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化学療法による免疫調節のメカニズム—標準用量

標準的な癌化学療法は、(a)意図された治療効果の一部として免疫原性細胞死を誘導すること、および(b)腫瘍が免疫応答を回避するために使用する戦略を破壊することで、腫瘍が免疫応答を回避するために使用する戦略を促進することができる。 大量のデータは、標準用量およびスケジュールの化学療法薬の中には、免疫原性細胞死を誘導することによって、少なくとも部分的に抗腫瘍効果を媒介するものがあることを示しています(図1)(9)。 このプロセスは、腫瘍抗原の同時放出および細胞死の間の腫瘍微小環境における危険関連分子パターン（DAMP）の放出を含む。 アントラサイクリンは、パターン認識受容体（PRR）toll様受容体-3（TLR3）、i型Ifnの急速な分泌、およびケモカインCXCL10の放出の発現を活性化する; I型IFN遺伝子シグネチャは、乳癌患者におけるアントラサイクリン療法に対する応答を予測した（10）。 Cxcl8による系統発生的に保存されたケモカインシグナルは、認識とDCsによる瀕死の腫瘍細胞の巻き込みのために重要である腫瘍細胞表面上のカルレチクリンの暴露を増加させます（11）。 高移動度ボックス結合タンパク質-1（HMGB-1）または腫瘍微小環境に放出されたATPは、それぞれのPRRs、TLR4およびプリン作動性受容体P2RX7を結合する。 これにより、Ｎｌｒｐ３インフラマソームが活性化され、結果としてＩｌ１Β分泌およびＩｆｎ Γ分泌ＣＤ８＋ｔ細胞が活性化される（８，１ ２）。 これらの経路の可能性のある臨床的関連性を強調し、TLR4と機能多型のP2RX7損失は、アジュバントアントラサイクリンベースの化学療法（13-14）、および進行結腸直腸癌（15）と扁平上皮頭頸部癌（16）の患者における短い無増悪生存（PFS）と全生存（OS）と機能多型のTLR4損失の後に乳がん再発のリスクが高いと関連している。 TLR4またはP2RX7における機能多型の喪失は、非小細胞肺癌患者の臨床転帰に影響を与えず（17）、腫瘍生物学、化学療法剤、またはその両方が腫瘍細胞死が免疫原性であるかどうか、およびどの細胞死経路が活性化されるかに影響を与える可能性があることを示唆している。 免疫原性化学療法誘発細胞死の他の形態には、オートファジー（18）およびネクロプトーシス（19）が含まれる。

あるいは、化学療法は、薬物、用量、およびスケジュール依存的に腫瘍免疫生物学の異なる特徴を調節することができる（図2）（2で検討）。 したがって、拮抗的相互作用を最小限に抑え、潜在的な相乗効果を発揮させるために、免疫療法と標準的な癌療法との最適な統合が非常に重要です。 一つの明白な戦略は、腫瘍塊が手術および全身化学療法で最適に減少した後、最小限の残存疾患の設定で免疫療法を与えることである。 この配列決定戦略は、抗腫瘍免疫応答の効力に対する腫瘍バルクの負の影響を最小限に抑える。 それはまた、化学療法が任意の残存腫瘍細胞の免疫表現型を調節することを可能にする。 アントラサイクリンは、免疫原性細胞死およびｉ型ＩＦＮ分泌の誘導に加えて、腫瘍部位への機能的抗原提示細胞のＣＣＬ２／ＣＣＲ２依存的動員を促進するが、腫瘍 異なる化学療法薬は、様々なメカニズムを介して腫瘍細胞の固有の免疫原性を調節することができる（2でレビュー）。 化学療法は、腫瘍抗原自体の、または抗原が結合するＭＨＣクラスｉ分子の発現を上方制御することによって、腫瘍抗原提示を増強することができる。 あるいは、化学療法は、腫瘍細胞表面上に発現される共刺激分子（Ｂ７−１）を上方制御するか、又は共阻害分子（ＰＤ−Ｌ１／Ｂ７−Ｈ１又はＢ７−Ｈ４）を下方制御して、エ 化学療法はまた、fas-、パーフォリン-、およびグランザイムB依存性メカニズムを介してT細胞を介した溶解に腫瘍細胞をより敏感にすることができます。

免疫調節標準用量化学療法の一例は、多面性免疫効果を有するゲムシタビンである。 これは、腫瘍細胞のアポトーシスを誘導し、動物モデルにおけるCD8+T細胞の交差プライミングを強化する（21）。 また、腫瘍浸潤性Ｄｃによる腫瘍抗原の欠損交差提示を逆転させる（２ ２）。 ワクチン接種またはCD40アゴニストの前にゲムシタビンを与えることは、化学免疫療法で処理されたマウスの生存を増強した（21、23）。 逆に、ゲムシタビン+シスプラチンIFNa（AdIFNa）を発現するアデノウイルスベクターと免疫療法後に与えられたも抗原特異的腫瘍浸潤リンパ球（TIL）番号、活性化、およ 別の研究では、抗原特異的末梢T細胞のレベルは減少したが、付随するゲムシタビンは、T細胞輸送を増加させ、T細胞媒介溶解に対する腫瘍細胞を感作させることにより、DCベースのワクチンの有効性を増加させたことが示された（25）。 ２サイクルのワクチン接種後にゲムシタビンを投与することにより末梢免疫の低下を回避した。 さらに、ゲムシタビンが有意に前臨床動物モデル（におけるMDSCsを減少させた24、26、27）。 これらの原理は、GM-CSFアジュバント（28）で与えられた無差別MHCクラスIIテロメラーゼワクチンGV1001に対する免疫および臨床応答に対する標準用量ゲムシタビンの影響を戦略的に活用するように設計された第3相臨床試験TeloVac研究で検討された（。 この研究では、進行または転移性膵臓癌を有する1062人の患者を1：1無作為化した:1から標準的なゲムシタビン/カペシタビン化学療法（GemCap arm1）、gemcapの二つのサイクルに続いてワクチン接種1日目、3日目、および5日目、その後毎週x3、および6週目に続いて疾患の進行まで毎月gemcap化学療法（順次arm2）、または6サイクルのgv1001+GM-CSFをarm2のように与えた同時gemcap（同時arm3）に戻った。 この研究の主なエンドポイントはOSでした。 並行armのOSは制御GemCap armと実質的に同一であり、シーケンシャルarmのosは劣っている傾向があった。 客観的奏効率とＰＦＳはシーケンシャルアームでは他の二つのアームに比べて有意に悪かった。 重要なのは、本研究のシーケンシャルアームは、ワクチン接種前の化学療法の短いコースは、抗原交差提示を高めることができ、ワクチン接種後の化学療法への復帰は、腫瘍抗原とDAMPsを放出することにより、ワクチンプライミング免疫を高めることができる上記のデータに部分的に基づいて設計されました。 TeloVac研究における化学療法と免疫療法の相乗効果は、少なくとも3つの要因によって防止されている可能性がある。 第一に、シーケンシャルアームの多くの患者は、シーケンスのワクチン接種フェーズを開始した後、急速な疾患の進行のために化学療法に戻ったことはあ この問題は、病気のペースが遅い患者でこのような戦略をテストし、深くて堅牢な抗腫瘍免疫応答を確立するためのワクチン接種時間を与えることを主張しています（29）。 第二に、腫瘍細胞アポトーシスの誘導は、ゲムシタビンによる抗原交差提示の増強のために必要である（21）; TeloVac研究におけるgemcapによるアポトーシス誘導の分析は、アポトーシスが患者の<25％で誘導されたことを明らかにした。 アポトーシス誘導の証拠を有する患者でさえ、ワクチン接種後に末梢免疫応答が増強されたという証拠はなかった（Middletonおよび同僚、未発表のデータ）。 さらに、ワクチン接種後に化学療法に戻った患者の結果は、化学療法単独で治療された患者よりも良好ではなかった（28）。 最後に、化学療法による腫瘍微小環境の調節は、前臨床膵臓腫瘍モデルにおけるワクチンとゲムシタビンとの間の治療的相乗効果が皮膚下膵臓腫瘍で見られたが、同じ膵臓癌細胞がオルソトピック的に移植されたときではないため、膵臓癌の間質特性によって制限されている可能性がある（25）。 また、標準GemCapを受けた19人の患者におけるMdscの分析は、Lin−DR−Cd11B+MDSC数の減少を示すことができなかったが、GEMCAPを受けた19/21人の患者でGV1001+GM-CSFと同時にMDSC数が減少した（30）。 これらの21人の患者のうち、GV1001に特異的なT細胞を開発し、MDSCsはこれらの患者の8/9で減少した。

他の試験では、標準的な化学療法が免疫療法を阻害する可能性があることが示されています。 第2相試験では、ステージ2および3膵臓癌（60患者における標準的なアジュバント療法と膵臓GVAXを統合しました31）。 この臨床試験では、参加者は手術前に1回のワクチン接種後にメソテリン特異的T細胞応答を開発し、次にアジュバント5-フルオロウラシルベースの化学療法を受けてから3回の追加のブーストワクチン接種を受けました。 ワクチン誘発性メソセリン特異的T細胞応答は、補助化学療法中に減少し、ブーストワクチン接種によって回復した（Lutz,Laheru,and同僚、未発表のデータ）。 第3相試験では、標準用量のドセタキセル化学療法と組み合わせた前立腺GVAXを試験し、ドセタキセルで3週間ごとにgvaxにランダム化し、プレドニゾンを含まない、またはドセタキセルで毎日10mg（32-33）を投与した。 この研究は、対照群に対するワクチン群の死亡の不均衡のために408人の患者が無作為化された後に閉鎖された。 この研究の失敗には、少なくとも2つの主要な要因が寄与している可能性があります。 ドセタキセルはMDSCを抑制し、DC機能を増強することが報告されているが（34）、またカルレチクリン（35）の転座を誘導することが報告されているが、このワク 化学療法は、したがって、ワクチン誘発性免疫を障害している可能性があります。 さらに、プレドニゾンはこれらの患者のための標準的なドセタキセル療法の重要な成分であり、t細胞応答を阻害する可能性があるという懸念のた 別の試験では、カナリアポックスワクチンALVAC-CEA-B7の活性。1は5-FU+ロイコボリン+イリノテカンと組み合わせて試験された転移性大腸癌患者118人において、ワクチン単独で3サイクル、化学療法と組み合わせたワクチン接種が行われ、化学療法で病気の進行がない患者では4サイクルの化学療法に続いてワクチン接種が行われた最後のグループ（36）に与えられた。 群間に有意差はなく，化学療法はＣＥＡ特異的Ｔ細胞を阻害しなかった。 最後に、ムチン-1（MUC-1）およびIL2（TG4010）をコードするpoxウイルスベースのワクチンの第2相試験は、148人のMUC-1+腫瘍患者を登録し、6サイクルのゲムシタビン+シスプラチンまたはTG4010Aによるワクチン接種および6サイクルのゲムシタビン+シスプラチンによる同時化学療法を受け、ワクチン接種は病気の進行まで続いた（37）。 CD16+CD56+CD69+ナチュラルキラー細胞は、患者の73.2％で正常なレベルで存在し、より良好な安全性プロファイル、進行までの改善された時間（HR=0.5）、およびTG4010 TG4010を受けた高レベルの活性化ナチュラルキラー細胞を有する患者は、より悪い転帰を有していた。 これらのデータに基づいて、フェーズ3試験は計画段階にあります。 10-28人の患者を登録する複数の小規模試験は、同時または段階的な標準化学療法が阻害せず、ワクチン誘発免疫を増強する可能性があることを示している(2)。

免疫チェックポイント拮抗薬も標準用量化学療法と併用されており、同時にまたは順番に併用されている。 精液第3相試験は、CTLA-4アンタゴニストのイピリムマブまたはプラセボと標準用量のダカルバジン（850mg/m2）を502段階の4黒色腫患者（38）で試験した。 本研究では、イピリムマブとダカルバジンを併用した場合、ダカルバジン単独と比較して生存率が改善されたことが示された。 二つの試験は、非小細胞肺癌患者204人（39）と広範なステージ小細胞肺癌（SCLC）患者130人（40）におけるipilimumbによる同時対段階化学療法を検討しました。 これらの試験では、標準的なパクリタキセル（175mg/m2）およびカルボプラチン（AUC6）を使用した。 患者は4サイクルの化学療法+イピリムマブを受け、その後2サイクルの化学療法、または2サイクルの化学療法に続いて4サイクルの化学療法+イピリムマブを受けた。 NSCLCでは、患者が最初に化学療法による段階的治療を受け、その後に化学療法+イピリムマブを受けた場合、免疫関連および標準的なPFSの改善が観察されたが、SCLCでは、この同じ段階的治療では免疫関連が改善されたが標準的なPFSは観察されなかった。 最後に、小さな試験は、転移性乳癌（41）を有する30人の患者における最初の行パクリタキセル療法の一つの成分として、組換え可溶性LAG-3免疫グロブリン（Ig） ＩＭＰ３ ２ １は、ｍｈｃクラスＩＩに高い結合活性で結合し、その結果、Ａｐｃの活性化およびその後の記憶Ｔ細胞の活性化をもたらす。 半年無増悪生存率は90％であり、バイオマーカー分析は、活性化Apcの持続的な増加とナチュラルキラーとCD8+エフェクターメモリT細胞の大きな割合を明らかにした。