クルクミンは、市販の栄養補助食品であり、前立腺癌における化学予防剤および抗癌治療剤としての使用のために研究されている(1)。 クルクミンおよびその類似体の抗腫瘍活性は、アンドロゲン受容体(AR)シグナル伝達および多数の下流標的(例えば、VEGF、PTEN、NF-κ b)に対するその効果を含む前立腺 クルクミンは、AR発現をダウンレギュレートし、プロステート特異抗原(PSA)遺伝子のアンドロゲン応答要素へのAR結合を制限し、LNCaP細胞におけるPSAの発現を減少させることが示された(2)。 クルクミンのピリジンアナログは、CWR-22rv1AR活性および細胞増殖に対する阻害効果を有することが示された(5)。 クルクミンはまた、腫瘍増殖を遅らせ、LNCaP異種移植モデル(3,8)におけるAR発現を抑制するのに有効であった。 第I相臨床試験では、8,000mgの投与量が最小限の毒性でヒトに安全に投与されることが示されました(9)。 最小の毒性とpromisingpreclinical活性を考えると、治療療法の標準(例えば、ドセタキセル)にクルクミンを添加する理論的根拠は、臨床的有効性が確立されることができれば、転移性去勢抵抗性前立腺癌(mCRPC)を有する患者のためのattractivetherapeuticオプションになるだろう。
Mahammediらによって記述された単腕第II相試験。 腫瘍学では、ドセタキセル(75mg/m2IV注入、21日に一度6サイクル)をクルクミンと組み合わせて(6,000mg経口、一日一回)、事前化学療法治療なしでmCRPCを用いた30患者に投与した(10)。 客観的PSA応答(少なくとも50%の血清PSAの減少と定義)は、患者の59%(n=17)について得られたが、測定可能または評価可能な病変を有する患者の40%(6の15患者)は部分的な応答を有していた。 研究は、しかし、クルクミン血漿濃度に関連付けられている露出応答関係を特徴付けるために薬物動態解析を実施しませんでした。 研究で観察された重度の毒性は、治療のドセタキセル成分に帰属し、患者の89%が毎日のクルクミン投与に準拠していた。 また,神経内分泌分化(NED),クロモグラニンA(Cga)および神経特異的エノラーゼ(NSE)に関連する二つのバイオマーカーを測定した。 この発見は、ベースラインCgAとベースラインPSAとの間の相関関係、および治療応答のバイオマーカーとしてのNSEのさらなる使用のためのいくつかの理論的根拠を示唆した。 本研究の全生存期間(OS)の中央値は18ヶ月であり、異常なNSE値とより高いOS(10)との統計的に有意な関連があった。 患者のサンプルサイズは、この研究の相対的な利益を決定するには小さすぎます。
ドセタキセルと組み合わせたクルクミンのOS中央値は、ドセタキセル単独療法を3週間ごとに実施した画期的な第III相TAX-327試験(OS:18.9ヶ月)と有意に異ならなかった(11)。 マハメディ-エタールだが。 ドセタキセルをエストラムスチンと組み合わせて試験したSWOG-9916試験の奏効率(Psar応答率:50%)と比較すると、OSの中央値は本試験(OS:17.5ヶ月)と有意に異ならなかった(12)。 OSの改善の欠如は、クルクミンとドセタキセルの相乗的組み合わせの臨床的有効性を疑問視している。 しかし、研究者らは、mCRPCの第一選択治療としてドセタキセル単剤療法にthedocetaxelとクルクミンの組み合わせを比較し、現在進行中であるフォローアップ多施設、無Clinicaltrials.gov 識別番号:NCT02095717)。 この研究が病気の進行までの良好な時間を示すことができるかどうかはまだ分かっていないが、薬物動態評価が行われているかどうかも不明である(Mahammediらによって示唆されているように。)臨床転帰と相関する。
相関薬物動態分析の欠如は、Mahammedi etalによって提示された研究の主な制限である。 クルクミンは吸収されにくく、広範な第II相代謝(例えば、グルクロニド化および硫酸化)を受ける(13)。 高用量の投与にもかかわらず、遊離クルクミン血漿濃度の測定値は、比較によって非常に低い曝露と一致している(AUC0−24の13.74±5.63nMole·h/mL)(9)。 クルクミンの大部分は血漿中でグルクロン化または硫酸化されているが、これらの代謝産物の濃縮物は依然として生物学的利用能の低下と一致している(14)。 結合した代謝産物の分析は、最大血漿濃度(Cmax)および定常状態濃度2-6時間後の用量(0-125ng/mLおよび22-41ng/mLそれぞれ)(14)における有意な患者間変動を示した(14)。 第II相代謝産物の形成および限られた生物学的利用能は、患者集団全体の薬物動態データの再現性を妨げ、治療に対する有意な応答の可能性を減少さ さらに、より最近の前臨床評価は、クルクミンが強力にドセタキセル(15)の肝細胞媒介取り込みandmetabolismの減少を示唆し、ヒト肝ミクロソームにおけるOATP1B1、OATP1B3、およ クルクミンおよびdocetaxel血しょう集中の測定は臨床応答の臨床的に重要な薬剤の露出そしてそれに続く改善を認可するためにisnecessary。 クルクミン療法と臨床的利益との相関は,Mahammediらによる薬物動態分析の省略とは不明である。
多くの研究がクルクミンの薬物動態プロファイルの最適化に焦点を当ててきました。 一つのアプローチは、2,000%inhumans(によって遊離クルクミンの生物学的利用能を増加させることが示された肝臓および腸のグルクロニド化を阻害するためにピペリンの使用が含まれている16)。 クルクミンの薬物動態を改善するための大きな努力は、リポソーム、シクロデキストリン、ポリマーおよび他のユニークな送達システムの使用を組み込んだナノフォーミュレーションの開発を関与している(17)。 クルクミンベースのナノ粒子製剤は、経口吸収不良(おそらくviaintravenous投与)の問題を回避し、血漿中の暴露をよりよく制御し、おそらく腫瘍組織への沈着を改善す 一つの例は、IN vitroおよびin vivoの両方でPSMAを発現する前立腺癌細胞の標的選択性を実証した抗PSMA共役クルクミンロードポリ(ラクチド-コグリコリド)(PLGA)ナノ粒子を含む(18)。 脂質-ポリマーハイブリッドナノ粒子にドセタキセルとクルクミンを共カプセル化する別の製剤は、治療の組み合わせ(の相乗効果を示唆し、PC-3前立腺癌
クルクミン誘導体はまた、ナノ製剤の有望な代替手段を提供する可能性があります。 注目すべきクルクミン類似体は、構造活性関係(SAR)研究(によって発見されたASC-J9、である20)。 ASC-J9はCWR-22rv1異種移植片とマウスのinhibittumorの成長に示されており、全長とスプライスバリアントARs(6,21)の両方を劣化させています。 さらに最近では、ASC-J9は、F876L変異inc4–2およびDU-145細胞でARsを分解し、CWR-22rv1CD133+S/P異種移植片(22,23)とEZH2/STAT3シグナリングマウスの変化を介して前立腺癌幹/前駆(S/P)細胞の浸潤を抑制することが示された(22,23)。 ASC-J9の前臨床データは、mCRPC患者における治療抵抗性の一般的に報告された経路に対する抗腫瘍活性を示唆している(24)。 さらに、PLGAナノ粒子へのASC-J9の取り込みは、純粋な化合物(25)よりも低用量でエストロゲン依存性乳癌細胞(MCF-7細胞)apoptosisofを誘導した。これらの新規クルクミン製剤および誘導体の前臨床研究は有望であるが、それらの臨床的利益はまだ確定していない。
Mahammediらによる研究。 mCRPCの患者の組合せのdocetaxelそしてcurcumintherapyを開発するために強い理論的根拠を提供しませんでした。 OSの有意な改善を実証していないにもかかわらず、研究は誤って臨床研究における暴露応答データを生成することの重要性と治療薬としてのクルクミンの顕著な欠陥を強調した。 抗癌療法としてのクルクミンの成功は、その作用機序を検証し、治療レジメンに応答する可能性が最も高い患者のサブセットを同定するためのバイオマーカー主導の研究に続いて、afavorable薬物動態プロファイルと改善された有効性を生成するために強化された製剤および/またはアナログの開発に依存する。 クルクミンの将来の臨床的有用性は、化合物の送達および構造活性の関係を最適化するための継続的な努力の後に決定される可能性が高い。