streptococcus bovis心内膜炎と慢性肝疾患との関連：過小評価された危険因子

要約

Streptococcus bovisは、Lancefield分類のグループDに属し、健康な人口の10％の腸内細菌叢および炎症性腸疾患または結腸癌の患者の29％-55％に見出されるグラム陽性球菌の群を DNA再結合研究に基づいて、S.bovisグループの新しい分類学的分類が提案されている：S.bovisバイオタイプI（S.bovis I）とStreptococcus infantarius（最近Streptococcus lutetiensisと改名）とS.bovisバイオタイプII/1とII/2のStreptococcus pasteurianus。 しかし、新種を正確に同定する手順はまだ一般的な使用に入っていないため、S.bovis IおよびS.bovis biotype II（S.bovis II）の伝統的な命名法を使用する。

bovisは、南ヨーロッパでは感染性心内膜炎の原因としてますます認識されていますが、米国では認識されていません。 しかし、この新たな状態に関する現在の知識は不完全であり、議論の余地があるようです。 S.bovis Iによって引き起こされるが、S.bovis IIによって引き起こされる心内膜炎は、根底にある胃腸悪性腫瘍と関連している。 しかし、散発的な報告はまた、s.bovis I菌血症または心内膜炎と肝臓疾患または腸管外の腫瘍性疾患との関連の可能性を示唆している。

いくつかの心臓病センターが最近、s.bovis心内膜炎の臨床的特徴を報告している。 異なる設定では、s.bovis心内膜炎は、塞栓リスクが高いが死亡率が低い”比較的良性”疾患、または塞栓リスクが低下したにもかかわらず死亡率が高い”重篤な”状態のいずれかとして記載されている。 さらに、腸病変との認識された関連に加えて、これらの研究は、Sの他の素因のある状態の可能性のある役割を調査しなかった。

ナポリ大学病院（イタリア）で治療された感染性心内膜炎の連続した患者の前向き評価の一環として、S.bovisは2000年以来、心内膜炎に関連する第二の最も一般的な病原体としてランク付けされていることが観察された。 したがって、本研究では、1990年と2003年の間に治療されたイタリアの患者のシリーズにおけるS.bovis心内膜炎の疫学的、微生物学的、および臨床的特徴を評価した。 特に、我々は、私たちの街では、S.bovis心内膜炎が胃腸病変のみまたは肝疾患と関連しているかどうか、そしてこの新興心臓感染が容易に治療される他の連鎖球菌種（例えば、viridans群連鎖球菌）による心内膜炎よりも攻撃的な経過を有するかどうかを研究した。

患者と方法

私たちの三次ケアセンターに入院している感染性心内膜炎のすべての患者は、原因病原体、抗生物質感受性、合併症、および治療の有効性を特定するために前向きに評価された。 199人の連続した明確な感染性心内膜炎の患者のうち、1990年から観察された30人（15.1％）はS.bovis心内膜炎を有していた。 心内膜炎の診断は、1994年以来入院した患者のDuke基準に従って行われ、以前に入院した患者と同じ基準でレビューされた。

すべての患者は、血液培養（≥3以上≥12h）、急性期応答試験、完全な血球数、B型肝炎ウイルス（HBV）およびC型肝炎ウイルス（HCV）マーカーの検出試験を含む生化学的およ すべての患者に対して，入院の最初の数日に経胸腔および／または経食道心エコー検査，胸部ｘ線写真および完全な腹部超音波検査を行った。

塞栓性イベントを示唆するすべての徴候および症状（すなわち 突然の神経学的または視覚機能障害、腹痛、血尿、末梢循環虚血、胸部不快感、および突然の呼吸困難）を評価した。 末梢塞栓症の疑いがある患者や抗生物質治療中に発熱が再発した患者は，臨床的に示されているように，ＣＴまたはＭＲＩ，骨または肺シンチグラフィー，血管エコー-カラードップラー検査，または追加の腹部超音波検査を受けた。 主要な塞栓事象は、脳、脾臓、腎臓、眼、または肺を含むものであると考えられた。

ｂｏｖｉｓｉ心内膜炎は大腸内視鏡検査を施行した。 腸ポリープは組織学的に評価され、用語”高度な腺腫”は、尿細管または絨毛組織学的所見、高悪性度の異形成、または早期癌に伴う直径>1cmの腺腫のために予約

肝硬変の診断は、臨床的および生化学的検査および超音波検査（粗いパターン、不規則な境界、左葉肥大、門脈圧亢進）の結果に基づいて確立された。 細菌を従来の方法（グラム染色およびカタラーゼ試験）を使用して同定し、種の決定をＡＰＩ２ ０Ｓｔｒｅｐ（Ｂｉｏｍｅｒｉｅｕｘ）を使用して行った。 抗生物質感受性の研究はＫｉｒｂｙ-Ｂａｕｅｒ法によって行い，ＭＩＣおよび殺菌濃度の決定はｎｃｃｌｓガイドラインに従ってマイクロ希釈法を用いて行った。

統計分析のために、平均値±SDとして要約された連続変数間の差を、正規分布時のスチューデントのt検定で分析しました; それ以外の場合、それらをＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ試験を用いて分析した。 周波数間の差をσ２試験を用いて分析した。 Pの値はπです。05は統計的有意性を示すと仮定した。

結果

30人の患者がs.bovis心内膜炎を患っていた（28例はS.bovis Iによるものであり、2例はS.bovis IIによるものであった）。 これらの患者および非s.bovis心内膜炎を有する169人の患者の人口統計学的および臨床的特徴を表1に報告する。 年齢は、s.bovis心内膜炎群では58.6±12.4年、46.0±17.0年であった（P=。001)すべての心内膜炎の患者のため。 注目すべきは、S.bovis心内膜炎を有する23人（77％）の30人の患者が2000年以来観察されていたことである。 S.bovisの心内膜炎に7%の有病率が1990年から1999年の間にあり、2000年以来、25.3%の有病率がありました。 S.bovis心内膜炎の患者の詳細は、表2に報告されている。

心エコー検査。 二十から七の患者は、感染したネイティブ弁を持っていた、と3は、感染した人工弁を持っていました。 ネイティブ弁感染の27例のうち、12関与僧帽弁および大動脈弁、8関与大動脈弁、4関与僧帽弁、1関与大動脈および三尖弁、および2関与三尖弁。 人工弁感染の3例は、2つの大動脈弁と1つの僧帽弁を関与させた。 二枚貝の関与は、他の微生物による心内膜炎の患者よりもs.bovis心内膜炎の患者でより頻繁に見られた（13of30vs.13of169;P<。001). すべての患者は少なくとも1つの弁植生を有し、14人は2つの植生を有していた。 九人の患者は弁が破裂していた。

慢性肝疾患は、S.bovis I心内膜炎を有する17（60.7％）の28人の患者で観察された。 肝疾患は14人の患者（HCV疾患と12人、HBV疾患と2人）で関連するウイルスであり、2人のエタノール乱用と関連しており、1人（患者19人）でcryptogenicであった。 患者のどれも薬物乱用の歴史を持っていませんでした。 肝硬変、3人はびまん性線維症、3人は慢性肝炎を患っていた。 肝硬変患者のうち、1（患者12）は、肝細胞癌のための以前の部分肝切除を受けていた、と4（患者4、25、26、および28）は、病院への入院時に腹水と代償性肝硬変を持

非s.bovis心内膜炎の169人の患者のうち、慢性肝疾患が26人（15.3％、25人がHCV疾患、1人がHBV疾患）で観察され、3人が肝硬変、14人が注射薬使用歴があった。 したがって、S患者の慢性肝疾患の有病率は、S患者の慢性肝疾患の有病率と同様である。 bovis I心内膜炎は、他の病因を有する心内膜炎を有するものよりも有意に高かった（60％対15.3％;P<。001).

大腸内視鏡検査の評価。 S.bovis i心内膜炎を有する28人の患者の二十から七は、大腸内視鏡検査を受け、ポリープは14（52％）で発見された。 ある患者（患者9）は、重度の臨床状態（うっ血性心不全および多発性塞栓症）のためにこの手順を受けず、入院後7日で死亡した。 腺腫を有する14人の患者のうち、5人は腺管ポリープを有し、8人は進行した腺腫を有していた（うち4人はいくつかのポリープを有していた）、1人は結腸腺癌を有していた。 四人の患者（患者10、17、26、および27）は、結腸病変および慢性肝疾患の両方を有していた（表2）。

S.bovis II心内膜炎の2人の患者は正常な肝機能を有していた。 一つ（患者6）は、大腸内視鏡検査を受け、腸の病変は見つかりませんでした。 彼は非常に悪い歯科状態を持っていました。 他の（患者18）は、炎症を起こした肛門rhagadesを持つ21歳の女性でした。

三十から四塞栓イベントは22（73.3％）の30人の患者で発生した（表2）。 S.bovis心内膜炎の患者の塞栓イベントの発生率は、別の病因による心内膜炎の患者のそれよりも高かった（22の30対68の169患者;P=。002). これらの22人の患者のうち、塞栓症は40.9％で脳、27.3％で脾臓、9.1％で腎臓と肺の両方に関与していました。 Ｓ．ｂｏｖｉｓ心内膜炎患者と非Ｓ．ｂｏｖｉｓ心内膜炎患者の間で末梢塞栓の分布に差は認められなかった。

塞栓症は、30人の患者の14人（46.7％）に入院時に既に存在していた。 院内塞栓イベントは、適切な抗生物質治療にもかかわらず、18人の患者（60％）で発生しました。 これらの塞栓イベントのほとんどは、治療開始後8-21日（15.6±9.8日）に見られた。 興味深いことに、入院中の塞栓症を有する9人の患者は、入院前に塞栓イベントを有していた。 さらに，入院中に起こる塞栓症は肝疾患患者の間でより頻繁であると思われた。

入院時に、S.bovis心内膜炎を有する7人の患者（23。3%)はdiskitisの印そして徴候を示し、それらの5はまた入院の前に主要な塞栓性のでき事を経験しました。 対照的に、他の薬剤によって引き起こされる心内膜炎を有する1人の患者（黄色ブドウ球菌心内膜炎を有する）のうち169人のみが椎骨関与を有していた（P<。001). 興味深いことに、脊椎の関与を有する7人の患者のために、椎間板炎の症状は、この疾患の初期臨床症状であった。 重度の椎間板炎を有する患者16の脊椎のMRIを図1に示す。

抗生物質感受性の研究。 全ての株はペニシリン，アンピシリン，バンコマイシン，テイコプラニンに感受性であった。 いくつかの抗生物質に対する耐性が認められた: 株の73％がテトラサイクリンに耐性であり、63％がエリスロマイシンに耐性であり、40％がトリメトプリム-スルファメトキサゾールに耐性であり、23％がシプロフロキサシンに耐性であり、17％がオフロキサシンに耐性であった。 アミノグリコシドのうち、株の57％がアミカシンに耐性であり、53％がトブラマイシンに耐性であり、13％がゲンタマイシンに耐性であり、10％がネチルマイシンに耐性であり、いずれも高レベルの耐性の症例ではなかった。 二十から二（73％）の30株はストレプトマイシンに耐性であった;これらのうち、6（27％）は、高レベルの抵抗性を示した（ストレプトマイシンのMIC、>2000mg/L）。

十八人の患者は、単独で医学的治療と医学的治療と手術と12で治療されました。 三人の患者（患者13、28、および30）は、入院直後に早期心臓手術を必要とした。 抗生物質治療は、ほとんどの場合、アンピシリン（12g iv）とゲンタマイシン（3mg/kg/日iv）またはネチルマイシン（5mg/kg/日iv）の組み合わせで最初の2週間、アンピシリン単独で2週間追加された。 椎間板炎患者では，シプロフロキサシンまたはレボフロキサシンが治療の第二週後にアミノグリコシドに置き換えられた。 これらの後者の患者は2ヶ月間治療された。

30人の患者のうち16.7%が死亡し、3人は単独で医学的治療を受け、2人は手術を受けた。 死亡は、患者9および28における重度の脳塞栓症、患者4および25における代償不全HCV肝硬変、および患者5における手術後の合併症の結果であった。

発熱の発症から診断までの間隔は、手術が必要な患者では118.3±55.3日（範囲、42-240日）、医学療法のみで回復した患者では73.7±40.2日（範囲、30-180日）であった（P=。028).

ディスカッション

この研究は、S.bovis心内膜炎のいくつかの重要な側面をさらに解明するために行われました。 実際、このシリーズの患者の77％が過去4年間に見られました。

我々は、S.bovis i感染による心内膜炎は、高齢および天然弁（大動脈単独または他の弁との組み合わせ）のより頻繁な関与と関連していたことを確認した。 しかし、Sの患者で最も興味深い発見。 bovis i心内膜炎は、すでに確立された結腸病変（このシリーズでは47％）との関連に加えて、慢性肝疾患（60％）との顕著な関連を見出したということであった。 これらのデータは、他の微生物による心内膜炎患者における肝疾患の有病率が15.3％であり、薬物乱用者が除外されている場合は7.1％であると考えると、よ

S.bovis菌血症または心内膜炎と慢性肝疾患との関連は、これまでに事例報告または遡及的研究でのみ報告されている。 最近のシリーズでは、肝疾患との関連は評価されなかった。 S.bovisによる菌血症または心内膜炎のいずれかを有する92人の患者を含むレトロスペクティブ研究は、単一の関連状態として、または結腸病変と組み合 我々はまた、肝疾患と結腸腺腫は、私たちの患者の4を除くすべてで相互に排他的であったことを観察しました。

S.bovis Iは胃腸管の正常な住民であり、結腸新生物の患者では糞便輸送がさらに高い。 したがって，腫よう新生血管新生および血管壁壊死を介した自発菌血症は，弁コロニー形成および心内膜炎につながる可能性があると考えられる。 さらに、肝硬変などの結腸癌以外の疾患は、肝内血液シャントおよび門脈血液からの細菌クリアランスの障害による全身性菌血症の素因となる可能性がある。 嫌気性細菌およびＳ．ｂｏｖｉｓの増殖のための好ましい微小環境条件はＴＮＦ-αによって誘導される可能性がある。 このサイトカインの高レベルは、慢性ウイルス性肝疾患を有する患者に見出され、疾患の重症度と相関する。

この研究から明らかになったもう一つの重要な観察は、他の薬剤によって引き起こされる心内膜炎を有する患者と比較して、s.bovis心内膜炎の患者 同様のデータは最近、他の人によって報告されている。 複数の弁を含む感染性心内膜炎はまれである。 私たちのシリーズでは、二枚貝の関与は一般集団で12.3％（Sで43.3％）であった。 他の心内膜炎のbovisの心内膜炎および7.7%）。 継続的な菌血症とコラーゲン、フィブロネクチン、およびラミニンに付着するS.bovisの能力は、S.bovisが>1弁に感染する傾向を説明するかもしれません。

s.bovis Iによって引き起こされる心内膜炎は、塞栓性イベントの割合が高い（患者の73.3％）ことによって頻繁に複雑化し、多くの場合複数であった。 アルブミンレベルが低いため，肝硬変患者は塞栓症になりやすいと考えられた。 この知見は、低アルブミンレベルが塞栓症の予測因子である可能性があるという我々の以前の報告と一致している。 これらの主要な塞栓症のほとんどは、疾患の初期段階で発生したが、適切な抗生物質治療にもかかわらず、後の段階でもそれらを観察することは珍し これは特定の療法が続くと同時に塞栓症の危険が減るべきであるという仮定と対照をなしてあります。 本シリーズにおける後期塞栓症の高い割合は，少なくとも部分的には，二枚貝関与の高い割合，複数の植生の存在，および入院時に既に存在する塞栓症の高い割合によって説明できる。 実際に、後期塞栓症の発生率が高いことは、疾患の経過中に既に塞栓事象を有している患者において報告されている。

s.bovis感染性心内膜炎の特異的な側面は椎骨の関与であると思われ、これは他の病原体による感染性心内膜炎の場合にはまれである。 このシリーズでは、それは他の場所で観察されたものと同様である23.3％であった。 心内膜炎の有無にかかわらず菌血症中のｓ．ｂｏｖｉｓによる脊椎すべり症が報告されている。 今日まで、心内膜炎の間の脊髄関与の病因は議論の余地がある。 特に、椎間板炎が塞栓現象とみなされるべきか、または菌血症の間の播種の結果とみなされるべきかどうかを疑問視するかもしれない。 私たちのシリーズでは、diskitisは常に病気の最初の兆候でした。 この微生物は脊椎に対して特定の指向性を有していると考えられ，末梢塞栓症の結果としてではなく持続菌血症の間に骨コロニー形成が弁コロニー形成と同時に起こると主張される可能性がある。 Diskitisの徴候は厳しい複雑化の心内膜炎そして必然的な危険の遅らせられた診断で起因するかもしれません。

このシリーズの特定の所見は、三尖弁の心内膜炎を有する2人の患者の観察であった。 S.bovisによる三尖弁心内膜炎はまれな状態であると思われる;現在までに、文献で報告されているのは7例のみである。 生物の病原性および中隔欠損または異常弁所見が役割を果たす可能性がある。

s.bovis心内膜炎による病院死亡率は2％-18％であると報告されており、我々のシリーズでは16.7％であった。 このシリーズの死亡率は、基礎となる臨床状態、診断の遅延、および塞栓症および弁の関与の重症度などの異なる要因の組み合わせによって影響され 実際、死亡した患者や手術を必要とした患者の診断には有意な遅れがあった。

結論として、この報告書は、結腸の関与に加えて、少なくとも私たちの街では、肝疾患とS.bovis I心内膜炎との間に密接な関係があることを強調している。 S. bovis心内膜炎は、二枚貝の関与および塞栓症の割合が高いことを特徴とする。 疾患の発症は、診断を遅らせ、予後を悪化させる可能性のある椎間板炎などの異常な合併症を伴う非定型であり得る。 近い将来、亜種の多様性の特定の研究は、S.bovisグループに属する株の異なる疫学的および臨床的挙動を明らかにする可能性がある。

謝辞

私たちは、Bruno Hoen教授とChistopher H.Cabell博士が論文を批判的にレビューし、Geltrude Fiorillo氏が貴重な技術支援をしてくれたことに感謝します。

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