PBAの病態生理は、治療的治療を導くのに役立っています。 現在の有力な理論は、脳内の感情的反応を調節する神経経路が中断されたときにPBAが起こることを示唆しており、特に”脳（前頭葉など）から小脳への下行”6パーキンソン病（PD）、多発性硬化症（MS）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、アルツハイマー病（AD）、TBI、脳卒中などの医学的障害または状態は、pbaの特徴的な症状—不随意で制御不能な笑いおよび/または泣き声を引き起こす可能性がある。4,7PBAに関与する主要な神経伝達物質はセロトニンとグルタミン酸であり、薬理学的治療は、これらの神経伝達物質を調節する薬物に焦点を当てて1,8,9
PBAの管理
オフラベル療法の概要
2010年まで、PBAの適応症を持つFDA承認薬はありませんでした。 臨床医は一貫してそれを扱うのにオフラベルの方法で薬剤の複数のクラスを使用しました。 これらのクラスの薬物は、様々な中枢神経系（CNS）の状態を治療し、セロトニン、グルタミン酸、またはドーパミン受容体を標的とするために使用される。8オフラベル薬物使用に共通しているように、ケーススタディおよび小規模臨床研究は、PBAにおけるそのような使用を支持するものである。10
三環系抗うつ薬
古典的な三環系抗うつ薬（TCAs）は、PBAの治療に一般的に使用されています。 TCAsは、α-1アドレナリン受容体拮抗薬、ヒスタミンH1受容体拮抗薬、ムスカリン受容体拮抗薬、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、5-HT再取り込み阻害薬、および5-ht2a受容体拮抗薬としての作用を有し、親和性が異なる。ＰＢＡがうつ病とは異なるという定性的指標として、Ｔｃａに対する患者の応答は、典型的には、うつ病に使用されるものよりも低いＴＣＡ用量で生じる。8,10Pba症状の観察可能な緩和までの時間は、TCAsによる抑うつ症状の緩和と比較しても短くなる可能性がある。12PBAの治療のためのTCAsの限られたプラセボ対照試験および一般的に使用される低用量では、1TCAsの比較有効性は不明である。 低用量はリスクを軽減することができるが、13TCAsのよく知られている有害作用（AEs）は、PBAの治療におけるそれらの使用を制限する可能性がある。 抗コリン作用には、視力のぼけ、便秘、口渇、記憶障害、および尿閉が含まれる。14他の有害なAEsには、鎮静および薬物—薬物相互作用が含まれる（例えば、シトクロムP450 2D6阻害剤は、TCAsのレベルを増加させることができる）。1,11さらに、QT延長、orthostasis、および頻脈の潜在的な心臓リスクはまた、PBAのためのTCAsの処方を制約する可能性があります。14-17PBAの治療のために、PBAに一般的に使用されるTCAs（例えば、アミトリプチリン、イミプラミン、およびノルトリプチリン）の用量範囲を表に列挙する。1.3,8,18
選択的セロトニン再取り込み阻害剤
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（Ssri）は、PBAの治療にもオフラベルで使用されています。 それらは選択的に5-HTの運送者を禁じることによって神経のシナプスでセロトニンの再取り込みを妨げます。19TCAsと同様に、PBAの治療におけるSSRIの有効性の証拠は、主にケーススタディおよび小規模臨床研究に限定されている。したがって、Ssriの相対的な有効性は、PBAの治療に関しても完全には明らかではない。 ＰＢ Ａに対して一般的にオフラベルで使用されるＳｓｒｉ（例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、およびセルトラリン）の用量範囲を表１に列挙する。3,8,18Ssriを使用する場合、一般的なAEsには、口渇、頭痛、不眠症、および射精またはオルガスムの困難、膣潤滑の困難、勃起不全などの性機能効果が含まれます。20セロトニンの特定の行為が原因で、セロトニンシンドロームのための潜在的な薬剤相互作用は心に留めておかれなければなりません。20,21
他の中枢作用剤
他の薬剤は、主にケーススタディおよび限られた臨床研究において、PBAに使用されている。 これらの薬剤は他の抗鬱剤（例えば、mirtazapine、reboxetine、venlafaxine）、lamotrigine、carbidopa/levodopaおよびamantadineを含んでいます（NメチルDアスパラギン酸塩感受性のionotropicグルタミン酸塩の受容器のnoncompetitive抑制剤とし3,8
処方薬のオフラベル処方は、通常、特定の状態に対するFDAが承認した治療法がない場合、または承認された治療法が無効、許容されない、または特定の患者に対して禁忌である場合に予約される合法的な医療行為である。22-24処方者および薬剤師は、適切な患者教育およびオフラベル使用のための同意があることを確認する必要があります。24PBAのための薬剤のオフラベル使用のいずれかについて、推奨され、臨床的に賢明なアプローチは、低用量で開始し、所望の治療上の利益を達成するために徐々に滴定することである。1,8
FDA承認療法の概要：デキストロメトルファンとキニジン
現在、PBAの治療のための唯一のFDA承認薬は、デキストロメトルファン臭化水素酸（20mg）とキニジン硫酸（10mg）を 最初の線量は維持の線量として1つのカプセルへの増加を用いる7日間毎日1つのカプセル、12時間毎にです。18最初に月にFDAによって承認された2010,25dextromethorphan/quinidineに根本的な原因の指定なしでPBAの処置のための徴候があります。18
薬理学と作用機序
デキストロメトルファンは、咳や風邪の治療薬で鎮咳薬として最も一般的に使用されており、NMDA感受性イオノトロピックグルタミン酸受容体の非競合的アンタゴニストとシグマ-1受容体アゴニストの両方としてCNS活性を有する。26-28これらの行動は、PBAの病態生理に関する一般的な理論と一致している。PBAのためのdextromethorphanの効力を提案した1,6,8,9の予備のレポートは条件を扱うための使用の付加的な研究を促しました。29,30
デキストロメトルファンが意図した効果を発揮するためには、薬物はCNSの神経標的に到達しなければならない。 しかしdextromethorphanのphysiochemical特性は通風管を限ります。 口頭で管理されたとき、dextromethorphanはdextromethorphanの非常に低い生物学的利用能に終って続いてglucuronidated dextrorphanへのシトクロムP450 2D6アイソフォーム（CYP2D6）によって急速に新陳代謝31-34Dextrorphanは鎮咳の効果をもたらし、NMDAの受容器のためのより高い類縁に基づいて精神活動的な特性に責任がある混合物であることを信じます。35,36デキストロメトルファンの経口バイオアベイラビリティを高めるために、一つの成功したアプローチは、CYP2D6阻害剤、キニジンの共投与を介してCYP2D6代謝を阻害することです。33,37キニジンの共投与によるデキストロメトルファンの代謝の調節に焦点を当てた臨床研究は、このアプローチの理論的根拠を支持し、デキストロメトルファンとキニジンの比較的低用量の組み合わせは、PBAのために承認された市販品の基礎となった。18,34,38
臨床的有効性
二重盲検臨床試験は、PBAの治療におけるデキストロメトルファン/キニジンの有効性に関する支持データを提供する。 Brooksらは、ALS患者におけるデキストロメトルファンおよびキニジン（毎日二回投与）のそれぞれ30mgの用量で、各薬物の比較群のみを用いて薬物の組み合わせを研究した。組み合わせて薬を受けた39の被験者は、神経学的研究のためのセンターで有意に大きな改善を示した-不安定性スケール（CNS-LS）スコア3.3ポイントだけでデキ39生活の質（QOL）および関係スケールの質の改善は、各個々の薬物と比較して薬物併用群でも観察された。39MS患者の研究では、組み合わせ（1日2回投与された各用量の30mg）を85日間にわたってプラセボと比較した。40ALS患者の研究と同様に、併用群は、プラセボと比較してCNS-LSスコアの統計的に有意な大幅な減少、ならびに笑いまたは泣き声のエピソードの数、QOL、関係の質、お40
デキストロメトルファン/キニジンのFDA承認は、臨床的に有意なPBAを有するMSまたはALS患者326人の大規模な対照試験に基づいて付与されました。 患者は、プラセボまたは2用量のデキストロメトルファン/キニジン、30/10mgまたは20/10mgのいずれかに無作為化され、毎日二回投与された。 プラセボ群を含むすべての研究グループは、ベースラインと比較して、PBAの毎日のエピソード率が低く、CNS-LSスコアが低いことを示した（図29）。 試験を完了した283人の患者のうち、いずれかの用量で薬物併用を受けた患者は、プラセボと比較してPBAの毎日のエピソード率が低く、それぞれ30/10mg用量および20/10mg用量で治療された患者では46.9％および49.0％が低かった。 薬物併用を受けた患者は、CNS-LSスコアの大幅な減少を達成した（30/10mg群では-8.2ポイント、20/10mg群では-8.2ポイント、プラセボ群では-5.7ポイント）。29
アメリカ神経学会（AAN）のals患者のケアに関する練習パラメータ更新は、FDAの承認前にデキストロメトルファン/キニジンの使用を推奨したことは注目 AANはFDAによって承認され、AEsが受諾可能だったら、レベルBの推薦としてALSの患者のpseudobulbar影響の徴候のためにdextromethorphan/quinidineが考慮されるべきであることを推薦し。41さらに、MSを有する個人における精神障害の評価および管理に関するAAN2014ガイドラインは、デキストロメトルファン/キニジンが有効で安全であり、PBAを有するMSを有する個人を治療するために考慮される可能性があることを推奨したレベルC、1クラス2試験。42
一般的なAEsと注意事項
デキストロメトルファン/キニジンは、AD、MS、PDなどの慢性および進行性神経疾患において長期間患者に投与される可能性があり、長期的な安全性プロファイルが良好であることが不可欠である。 Pioroらによる試験では、20/10-mgおよび30/10-mgデキストロメトルファン/キニジン治療群は良好に耐容され、中止率は低かった。 最も頻繁に報告されたAEsの中で、落下、目まいおよび下痢は偽薬と比較されるdextromethorphan/quinidineのグループでより高い率で起こりました。29尿路感染症はまた偽薬と比較されるdextromethorphan/quinidine30/10mgのグループのより高い頻度で報告されました。29
PBAのデキストロメトルファン/キニジン処理の長期的な安全性は、オープンラベル、52週間、多施設試験で調査しました。43合計553人の患者が募集された（40.3％がMS、31.8％、ALS、8.3％、脳卒中、3。8％、TBI）およびデキストロメトルファン/キニジン30/30mgで一日二回処理した。43治療中に最も頻繁に発生したAEsは、吐き気（24.8％）、頭痛（22.8％）、めまい（19.5％）、転倒（16.5％）、下痢（16.3％）、疲労（14.6％）、衰弱（13.7％）であった。43これらの長期AEsは、プラセボ対照試験で観察された結果と一致している。
デキストロメトルファンはCYP2D6の基質であり、キニジンはCYP2D6およびp-糖タンパク質の阻害剤であるため、薬物相互作用の可能性がある。44dextromethorphan/quinidineプロダクトを管理するときdesipramine、paroxetineおよびジゴキシンの線量の減少は助言されます。 これらの薬剤への露出はdextromethorphan/quinidineとcoadministeredとき大幅に増加できます。 デシプラミンの暴露は、8倍、ジゴキシンおよびパロキセチンの暴露を2倍まで増加させることができる。18
Dextromethorphanにセロトニンシンドローム、神経伝達物質、セロトニンのハイレベルによって明示される可能性としては致命的なシンドロームを引き起こす潜在21,45デキストロメトルファン代謝を阻害するキニジンと組み合わせると、セロトニン症候群のリスクを考慮する必要があります。 従って、dextromethorphan/quinidineを取っている患者はdextromethorphan/quinidine療法の前後に14日間monoamineのオキシダーゼの抑制剤を取ってはなりません。18QT間隔の延長のために知られているキニジンはまたCYP3A4によって新陳代謝し、これらの要因はまたQT間隔を延長できるCYP3A4禁止の薬剤およ46,47
Pba患者のモニタリングにおける薬剤師の役割
PBAおよび利用可能な治療法について患者および介護者に教育
pbaにおける薬剤師介入の影 認識されていない状態として、PBAについて患者とその介護者を教育することは、その状態の汚名に関する認識を改善し、社会的撤退を最小限に抑える 患者がPBAのためにまだ選別されていなければ、薬剤師は病理学の笑い声および泣くスケール、適切な医療提供者によって管理することができる18項目48PBAの臨床研究で一般的に使用される自己投与7項目アンケートであるCNS-LSツールは、指定された臨床環境で使用される場合にも有用であり得る。49
承認された治療法とオフラベル治療法の両方を含む治療選択肢では、薬剤師は患者とその介護者のための薬物情報の主要なリソースになることが 薬剤師はまた、薬物の適切なオフラベル使用に関する処方者に助言する役割を有する。50患者が全カプセルを飲み込んでない状態で薬剤師はまた懸濁液として液体の公式を、例えば、dextromethorphanおよびquinidine混合するのに彼らの専門知識を使用するか51
PBAとの生活のための対処戦略を患者/介護者に支援する
PBAの症状は、患者およびその介護者のQOL対策に悪影響を与える可能性があります。PBAを有する52,53人の患者は、pbaを有さないコホートと比較して、抗うつ薬をより高い割合で服用する傾向があり、うつ病になりやすい可能性がある。54これは、PBAの適切な薬物療法の選択に関して意味を持つことができます。
この状態の臨床管理には教育が不可欠である。 患者および家族は、PBAの一般的な性質について教育されなければならず、薬剤師は、治療期間に対する期待について患者および家族を教育するのに良 例えば、ＴＢＩまたは脳卒中において、治療の必要性は、回復が起こり、神経学的機能が回復するにつれて減少し得る。 しかし、ＭＳ、ＡＬＳ、ＡＤ、およびＰＤでは、それらの進行性および不可逆性の性質のために、長期間にわたって治療が必要とされる可能性がある。 PBAがうつ病や他の精神疾患とは異なることを教えることは、患者や家族への感情的ストレスを最小限に抑えることができます。 薬剤師はまた、患者および家族が、不安または過度のストレスなどの症状を悪化させる活動または要因を特定するのを助けることができる。 PBAを経験する患者は頻繁にALS、MS、打撃、またはTBIのような主要な病気に調節しています。 したがって、専門間モデルの中で働く薬剤師は、これらの疾患の診断後の日常生活における非薬理学的介入（例えば、身体的、精神的、精神的慣行）の利用可
PBAにおけるマネージドケアの考慮事項
マネージドケアの薬物療法の評価における主な考慮事項の二つは、コストと有効性です。 商業組合せプロダクトの現在の小売りの費用は60のカプセルのためのおよそ$800であり、1つのカプセルの推薦された維持の線量で30日の供給に一日二度相関する1つのカプセル。 55したがって、維持用量では、おおよそのコストは年間9 9600に変換されます。 患者への費用は製造業者からの保険適用範囲そして可能な財政援助を含む要因によって影響されます。 しかし、薬物療法のコストは、考慮すべき唯一のコストではありません。
管理されたケアやその他の設定においても、全体的な医療費の節約の可能性を考慮する必要があります。 Tbiの退役軍人の分析では、Rudolphらは、PBA症状の重症度の増加に伴って総医療費が上昇することを発見しました。CNS-LSスコア<13を有する56人の患者は、平均（±標準偏差）の総医療費が2825ドル（±5172ドル）であった。 患者のCNS-LSスコアが13と20の間にあった場合、平均総医療費は約approximately900から±3721（±$6826）に上昇しました。 CNS-LSスコアが21以上の患者では、平均総医療費は5718ドル（±7233ドル）であり、スコア<13.56の患者からほぼ3000ドルの増加が見られました。 PTSDと診断された患者は、PTSDのない患者と比較して、すべてのCNS-LSスコアレベルで実質的に大きな医療費を有していた。56範囲とサイズおよび広い標準偏差が限られているが、この研究の結果は、PBAを管理することが全体的な医療費を減少させる可能性があり、さらなる研究
市販の組み合わせ製品の有効性はFDAの精査に合格しているが、一部の臨床医は、PBAに使用されている他の潜在的に安価な治療法との直接比較研究; つまり、TCAs、Ssri、およびその他の製品のオフラベル使用だけでなく、医療費に対する医薬品マーケティングの全体的な影響です。57-59ここで引用された他の研究と同様に、この研究には製造業者のサポートと従業員の共著が含まれていました。 製造業者サポートの明確である調査の不在は他の治療上の区域に類似しているかもしれません。 業界支援の承認と公表された研究への関与は、臨床医が情報に基づいた意思決定を行うのを助けることができる業界支援の透明性と潜在的な効果60,61PBAの場合、臨床医および管理されたケアの専門家は、オフラベル使用薬の限られた数の臨床試験および/または大規模なメーカー主催の臨床試験、およ
結論
PBAは、米国で200万人以上の個人に影響を与える、認知度が低く治療されていない状態です。 処置の選択は中央に機能の薬剤のオフラベルの使用を、抗鬱剤のような、およびdextromethorphanおよびquinidineのFDA公認の薬剤の組合せ含んでいます。 その他のリソースは、表2に記載されています。 適切な教育によって、薬剤師はよりよい結果で潜在的に起因できるPBAのためのpharmacologic処置の教育、査定および監視の重要な役割を担うことができます。 彼らは、PBAの管理において、患者、介護者、および他の医療従事者と協力することができます。 著者所属:Loma Linda University,LOMA Linda,CA;Marshall B.Ketchum University,Fullerton,CA.
資金提供元:この活動は、Avanir Pharmaceuticals,Inc.からの独立した教育助成金によって支援されています。
著者の開示:陳博士は、商業的利益との関連性のある財務関係を開示していないと報告している。
著者情報：データの分析と解釈、重要な知的コンテンツのための原稿の重要な改訂、および監督。
へのアドレス対応：[email protected].
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