝性血管性浮腫
外因性エストロゲンは、遺伝性血管性浮腫を有する女性における血管性浮腫の症状を悪化させる可能性がある。
その他の症状の悪化
エストロゲン療法は、喘息、糖尿病、てんかん、片頭痛、ポルフィリン症、全身性エリテマトーデス、肝血管腫の悪化を引き起こす可能性があり、これらの症状を有する女性には注意して使用する必要がある。
光感受性
Divigel適用部位への直射日光曝露の影響は臨床試験では評価されていない。
日焼け止めおよび局所溶液の適用
他の承認された局所エストロゲンゲル製品を使用して実施された研究では、日焼け止めは、局所適用されたエ
Divigelの全身曝露に対する日焼け止めおよびその他の局所ローションの効果は、臨床試験では評価されていない。
アルコールベースのゲルの可燃性
アルコールベースのゲルは可燃性です。
ゲルが乾燥するまで火、炎、または喫煙を避けてください。
ゲルが完全に乾燥するまで、局所薬物製品が衣類または他の障壁で塗布されている領域の閉塞は推奨されません。
エストラジオール移動の可能性と洗浄の効果
Divigel適用部位の物理的接触に続いて、ある個体から他の個体への薬物移動の可能性がある。 彼らの女性の接触からの男性へのtransferabilityを評価する調査では男性の主題のベースライン上のestradiolのレベルの上昇があった;但し、この調査のtransferabilityのある程度は 患者はゲルが完全に乾燥するまで他の主題が付いている皮膚接触を避けるように助言されます。 適用部位は、乾燥後に覆われる（服を着た）べきである。
塗布1時間後に石鹸と水で塗布部位を洗浄すると、エストラジオールへの平均総暴露量は30-38％減少しました。 したがって、患者は、適用後少なくとも1時間は、適用部位を洗浄することを控えるべきである。
実験室試験
血清卵胞刺激ホルモン（FSH）およびエストラジオールレベルは、中等度から重度の血管運動症状の管理に有用であることは示されていない。
薬物-実験室試験相互作用
プロトロンビン時間の加速、部分トロンボプラスチン時間、血小板凝集時間;血小板数の増加;因子II、VII抗原、VIII抗原、VIII凝固活性の増加、IX、X、XII、VII-X複合体、II-VII-X複合体、およびβ-トロンボグロブリン; 抗第xa因子および抗トロンビンIIIのレベルの低下、抗トロンビンIII活性の低下;フィブリノーゲンおよびフィブリノーゲン活性のレベルの増加;プラスミノーゲン抗原および活性の増加。
甲状腺結合グロブリン（TBG）レベルの増加により、タンパク質結合ヨウ素（PBI）、t4レベル（カラムまたは放射性免疫測定法による）、またはt3レベルの放射性免疫測定によって測定される循環総甲状腺ホルモンレベルの増加につながる。 T3樹脂の取り込みは、上昇したTBGを反映して、減少します。 遊離T4および遊離T3濃度は変更されていない。 甲状腺の取り替え療法の女性は甲状腺ホルモンの大量服用を要求するかもしれません。
他の結合タンパク質、例えばコルチコステロイド結合グロブリン（CBG）、性ホルモン結合グロブリン（SHBG）が血清中で上昇し、それぞれ総循環コルチコステロイドおよび性ステロイドステロイドが増加する可能性がある。 自由なホルモンの集中は、テストステロンおよびestradiolのような、減るかもしれません。 他の血漿タンパク質を増加させることができる（アンジオテンシノーゲン/レニン基質、α-ランチトリプシン、セルロプラスミン）。
血漿高密度リポタンパク質（HDL）およびHDL2コレステロールサブフラクション濃度の増加、低密度リポタンパク質（LDL）コレステロール濃度の減少、トリグリセリ
患者カウンセリング情報
FDAが承認した患者ラベリング（患者情報および使用説明書）を読むよう患者に助言する。
膣出血
閉経後の女性に、できるだけ早く膣出血を医療提供者に報告することの重要性を通知する。
エストロゲン単独療法による重篤な副作用の可能性
閉経後の女性に、心血管障害、悪性新生物、および認知症の可能性を含むエストロゲン単独療法の重篤な副作用の可能性を知らせる。
エストロゲン単独療法による可能性は低いが一般的な副作用
閉経後の女性に、月経過多、乳房圧痛、膣真菌症、鼻咽頭炎、上気道感染などのエストロゲン単独療法の可能性は低いが一般的な副作用を知らせる。
非臨床毒性学
発癌、変異誘発、生殖能力の障害
特定の動物種における天然および合成エストロゲンの長期連続投与は、乳房、子宮、子宮頸部、膣、精巣および肝臓の発癌の頻度を増加させる。
特定の集団での使用
妊娠
リスク概要
Divigelは妊娠中の使用については示されていません。 妊娠中の女性にDivigelを使用したデータはありません; しかし、疫学的研究およびメタアナリシスでは、受胎前または妊娠初期にホルモン避妊薬（エストロゲンおよびプロゲスチン）を併用した後、生殖器ま
泌乳
リスク概要
Divigelは、生殖能力のある女性に使用することは示されていません。 エストロゲンは人間のミルクにあり、母乳で育てる女性の牛乳生産を減らすことができます。 この減少はいつでも起こることができますが、母乳で育てることが確立されれば発生してがまずないです。
小児用
Divigelは小児には示されていません。 臨床調査は小児科の人口で行なわれませんでした。
高齢者の使用
65歳以上の高齢者がDivigelに対する反応において若年者と異なるかどうかを判断するためにDivigelを利用した研究に関与している高齢者女性の数が十分ではありませんでした。
The Women’s Health Initiative Studies
WHIエストロゲン単独サブスタディ（毎日のCE単独とプラセボ）では、65歳以上の女性では脳卒中の相対リスクが高かった。
WHI estrogen plus progestin substudy(daily CE plus MPA vsプラセボ)では、65歳以上の女性において、非出生性脳卒中および浸潤性乳がんの相対リスクが高かった。
Women’s Health Initiative Memory Study
閉経後の65歳から79歳の女性を対象としたWHIMS補助研究では、プラセボと比較してエストロゲン単独またはプロゲスチンとエストロゲンを併用した女性で認知症を発症するリスクが増加した。
両方の補助的研究が65歳から79歳の女性で実施されたため、これらの知見が若年の閉経後女性に適用されるかどうかは不明です8。
1. Rossouw JE,et al. 閉経後のホルモン療法および閉経後の年齢および年による心血管疾患のリスク。 ジャマ2007;297:1465–1477.
2. Hsia J,et al. 抱合された馬のエストロゲンおよび冠状心臓病。 アーチInt Med. 2006;166:357–365.
3. Jd,et al. 子宮のない女性の静脈血栓症および抱合させた馬のエストロゲン。アーチInt Med. 2006;166:772–780.
4. Cushman M,et al. プロゲスチンとエストロゲンと静脈血栓症のリスク。 ジャマ 2004;292:1573–1580.
5. Stefanick ML,et al. 子宮摘出術のPostmenopausal女性の乳癌そしてマンモグラフィーのスクリーニングに対する抱合させた馬のエストロゲンの効果。 ジャマ 2006;295:1647–1657.
6. Chlebowski RT,et al. 健康なPostmenopausal女性の乳癌そしてマンモグラフィーに対するプロゲスチンとエストロゲンの影響。 ジャマ 2003;289:3234–3253.
7. Anderson GL,et al. 婦人科癌および準の診断手順に対するプロゲスチンとエストロゲンの効果。 ジャマ 2003;290:1739–1748.
8. Shumaker SA,et al. 閉経後の女性における抱合馬エストロゲンおよび認知症および軽度の認知障害の発生率。 ジャマ 2004;291:2947–2958.