Abstract
Microbiotaは、腸内宿主に存在する微生物群集全体を表しています。 これは、ホストとの相互関係を確立するいくつかの機能を提供しています。 最近の年は、特に腸疾患に、このトピックに焦点を当てた研究の数のバーストを見てきました。 このシナリオでは、プロテオバクテリアは、いくつかの既知のヒト病原体を含む、最も豊富な門の一つです。 このレビューでは、腸内だけでなく、腸外疾患におけるプロテオバクテリアの役割に関する最新の知見を強調しています。 実際、データの増加量は、疾患の可能な微生物の署名としてプロテオバクテリアを識別します。 いくつかの研究では、このような条件でこの門に属するメンバーの豊富さが増加していることが示されています。 主要な証拠は現在新陳代謝の無秩序および炎症性腸疾患を含みます。 しかし、より最近の研究では、喘息や慢性閉塞性肺疾患などの肺疾患においても役割が示唆されているが、証拠はまだ乏しい。 特に、これらの状態はすべて、様々な程度の炎症によって持続され、これは、したがって、プロテオバクテリア関連疾患の中核的側面を表す。
1. イントロダクション
腸は、ヒトの細胞の約10倍の100兆個の微生物を持つ最も植民地化されたヒト器官です。 しかし、このレベルでは50以上の門が記載されており、Firmicutes、Bacteroidetes、Actinobacteria、Proteobacteriaの4つの主要な門のみが優勢である。
特に、消化管（GIT）は、それぞれ腸マイコバイオームと腸ビロームを構成する真菌とウイルスによって植民地化されています。
メタゲノミクスは、微生物叢、いわゆる微生物叢の遺伝子数を推定することを可能にし、ヒトゲノムの150倍以上（ヒトの約3.3遺伝子と比較して約20.000遺伝子）を超え、宿主の本当の第二のゲノムを表す。
微生物細胞の数は、すべてのGITに沿って正のrostrocaudal勾配を表示します: 胃および十二指腸のグラムあたり約10-103微生物、空腸および回腸のグラムあたり104-107微生物から、結腸のグラムあたり1011-1012微生物まで。
さらに、微生物叢の組成も異なるGI管で変化し、嫌気性菌は結腸、特にFarmicutes門に属するBacteroidetesおよびLachnospiraceae科で優勢である。 一方、通性嫌気性菌は小腸で優勢である。
GITの微生物のコロニー形成は出生時に始まり、人生の最初の年に徐々に安定する動的な微生物叢があります。 成人では、微生物叢は多様性の増加により高い複雑さに達する。 最後に、高齢者では、微生物叢組成物は、プロテオバクテリアの優位性およびビフィズス菌の減少を伴う多様性の減少を示す。
さらに、多くの要因が生涯の間に微生物叢の組成に影響を与え、最も重要なのは食事、送達様式、摂食の種類、薬物の使用、特に抗生物質、そして前述のように年齢である。
腸内微生物叢は宿主内で多くの重要な機能を果たし、真の共生を確立します。 これらの機能には、栄養素の代謝および合成、特にビタミンKおよびB群ビタミン、粘膜への向性、薬物および毒素の代謝およびバリア機能が含まれる。 実際、微生物叢は、いわゆる腸障壁の構成要素であり、細菌と宿主細胞との相互作用を調節し、栄養素の吸収を調節する、宿主と環境との間のフロンティアと
これに関連して、プロテオバクテリアは、すでに述べたように、ヒトの腸内微生物叢において最も豊富な門の一つである。 Proteobacteriaという名前はStackebrandtらによって最初に提案された。 1988年。 しかし、この細菌のグループ化は、1987年にWoeseによって”紫色の細菌とその親戚”という非公式の名前ですでに確立されていました。 名前Proteusはこの門に属する細菌によって表示される高い異質性に関して異なった形を仮定することができる海Proteusの古代ギリシャの神から得ます。 プロテオバクテリアの一般的な形質は、グラム陰性染色であり、したがって、外膜中のリポ多糖の存在である。 プロテオバクテリアは、現在、細菌ドメイン内の最大の門です。 16S rRNA遺伝子の系統発生解析に基づいて、プロテオバクテリア門は6つのクラス（以前は門のサブクラスとみなされていた）に分けられる：Alphaproteobacteria、Betaproteobacteria、Gammaproteobacteria、Deltaproteobacteria、Epsilonproteobacteria、Zetaproteobacteria。 クラス分割が分子関連性に基づいていることを考えると、特定の形態学的または生理学的形質が各クラス内のメンバーを特徴付けるものではないこ 例えば、Brucella属とRickettsia属はAlphaproteobacteriaクラスに属し、Bordetella属とNeisseria属はBetaproteobacteriaクラスに属し、Escherichia属、Shigella属、Salmonella属、Yersinia属はGammaproteobacteriaクラスに属し、最終的にHelicobacter属はEpsilobacteriaクラスに属している。 ヒトでは、プロテオバクテリアは、ヒトの腸および便以外の皮膚、口腔、および舌および膣路などの様々な身体部位に存在する。
この論文の目的は、腸内だけでなく腸外疾患におけるプロテオバクテリアメンバーの役割に関する最新の知見をレビューすることである。 代謝障害および炎症性障害に特に注意が払われる。
2. 代謝的役割
近年、いくつかの腸外疾患における腸内微生物叢の役割を研究することへの関心が高まっている。 多くの調査は糖尿病のような多くの新陳代謝の条件の微生物叢そして変化の含意を、およびブドウ糖不寛容、肥満、nonalcoholic脂肪性肝炎および心循環器病見
メタボリックシンドロームの特徴を持つ患者では、微生物叢の多くの変化が発見されている。 例えば、Ｌａｍｂｅｔｈ ｅ ｔ ａ ｌ． 2型糖尿病（T2DM）、前糖尿病（2014年に発表されたAmerican Diabetes Association position statementで定義されているように）、および健康な対照を有する患者の糞便細菌組成を分析した。 彼らは、他のグループと比較して、T2DMグループでは、腸内細菌科に属する未知の属（プロテオバクテリア門に含まれる）の有意な増加と、Collinsella属の増加を発見した。
リポ多糖類（LPS）によって持続する低悪性度の炎症と代謝障害の発症との関連は十分に確立されているが、内毒素血症と呼ばれるこの炎症状態の発症 . 実際、著者らは、LPSの産生が腸内のグラム陰性細菌によって持続され、抗生物質の投与が代謝内毒素血症およびlpsの盲腸含有量を減少させることを
技術革新と微生物叢を分析するための新しい技術、すなわち16s rRNAシーケンシングとメタゲノームシーケンシングの普及のおかげで、最近の研究は、内毒素血症の発生と代謝障害の発症に関与する可能性のある細菌の同定に焦点を当てている。 この文脈では、プロテオバクテリアが頻繁に増加することが見出された。
例えば、FeiとZhaoは肥満志願者の腸内細菌科の増加を発見した。 さらに、体重減少後、腸内細菌科の個体群が最も影響を受け、有意な減少を示した。 さらに、無菌（GF）マウスにおけるEnterobacter集団の臨床単離を接種することは、高脂肪食（HFD）後の肥満の発症に対する抵抗性を克服する。 実際、GMマウスは、通常、HFD誘発性肥満に耐性である。
肥満における微生物叢の役割に関する主要な洞察は、Turnbaughらによる非常によく知られた研究から来ています。 肥満のマウスモデルで運ばれ、肥満マウスは、Firmicutesの増加とBacteroidetesの減少とdysbiotic微生物叢を抱いていただけでなく、肥満の表現型は、糞便微生物叢の移植を介して無菌マ 実際、無胚マウスにおける肥満マウスからの糞便微生物叢の移動は、痩せたマウスからの微生物叢を移植したマウスと比較して体重のより顕著な増加をもたらした。
さらなる研究により、微生物叢移植の効果が抗生物質治療後の非無菌マウスで再現できるかどうかが検討された。 その結果、代謝パラメータの変化はあまり明らかではないが、無菌マウスで達成されたものと同様の変化を見いだした。 したがって、移植されたマウスの微生物叢は、時間の経過とともに移植前の状態に戻る傾向があり、ドナーマウスの微生物叢に一時的に類似していた。
最後に、ヒトでの研究は興味深いが、まだ限られた結果を提供している。 例えば、Ｖｒｉｅｚｅ ｅ ｔ ａ ｌ． グルコース代謝の変化を評価するメタボリックシンドローム患者へのリーンドナーからの腸内微生物叢の移植の効果を調べた。 簡単に言えば、メタボリックシンドロームの患者は、リーンドナーまたは自己微生物叢注入から微生物叢のいずれかを受信するために無作為化されました; インスリン感受性および微生物叢組成を、ベースラインおよび糞便注入から6週間後に評価した。 6週間後、同種注入群のみが末梢インスリン感受性の改善を示し、微生物叢の多様性も有意に増加した。
さらに、非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）および非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）における微生物叢の役割について様々な研究が検討された。 例えば、Ｍｉｃｈａｉｌ ｅ ｔ ａ ｌ． NAFLDの有無にかかわらず、子供の微生物組成を調べた。 著者らは、NAFLD患者は、より豊富なGammaproteobacteriaとPrevotellaとエタノールの有意に高いレベルを持っていたことを発見しました。 興味深いことに、以前の研究では、GammaproteobacteriaとPrevotellaの両方が肝障害の発症のメカニズムを示唆している内因性アルコール産生と関連していることがわかりました。
小児の微生物叢組成の分析により、健康な、肥満の、およびナッシュの小児の間でプロテオバクテリアが徐々に増加していることが示されている。 家族レベルと属レベルで分析したところ、著者らはこの差がそれぞれ腸内細菌科とエシェリヒアの増加によって持続することを発見した。
同様の結果がKapilらによって得られた。 . 著者らは、NAFLD/NASHの発症における小腸細菌異常増殖（SIBO）の役割を調査し、NAFLD患者の最大37.5％がSIBOを有することを見出した。 興味深いことに、前述の研究によれば、大腸菌は最も一般的な細菌単離物であった。 最後に、SIBO患者はまた、より高いレベルの内毒素血症を有していた。
他の著者らは、腸内微生物叢が代謝性疾患におけるその役割を説明するために腸-脳軸の変化を誘発する可能性があると仮定した。 実際、Ｖａｕｇｈｎ ｅ ｔ ａ ｌ． HFDを投与したラットは、微生物叢の変化、特にプロテオバクテリアの増殖だけでなく、迷走神経求心性の再編成と満腹感を調節する脳の中心である独 さらに、抗生物質治療の投与は、神経系における前述の神経再編成を元に戻すのに十分であり、この現象における微生物叢の直接的な役割を示唆して
もう一つの重要な側面は、食事による腸内微生物叢の形状である。 例えば、ｄｅ Ｆｉｌｉｐｐｏ ｅ ｔ ａ ｌ． ヨーロッパの子供の糞便微生物叢とブルキナファソの子供の糞便微生物叢を比較した。 著者らは、ブルキナファソの子供の微生物叢は、ヨーロッパの子供と比較して、より高い微生物の豊かさと生物多様性によって特徴付けられ、また、プロテオバクテリアの有害な役割を示唆し、微生物の生物多様性を維持することの重要性を強調している腸内細菌科の過小評価によって特徴付けられたことを発見した。
最後に、プロテオバクテリアは心血管疾患にも関与しているようです。 例えば、Ａｍａｒ ｅ ｔ ａ ｌ． 血液微生物叢dysbiosisと、特に、プロテオバクテリアの増加は、喫煙などの既知の心血管危険因子を適切に調整した後、一般集団における心血管イベントの発 アテローム性動脈硬化症は、典型的なプラークを構成する脂質および免疫細胞、主にマクロファージおよびT細胞の蓄積による動脈内膜の肥厚を特徴とす アテローム性動脈硬化症と伝染間のリンクは仮定されました。 特に、より最近の研究では、プラークの成分に対する様々な病原体の役割に焦点を当て、アテローム性動脈硬化性効果の証拠を示した。 この文脈では、プロテオバクテリアの高レベルがアテローム性動脈硬化プラーク内に存在しているという証拠がある;したがって、これらの微生物はプラークの活性化に寄与する可能性がある炎症誘発効果を有する可能性があると推測することができる。 しかし、他の著者らは、微生物も分子模倣のメカニズムを介して間接的に寄与する可能性があり、その場合、”犯人”病原体は局所的に発見されない可能性があると仮説を立てた。
3. 炎症および炎症性腸疾患
腸内の微生物叢と宿主細胞との相互作用は、免疫系の形成および調節に不可欠であり、多くの研究では、動物およびヒト この文脈では、プロテオバクテリアはしばしば疾患において増加することが見出され、微生物叢の不安定性の可能性のあるマーカーとしていくつかの著者によって同定されており、したがって疾患発症の素因となっている。
興味深いことに、proteobacteria、特にEnterobacteriaceaeの一過性の優位性は、しかし、年齢とともに徐々に失われている新生児マウスで発見されました。 この変化はまたproinflammatory状態と共通のproinflammatoryインターロイキンの量化によって明らかにされるように関連付けられます。 安定で反応性の低い微生物相への移行は，特にプロテオバクテリアを標的とする特異的Ｉｇａの産生と関連しており，免疫グロブリン産生による腸内細菌の制御と調節におけるＢ細胞の重要な役割を示唆している。 一貫して、Ighm-/−マウスで発生するように分化したB細胞の欠如、およびIgA産生の欠乏は、持続性の炎症表現型を有する成体マウスでもプロテオバクテリア優
著者らは、B細胞の役割をさらに探求し、プロテオバクテリアメンバーに対する特異的IgAの産生が樹状細胞によって媒介されることを見出した。 まとめると、これらのデータは、宿主免疫系の調節における微生物叢の劇的な関連性を強調している。
腸の炎症におけるプロテオバクテリアの役割は、大腸炎の様々なマウスモデルで対処されており、正の相関があります。 例えば、Ｃａｒｖａｌｈｏ ｅ ｔ ａ ｌ． 炎症を起こしやすいマウスモデル、すなわち、フラジェリン受容体TLR5欠損マウス（T5KO）を用いて、腸の炎症の発症における微生物叢の役割を研究した。 著者たちは、大腸炎に進行しているマウスが、特にEscherichia属のプロテオバクテリアのレベルの増加を特徴とする明確な微生物叢の特徴を示したことを発見した。
興味深いことに、Langgartner et al. 最近、慢性的な心理社会的ストレスのためのマウスモデルでもプロテオバクテリアの拡張を発見しました。 これらのデータは、脳-微生物叢軸、これらの明らかに分離されたエンティティ間で発生する複雑な双方向のクロストークを示し、さらに腸の恒常性のディスラプタープロテオバクテリアを意味する新しい概念の概念をサポートしています。
炎症性腸疾患（IBD）、主にクローン病（CD）および潰瘍性大腸炎（UC）は、持続性腸炎症を特徴とする慢性疾患であり、その病因はまだ不明である。
しかし、最近の証拠は、感受性宿主の微生物相に対する不適切で持続的な炎症反応に起因する可能性があることを示している。
ほとんどの研究は、IBDにおける腸内微生物叢の変動に焦点を当てていた。 これに関連して、プロテオバクテリアはしばしばこれらの状態で増加することが見出され、これらの特定の微生物が炎症誘発性の特徴を有し得るこ
疾患中、特に炎症中のプロテオバクテリアの増加につながる正確なメカニズムは完全には分かっていない。 しかし、腸の炎症の間に偏性嫌気性菌の減少および腸内細菌科のような通性嫌気性菌の増加があるという観察は、”酸素仮説”の定式化につながった。 実際、生理学的状況下では、結腸上皮細胞は、β酸化プロセスを介して粘膜界面で内腔内の酸素レベルを枯渇させ、嫌気性環境を生成することが示されている。 一方では、腸の発火の場合には上皮細胞はdysbiosisを促進すると考えられ、Proteobacteriaの花と関連付けられる酸素の高められた供給の結果のベータ酸化を経る容量を減 Dysbiosisの、特にEnterobacteriaceaeの花の開発で関係するかもしれないもう一つの重要な要因は硝酸塩です。 実際、炎症状態の間に宿主によって産生される硝酸塩は、このように優勢になる共生腸内細菌科によって利用され得ることが実証されている。 さらなる研究は、一酸化窒素シンターゼをコードする遺伝子であるNos2の発現がPPAR-γの活性によって阻害され、それが酪酸などのいくつかの微生物相産 要約すると、健康な酪酸産生微生物叢の欠如は、最終的に腸内細菌科の開花を可能にする増加したNos2発現および硝酸塩産生につながる。
さらに、IBDに関連する特定のプロテオバクテリアメンバーをよりよく同定するために、新しい病原体（すなわち、IBDに関連する特定のプロテオバクテ エシェリヒア属に属する同一種または亜種の他の株からinfrasubspecificレベルで分化した同一または類似の特性を有する株が同定された。 この新しい病原性グループは、腸上皮細胞を付着させ、その後侵入する可能性があるため、付着性侵襲性大腸菌（AIEC）と呼ばれていました。 さらなる研究は、AIECは、健康なコントロールと比較してCDでより一般的であったことを明らかにし、特に回腸CDと関連していた、ともこれらの患者の回腸病変を植民地化流行している微生物として発見されました。
Willingらによって実施された別の研究。 また、回腸CDに特異的に大腸菌の存在量が増加していることも発見された。 この研究の「付加価値」は、遺伝的変数に関連する交絡因子を緩和するための一卵性双生児の微生物相分析であった。 これらのデータを踏まえると、著者らは、環境要因、特に微生物叢の変動が、遺伝的要因よりもIBD表現型の定義にもっと関与している可能性があると推測している。
しかし、より複雑なシナリオは、特にIBDの病因において、より可能性が高い。 例えば、Ｋｎｉｇｔｓ ｅ ｔ ａ ｌ． IBD患者の腸生検を分析すると、NOD2リスク対立遺伝子数と腸内細菌科の相対的な存在量との間に有意な関連があることが示された。 これらのデータは、すでに述べたように、感受性宿主における微生物叢の変化の最も重要な役割を有する多因子障害としてのIBDの現在の概念に沿って
4. 炎症と肺疾患
気道は無菌環境であるという一般的な概念にもかかわらず、最近の証拠は約500種を保有する肺マイクロバイオームの存在を示している。 “コア”気道微生物叢はまた、腸内に存在する同じ門、特にBacteroidetes、Firmicutes、およびProteobacteriaの優位性を有する健康な肺で同定された。＜5529＞＜8327＞喘息および慢性閉塞性肺疾患（COPD）は、肺の慢性炎症性疾患である。 最近の研究は、より良い病態生理を理解し、おそらく、新しい、より効果的な治療法を開発するために、これらの条件で肺ミクロバイオームの分析に焦点を当 いくつかの証拠は、両方の疾患における微生物叢の重要な役割を示唆している。 例えば、抗生物質の使用は、小児における喘息の発症リスクと相関する。
さらに、喘息の有無にかかわらず患者の細菌組成を比較すると、喘息患者におけるプロテオバクテリアの豊富さが異なる研究で示されています。 他の結果には、健康な患者におけるFirmicutesおよびActinobacteriaの割合が高いことが含まれるが、統計的有意性には達しなかった。
喫煙はCOPDの発症の主な危険因子であるが、すべての喫煙者が最終的に病気を発症するわけではないため、他の要因が関与している可能性がある Biedermann et al. 例えば、ベースライン時および禁煙後の微生物叢組成の変化を調べた。 禁煙後，プロテオバクテリアの減少が明らかであった。 しかし、分析は便サンプルで行われたため、結果には腸内微生物叢が含まれていることを強調しなければならない。
喘息に関しては、様々な研究により、COPD患者、特に疾患の悪化を有する患者におけるプロテオバクテリアの増加が見出された。 最後に、同じ研究では、著者らは、細菌と好酸球増悪、具体的には、前者のグループではプロテオバクテリアの増加と後者のグループではFirmicutesの増加の間に、異なる”微生物シグネチャ、”またはマイクロバイオームプロファイルを発見しました。
5. 結論
最近の技術の進歩により、私たちは健康と病気の両方で微生物叢をよりよく評価することができました。 研究はIBDのような炎症性無秩序で特に活発、です。 特に、炎症は、肥満、糖尿病、およびＮＡＳＨ／ＮＡＦＬＤなどの代謝障害の発症に関与していることが示されている。 これらのトピックに関する多くの研究は、後者のグループにおけるプロテオバクテリアの増加した豊富さの頻繁な観察と健康および疾患における微生物相組成の比較に基づいている。 これらのデータに基づいて、著者らは、プロテオバクテリアが疾患の「微生物の特徴」を表している可能性があることを提案している。 したがって、微生物叢は、代謝障害を管理するための新しい治療戦略の開発のための新規な標的を表すことができる。 さらなる研究は、宿主に利益を提供するという究極の目的で、dysbiotic状態を元に戻すために腸内微生物叢を調節する可能性に焦点を当てるべきである。 これに関連して、糞便微生物叢移植は、この範囲に役立つ理想的な特徴を有する。 肺マイクロバイオームの研究は、腸内微生物叢の研究から生成された膨大な量のデータをきっかけに、研究の拡大領域です。 この領域はまだほとんど未踏ですが、例えば、炎症と喘息またはCOPDとの関連性を解剖するなど、腸内微生物叢との多くの類似点が見られます。
要約すると、プロテオバクテリアは、多くの場合、炎症性表現型を有するいくつかの腸疾患および腸外疾患で過剰発現している。 因果関係はまだ証明されていないが、dysbiosis、特にプロテオバクテリア、および疾患との間の可能なリンクメカニズムを評価する研究が待望されている。
利益相反
著者は、利益相反がないことを宣言しています。