安全で効果的で便利な方法で分子IgE活性に影響を与えることによりアレルギー疾患を緩和する新薬または方法の開発に大きな関心がある(表1)。
血液中のIgEを中和する方法
IgEはアレルギー疾患治療の重要な標的である。 IgE中和の主な方法は、血清中の遊離IgEの特異的結合および中和を達成して、標的細胞上の受容体との結合を防止し、アレルゲン誘発性の早期/後期アレル 1).
IgEを介したアレルギー疾患のための抗IgE療法戦略のスキーム。 免疫吸着により、血清中の遊離Igeが特異的に結合して中和され、それによって標的細胞上のIgE受容体とのIgE会合を防止し、したがって早期/後期のア Ctla4fceおよび同様の薬剤は、エフェクター細胞の数、したがってアレルギー性メディエーターの量を減らすことによってアレルギー反応の出現を抑制する。 キリズマブのような免疫学的薬物は、IgE+B細胞を抑制し、IgEの生成を制御することによってアレルギーを軽減する
免疫吸着
免疫吸着（IA）は、免疫アフェレーシスとも呼ばれ、自己抗体媒介性疾患の有効な治療法として採用されている。 IAは、免疫グロブリンおよび免疫複合体を除去するために血漿交換を利用し、細胞交換においては、免疫細胞を循環から除去する。 したがって，ＩＡは重度のアトピー性皮膚炎および高い総血清Ｉｇｅレベルを有する患者にうまく適用できた。 Ｉｇｅｎｉｏと呼ばれるＩｇｅ特異的吸着器を開発した。 パイロット研究では、IgEnioが花粉誘発アレルギー性喘息の治療に使用される可能性があることが示されています。
オマリズマブ
ノバルティス®によって開発されたオマリズマブは、igeに対する組換えヒト化モノクローナル抗体です。 これは、遊離IgEの重鎖上のFc断片のCe3ドメインに選択的に結合し、IgEの利用可能性を有意に低下させる。 Ce3ドメインはIgE受容体のα鎖とのIgE結合を媒介するため、オマリズマブはIgE-FceRI相互作用を妨害し、肥満細胞/好塩基球の脱顆粒を防止し、最終的には炎症細胞の活性化および炎症促進因子の放出を減少させる。 さらに、B細胞上のFc EriiのIgE結合は、抗原捕捉およびTh2活性化をサポートする。 したがって、オマリズマブは、IgEを介した抗原提示プロセスをブロックし、炎症反応のTh2増幅を阻害することができる。
しかし、オマリズマブは安全上の懸念と関連している。 それがIgEのレベルをすぐに減らすことができないので長い（数週）、連続的な処置周期を要求します。 米国食品医薬品局（FDA）は、オマリズマブの長期使用は動脈血栓症のリスクをわずかに増加させ、心臓および脳循環に悪影響を及ぼす可能性があると警 長期的な体制は高価であるため、オマリズマブは主に重度の喘息症例に推奨されています。 さらに、慢性自発性蕁麻疹患者に対するオマリズマブによる治療は、末梢血好塩基球上のFceRIおよびIgE発現のレベルが急速に減少したため、12週間の治療後に臨床的利益をもたらした。
また、オマリズマブのバイオシミラーであるCMAB007は、中国の抗体医学の国家工学研究センターによって開発されました。 これは、オマリズマブと同じアミノ酸配列を有し、地元の部門による中国の承認で第III相臨床試験を終了しています。 現在、アレルギー性喘息患者を治療するためのCMAB007薬は、中国で大規模な臨床試験（NCT03468790）を受けており、これはマルチセンター、無作為化、二重盲検、プラセボ対照第III相試験である。
リゲリズマブ(QGE031)
リゲリズマブは、ノバルティス®によって開発されたヒト化Igg1モノクローナル抗体であり、IgEのCe3領域を標的とする。 オマリズマブと同様に、リゲリズマブは遊離IgEの肥満細胞および好塩基球への結合を阻害し、それによってアレルギー反応のカスケードを遮断し、IgEを介
リゲリズマブの薬物動態、薬力学、安全性を調査した第II相臨床試験では、ige-FceRI結合の阻害によりオマリズマブよりもIgEレベルをより効果的に低下させ、皮膚プリックアレルゲン試験応答によって示されるように、より良い転帰をもたらすことが示された。 したがって、リゲリズマブは、アレルギー療法のための良好な抗IgE薬である可能性を有する。
MEDI4212
MEDI4212は、ファージディスプレイ技術によって生成されたヒト化Igg1Βモノクローナル抗体であり、IgEのCe3およびCe4ドメインに選択的に結合することにより、遊離IgEを中和する。 ヒトIgEに対するMEDI4212の親和性は、インビトロで1.95pMであることが実証され、これはオマリズマブのそれよりも百倍高い。 Ce3領域は、その受容体とのIgE相互作用のために重要であるため、MEDIA4212は、Fc Ε Ri/Fc Ε RiiとIgEの結合を阻害する。
第i相臨床試験（NCT01544348）では、MEDI4212はオマリズマブよりもigeレベルが30IU/mL以上の入院患者の血清IgEレベルの低下に有効であり、MEDI4212治療は樹状細胞およ しかし、薬物動態学的分析は、MEDI4212は、IgE抑制の維持のために必要な可能性が高い長期摂取を作る、in vivoで急速に除去されることを示した。
MEDI4121は、薬物の薬物動態特性を改善するために変異誘発され得る。 Ｆｃ断片がＦｃ Γ Ｒｉｉｉａに対する親和性を増強するように改変されたＭＥＤＩ４ １ ２ １の変異体であり、これは、Ｂ細胞がＩｇｅ分泌形質細胞に分化する前に、Ｉｇｅ発現を下方調節する。 したがって、ＭＥＤＩ４ １ ２ １変異体は、Ｉｇｅ中和およびＩｇｅ＋ｂ細胞排除の両方のための新しい免疫療法候補である。＜４ ８ １ ５＞＜８ ９ ５ １＞組換え単鎖可変断片（Ｓｃｆｖ）抗体＜８ １ ３ ３＞＜２ ７＞組換えＳｃｆｖは、重鎖および軽鎖をコードするｃＤＮＡによって産生される。 バイオセンサーに基づく研究では、組換えScFvがヒトIgEに迅速かつ効率的に結合することが示されている（親和性、1.52×10-10M）。 それは、細胞結合Ｉｇｅ（すなわち、Ｉｇｅ＋Ｂ細胞）ならびにｉｎ ｖｉｖｏで遊離Ｉｇｅに結合することができる。 In vitro実験では、組換えScFvはIgE+エフェクター細胞と架橋したり、好塩基球/肥満細胞の脱顆粒を誘発しないことが示された。 また組換えScFvが健康な、病気の条件の下でIgEの活動を調査するのにそれに有用な薬物開発用具をするのに使用することができます。
IgEエフェクター細胞阻害
異物や抗原の排除に重要な肥満細胞、好塩基球、好酸球を含む免疫エフェクター細胞は、炎症促進因子の主な源です。 特に、肥満細胞はアレルギー性喘息を誘発する重要な細胞であり、喘息患者における肥満細胞の数は有意に上昇している。 アレルゲンの刺激後、肥満細胞は、気管支収縮、粘液分泌、および粘膜浮腫、喘息のすべての機能を誘導することができるautacoidメディエーターヒスタミン、プロスタグランジン（PG）D2、およびロイコトリエン（LT）C4を分泌する。 好塩基球はヒスタミンの即時放出のために脱顆粒し、ltc4を迅速に生成し、Th2サイトカインを産生することは、好塩基球が即時過敏症の臨床症状を引き起こ 好塩基球の数の増加は、アナフィラキシー反応の間に一般的である。 したがって、エフェクター細胞の数を減らすことは、アナフィラキシーの物質的基礎を減少させ、アレルギー反応の基本的な発達を阻害することができる。
抗FceRI Fab共役celastrolロードポリマーミセル
Celastrolは、T細胞アポトーシスを誘導することができるTripterygium wilfordii（雷神つる）から抽出された生物活性化合物です。 従って、celastrolをまた毒性を減らす方法の肥満細胞にとりわけ目標とすることはアレルギーの病気の処置のための魅力的な潜在的な道である。 このアプローチは、肥満細胞アポトーシスを誘導し、それらの炎症促進因子の貨物を排除し、celastrol毒性を制限することが示されている抗FceRI Fabとcelastrolを架橋するこ 抗Ｆｃｅｒｉａｆａｂ共役高分子ミセルによるアレルギー性ぜん息モデルマウスの治療は，炎症因子の分泌と好酸球浸潤を迅速に減少させ，オボアルブミン誘発性アレルギー性炎症症状の症状の寛解につながることを示した。 肥満細胞のIgEの結合を妨げ、肥満細胞のapoptosisを引き起こす両方への反FceRIa Fab共役celastrol荷を積まれた重合体のミセルの能力はそれにタイプiのアレルギーの病気、また他の肥満細胞関連の病気のための非常に魅力的な薬をします。
抗FceRIa Fab共役高分子ミセルは、オマリズマブよりも効率的にアレルギー反応を減少させることが示されている。 次の生化学的な要因はこの好ましい効力の根底にあるかもしれません:（1）重合体のミセルによるpharmacokineticsの延長; (2)標的組織および標的細胞における薬物凝集の促進;および(3)肥満細胞の表面上のFceRIとの競合的結合により、肥満細胞脱顆粒が減少する。
Fceと融合した合成細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA4)
CTLA4(別名、CD152)は、免疫チェックポイントとして機能し、免疫応答をダウンレギュレートするタンパク質受容体である。 これは、cd4+CD25+Foxp3+調節性T細胞で構成的に発現されるが、従来のT細胞でのみアップレギュレートされる。 ＣＴＬＡ４は、Ｔ細胞共刺激性タンパク質ＩＮＣＤ２ ８と相同であり、両方の分子は、抗原提示細胞上のＣＤ８ ０（Ｂ７−１）およびＣＤ８ ６（Ｂ７−２）に結合する。 従ってそれはcd28より大きい類縁そして結合力とCD80およびCD86を結合し、リガンドのためのCD28を凌駕することを可能にします。 CTLA4はt細胞に阻害シグナルを伝達するのに対し、CD28は刺激シグナルを伝達する。
研究者らは、CTLA-4のCD80/CD86結合ドメインとIgE H鎖のFce受容体結合ドメインを含む融合タンパク質を構築した。 この組換えタンパク質は、Ｆｃ Ε Ｒｉ／Ｆｃ Ε ＲｉｉおよびＣＴＬＡ−４受容体（すなわち、ＣＤ８ ０およびＣＤ８ ６）の両方に結合し、それによりＴ Ｈ２応答を抑制する。 ＣＴＬＡ４Ｆｃ ΒおよびＣＤ２ ３−ＣＤ８ ０／ＣＤ８ ６は結合して多分子ポリマーを形成し、これはスペーサーとして作用して可溶性ＣＤ２ ３の産生に影響を及ぼす。 In vitroで刺激したヒト末梢血単核細胞サンプルを含む実験では、CTLA4Fc ΒレクチンコンカナバリンAの存在下でリンパ球増殖の速度を減少させた; 同じ実験では、CTLA4Fc Βはまた、エフェクター細胞上のIgE受容体に結合し、それによって可溶性CD23生合成に影響を与え、リンパ球増殖を阻害することが示 組換え融合タンパク質Ctla4Fc Βは、IgEレベルに影響を与えるその実証された能力とIgE分泌細胞の生成を考えると、IgEを介した免疫不全および他の関連疾患を制御するための有効な薬である可能性がある。＜４ ８ １ ５＞＜２ ２ ２ ４＞Ｉｇｅ＋ｂ細胞を標的とする＜４ ７ ３ ４＞＜２ ７＞Ｉｇｅ＋ｂ細胞は、Ｉｇｅ産生を制御するために重要である。 血液中の血漿芽球によって分泌される一過性Ｉｇｅおよび骨髄中の形質細胞によって分泌される長寿命Ｉｇｅは両方ともＩｇｅ＋Ｂ細胞によって影響される。
キリズマブ(h47h4)
Bリンパ球の表面上の膜結合IgEは、IgE産生にとって非常に重要である。 これは、IgEのCH4ドメインとそのB細胞膜アンカーセグメントの間に余分な52アミノ酸長CemX含有フラグメントを持っています。 CemXは、IgE合成をコミットしたB細胞の抗原結合部位である。 CemXは、標的特異的および細胞特異的の両方であり、それは非常に適切な薬物標的となる。
Quilizumabは、Genentech®によって開発され、IgE+B細胞上のCemXを標的とする新しい人工モノクローナル抗体です。 それはそれにより自由なIgEのレベルを減らし、IgE+Bの細胞の生成を禁じるige+bの細胞のapoptosisを引き起こすb細胞の膜結合されたIgEの抗原の受容器の架橋 遊離IgEの半減期は非常に短いので、この薬剤は、膜IgEを発現する細胞を排除することによってIgEを減少させる効率的な手段を表す。
第II相臨床試験では、キリズマブがアレルギー疾患を安全かつ特異性の高い治療に有効な候補であることが示されました。 キリズマブは、喘息患者の血清中の総IgEおよび特異的IgEレベルを低下させることが示され、この効果は6ヶ月間続いた。 キリズマブは、いくつかのIgE媒介性疾患、特に現在入手可能な医薬品がない疾患の治療および予防に有用であることが期待される。 しかし、キリズマブ治療は、血清IgEレベルおよび良好な忍容性プロファイルを低下させる能力が高いにもかかわらず、標準療法によって不十分に制御されたアレルギー性喘息患者において臨床的に意味のある利益をもたらさなかった。＜4815＞＜8951＞二重特異性（bsc）IgE-CD3抗体＜8133＞＜27＞ige+b細胞には、血漿芽球、形質細胞、IgE+記憶B細胞など、いくつかのタイプがあります。 IgE+B細胞を排除することを目的とした最も初期の実験は、特に抗IgEモノクローナル抗体活性と組み合わせてT細胞受容体を改変しようとした。 Ｂｓｃ−Ｉｇｅ／ＣＤ３抗体は、ＩｇｅおよびＣＤ３の両方に特異的な人工的に改変された標的化抗体である。 これは、膜結合Ｉｇｅを発現する細胞に特異的に結合し、肥満細胞の脱顆粒または遊離Ｉｇｅの放出を引き起こすことなく、少なくともｉｎ ｖｉｔｒｏで、前刺激ヒトｔ細胞の細胞毒性をＩｇｅ＋ｂ細胞に向けて再誘導することができる。 Bsc-IgE/CD3は、血清中のIgE+B細胞および遊離IgEの両方を排除することができる抗体である。 したがって、bsc-IgE/CD3は、IgE媒介性アレルギー疾患のための新しいクラス候補薬です。
Xmab7195
Fc Γ Rii ΒはB細胞恒常性に関与し、Fc Γ Rii Β異常は自己免疫疾患につながる。 Xmab7195として知られている新規抗体は、ヒト化、親和性成熟、および鋳型としてマウス抗IgE抗体を用いたFc工学によって産生された。 XMAB7195は、血清中の遊離IgEを単離することができ、B細胞上のFc Γ Riii ΒおよびIgE受容体と免疫複合体を形成し、IgE+B細胞の形成を妨げ、他のB細胞の抗原アイソタイプに影響を与えることなく遊離および総IgEレベルを低下させる。 それはＦｃ Γ Ｒｉｉ Βと結合する能力を付加するので、Ｘｍａｂ７ １ ９ ５はＩｇｅ＋ｂ細胞分化を阻害し、それによって形質細胞を分泌するＩｇｅの数を減少させることができる。 この信頼性の高い二重機構は、総Ｉｇｅレベルを減少させるために利用することができ、残りの遊離Ｉｇｅは連続的かつ効果的に標的化することができる。 第I相臨床試験（NCT02148744）は、xmab7195がオマリズマブよりもIgE活性を低下させる方が効率的であることを示した。