대규모 임상 코 호트에서 유전자 복사-번호 변이의 유병률
우리는 143,515 관련 없는 개인에 1507 유전자의 다양 한 하위 집합을 테스트 했다. 총 480 만 개의 단일 유전자 분석이 완료되었습니다. 모든 유형의 거의 8.1 백만 변종 중에서 우리는 2844 인트라 제닉 씨엔비(1237 별개의 이벤트)를 확인했습니다. 이러한 변이체는 모든 변이체의 0.03%,보고된 변이체의 3.1%,특히 변이체의 9.1%를 차지하였다(보충 표 1 및 보충 그림 1). 이 변종은 384 개의 유전자에 걸쳐 발견되었으며 1810 개의 삭제와 1034 개의 중복을 포함했으며,이 코호트에서 1.9%,적어도 하나의보고 된 변이체를 가진 개인 중 4.4%,더 유의하게,모든 유형의 변이체를 가진 보고서를받은 개인 중 9.8%.
1). 각 범주는 관찰 된 모든 씨엔빌의 약 1/3 을 나타냅니다. 대부분의 384 유전자 CNVs 그냥 하나 CNV 각지만,이러한 단일 CNVs 함께 차지의 10%이 모든 이벤트는(그림. 1 비). 대조적으로,384 개의 유전자 중 31 개가 15 개 이상의 유전자를 가지고 있었지만,이들은 모든 유전자 중 거의 70%를 차지했다. 이러한 특성은 임상 적 영향을 결정할 수 있기 때문에 빈도를 제외하고 유전자 내 위치와 크기를 조사했습니다. 이 중 4 분의 1 은 엑손 하나만 포함했다. 대부분의 인트라 제닉 씨엔빌은 다중 엑손 부분 유전자 사건이었고,대부분은 말단(첫 번째 또는 마지막)코딩 엑손을 포함하지 않고 내부 엑손 만 포함했습니다(그림 1). 1 기음,디). 말단 엑손과 관련된 부분 유전자 중 중복보다 더 많은 삭제가 첫 번째 엑손을 포함하는 반면,비슷한 수의 삭제 및 중복은 마지막 엑손을 포함합니다. 마지막으로,삭제보다 중복의 큰 비율은 전체 유전자를 포함. 모든 별개(비 중복)씨엔비스의 거의 1/5 는 전체 유전자를 포함 하 고 40 인스턴스에서 씨엔비 여러 이웃 유전자를 포괄 하 고 적어도 10 염색체(보충 표 1,2)에 존재 했다.
테스트 된 유전자에서 관찰 된 고유 한 유전자 수를 보여주는 히스토그램. 차트의 열에는 시사 관측 횟수가 표시됩니다. 선 그래프는 각 주파수 빈에서 관측된 총 씨엔빌의 비율을 보여줍니다. 예를 들어,첫 번째 열에는 거의 900 개의 씨엔텔이 한 번만 발생했으며 전체 씨엔텔의 약 30%를 차지했습니다. 우리의 임상 코호트에 포함 된 유전자의 수를 보여주는 히스토그램. 차트의 열에는 유전자에서 관찰된 유전자 수의 증분 증가가 표시됩니다. 선 그래프는 유전자 당 유전자 발생의 임의 증가에서 유전자 비전의 비율을 보여줍니다. 예를 들어,거의 200 유전자는 함께 모든 이벤트의 10%미만을 차지 단지 1 씨 앤 비 텍 했다. 대조적으로,약 30 개의 유전자는 각각 15 개 이상의 유전자가 있었으며,이는 모든 유전자의 거의 70%를 차지했습니다. 기음 영향을받는 엑손 수 및 임상 해석에 의한 삭제 및 중복 분포. 세포 유전 학적 사건은 단일 염색체의 이웃 유전자에 영향을 미치는 동일한 접합체의 인접한 접합체로 정의됩니다. 일부 전체 유전자 이벤트는 사실 더 큰 세포 유전 학적 이벤트의 일부가 될 수 있지만 예측 된 세포 유전 학적 이벤트 내의 다른 유전자가 우리의 분석에서 결석했기 때문에 분석을 위해 사용할 수 없기 때문에 나열되지 않습니다. 디 임상 및 기준 유전자 데이터에서 검출 된 유전자 변형 중복 및 삭제 횟수. 이 유전자는 유전자뿐만 아니라 유전자뿐만 아니라 유전자와도 관련이 있습니다.이 유전자는 유전자뿐만 아니라 유전자와도 관련이 있습니다.이 유전자는 유전자뿐만 아니라 유전자와도 관련이 있습니다.이 유전자는 유전자뿐만 아니라 유전자와도 관련이 있습니다.이 유전자는 유전자뿐만 아니라 유전자와도 관련이 있습니다.이 유전자는 유전자뿐만 아니라 유전자와도 관련이 있습니다.이 유전자는 유전자뿐만 아니라 유전자와도 관련이 있습니다.이 유전자는 유전자뿐만 아니라 유전자와도 관련이 있습니다.이 유전자는 유전자뿐만 아니라 유전자와도 관련이 있습니다. 일반적인 유전자 구조는 정상에 보입니다. 녹색과 보라색 상자는”터미널 엑손”을 나타내며 다른 모든 것은 텍스트에 설명 된대로”내부 엑손”입니다. 빈 상자는 삭제 된 엑손을 나타냅니다. 이 그림은 내적 중복이 동시에 발생한다고 가정하며,이는 종종 그러한 이벤트의 경우입니다. 다만 발기인 지역을 포함하는 씨엔비는이 그림에 표시되지 않습니다. 피어슨의 카이 제곱 비상 테이블은 피 값을 제공합니다 피<1 10-5 중복 및 피=1.5 10-5 삭제에 대 한,유전자 간 유전자 분포의 차이 단순히 임상 및 기준 유전자 간 샘플링 차이 때문이 아님을 나타내는. 전자 과 에프 임상 적으로 테스트 된 유전자의 삭제 및 중복 및 그 해석. 차트(이자형)기능 상실과 유전자를 보여줍니다(로프)돌연변이 메커니즘,그리고 그(에프)기능 상실없이 유전자를 보여줍니다(로프)메커니즘. 우리 패널에 포함 된 대부분의 유전자는 로프 메커니즘을 갖는 것으로 선별되었습니다. 각 씨 발 템,씨 발 템,유전자의 상속 패턴의 임상 분류 및 변이체의 접합 비교 됩니다. 에 대한 엑스-연결(특대)유전자,암컷의 이형 접합 유전자는 수컷의 유전자와 별도로 표시됩니다. 상 염색체 우성,아칸소 상 염색체 열성,에프 여성,헷 이형 접합체,동형 접합체,남 남성,지피 가능성이 높은 병원성 변이체,피 병원성 변이체,불확실한 의미의 버스 변이체. “병원성”라벨 씨,이자형,과 에프 병원성 및 가능성이 높은 병원성으로 분류 된 대두전자를 포함합니다
임상 분류
이 임상 코호트에서 삭제가 더 자주 발생했으며,대부분 변이 형으로보고되었습니다(그림 1). 1 기음). 그러나,몇 가지 삭제는 주로 때문에 그들은 기능 손실(로프)돌연변이 메커니즘 없이 유전자에 프레임 변이 했다 부스로 분류 했다. 반면,중복의 절반 이상이 부스로 분류되었다. 부분 유전자 중복 중 359 는 말단 엑손과 관련이 있고 225 는 내부 엑손과 관련이 있습니다(그림 1). 1 디). 내부 엑손만을 포괄하는 적어도 166 개의 중복은 성적 증명서 읽기 프레임에 악영향을 미칠 것으로 예측되었으며 따라서 다음과 같이 분류되었습니다. 적어도 30 중복에 대 한 분할 읽기 시퀀스 데이터를 기반으로 추정 중단점을 관찰 하 고 대본 읽기 프레임을 방해 하는 직렬 배열을 예측 했다. 이것은 내적 중복이 일반적으로 지역화 된 직렬 재 배열과 삽입 전좌와 같은 더 복잡한 이벤트라는 이전 주장을 지원합니다.18
우리는 또한 상 염색체 우성(광고),상 염색체 열성(아르곤)및 엑스 링크(특대)장애와 관련된 유전자에서 전두엽 유전자의 분포와 접합성을 고려했다. 1 이자형,에프). 이 결과는 테스트 된 대부분의 유전자가 이러한 유전 패턴을 가지고 있기 때문에 편견을 반영하지만,대부분의 유전자는 유전성 유전자와 관련된 유전자에 있었다. 유전자는 유전자가 유전되는 유전자이고 유전자는 유전자이고 유전자는 유전자이고 유전자는 유전자이고 유전자는 유전자이고 유전자는 유전자이고 유전자는 유전자이고 유전자는 유전자이고 유전자는 유전자이고 유전자는 유전자이고 유전자는 유전자이고 유전자는 유전자이고 유전자는 유전자이고 유전자는 유전자였다. 후자의 6.7%는 동형 접합 삭제,2.8%는 다른 대립 유전자(아칸소 장애;에 대 한 긍정적인 분자 진단 구성)에 병원 성 만성 폐쇄성 폐 질환을 동반 하는 화합물 이형 접합 변화 했다 보충 표 1),그리고 5.5%는 단일 이형 접합 이벤트.
이 코호트의 거의 모든 유전자는 로프 메커니즘을 가진 유전자에서 발견되었습니다(그림 1). 1). 이 유전자에 있는 대부분의 유전자는 병원성으로 분류된 결실이었으나,중복의 절반 이상이 부스로 분류되었다. 비교적으로,로프 메커니즘이없는 304 개의 유전자는 거의 없었다. 10-9)보다 훨씬 더 많은 중복이 있습니다.
다 유전자 패널의 많은 수의 분석 질병 그룹(그림. 2 에이,비;보충 표 4). 유전자는 대부분 재발하는 사건,주로 독특한 사건 또는 둘 다 혼합되었습니다(그림 1). 2 기음). 모든 유형의 적어도 10 병원 성 변이 체를 산출 했다 패널 중 1/3 이상 병원 성 변이 체의 10%이상을 차지 했다. 예상대로 척추 근육 위축,샤르코–마리–치아 질환 및 이영양증에 대한 유전자 패널이 가장 많았습니다. 그러나 선천성 심장 결함 및 이종 운동,린치 증후군,육종,근이영양증 및 근긴장 이상증에 대한 패널도 많은 전조 증을 확인했습니다. 대조적으로,가장 낮은 씨 앤 비 텍 주파수와 유전자 패널 만성 췌 장 염,라 소 병 증,심 근 병 증 및 유전 혈전증에 대 한 포함.
각 임상 전문 분야에서 패널 하나 이상의 병원 성 장 소를 포함 하는 긍정적인 보고서의 백분율로 표시 됩니다. 임상으로 적어도 100 시간 시험되고 아무 유형나의 적어도 10 병원성 이체가 있던 단지 패널은 포함됩니다. 각 패널은 원으로 표시됩니다. 다양 한 패널에 병원 성 장 소를 포함 하는 긍정적인 보고서의 비 비율. 이 패널은 각 임상 전문 분야에서 가장 병원성 변이체를 가진 상위 5 위였습니다. c 의 세 가지 패턴 CNV 발생했 식별:발에서(예를 들면,PMP22 및 SMN1),주로 희귀한 이벤트가(예를 들어,DMD 및 BRCA2)및 혼합에서(예를 들면,BRCA1 및 MSH2). 별개의 변형의 수는 파란색으로 표시되며,이러한 변형의 추가/반복 관찰은 녹색으로 표시됩니다. 디 병원성 변이체의 분획 다양한 유전자에 있었다. 모든 유형의 가장 병원성 변이체를 가진 상위 5 개 유전자는 각 임상 전문 분야에 표시됩니다
유전성 암 증후군에 대한 유전자는 병원성 변이체(그림 1)중에서 높은(전체 8.3%,패널 중 0-50%범위)유병률을 보였다. 2 에이;보충 표 3 과 4). 이 유전자에서 관찰 된 1059 개의 병원성 유전자 중 219 개가 한 번만 관찰되었고 174 개가 재발했다. 2014 년 11 월 11 일–2015 년 12 월 15 일-2015 년 12 월 15 일-2015 년 12 월 15 일-2015 년 12 월 15 일-2015 년 12 월 15 일-2015 년 12 월 15 일-2015 년 12 월 15 일1.7%).15,19,20 개의 유전자는 또한 다른 유전자에서 농축되었다. 우리는 또한 관찰 90 분 중복 엑손 12-15 기능성 유전자 복사본(보충 표 1). 지막으로,25CNVs 에서 관찰되었 프로모터의 지역 GREM1,TP53 및 APC.
소아 및 희귀 질환과 관련된 유전자에서 병원성 변이체의 7.7%를 차지했다(패널 중 0-82%범위;그림. 2 기음). 우리는 초기 유아 간 질 뇌 병증,주 버트 증후군,결 절 성 경화 증,및 대뇌 해 면 기형(보충 표 4)에 대 한 패널에서 대소변의 가장 높은 주파수를 발견. 이 유전자는 병원체 및 병원체에 의해 가장 자주 영향을받는 유전자였습니다. 간 질 유전자 중 재발 성 세포 유전학 재배열 가능성이 있었다. 우리는 섬모 병증,라소 병증,골 형성 불완전 성 및 낭포 성 섬유증에 대한 유전자 패널에서 낮은 씨방 비대 빈도를 관찰했습니다(보충 표 4). 누난 증후군과 만성 췌장염 판넬은 최소 270 명의 개인이 검사되었고 각 판넬에서 60 개 이상의 병원성 변이체가보고되었지만 병원성장애가 거의 없거나 전혀 없음을 확인했습니다.
심혈관 질환에 대한 유전자는 병원성 변이체 중에서 비교적 낮은 유병률을 보였다(전체 4.7%,패널 중 0-16.7%범위). 심근 병증 및 골격근 질환(포괄적 인 심근 병증 패널의 하위 집합),가족 성 고 콜레스테롤 혈증 및 브루 가다 증후군에 대한 패널에서 가장 높은 빈도가 발생했습니다(보충 표 4). 반면,매우 몇 가지 심장 병 증 패널 병원 성 심장 병 증의 가장 낮은 보급 했다 반면 부정맥(브루 가다 제외)및 대동맥 병 증에 대 한 패널에서 발견 되었다. 이 유전자는 유전자뿐만 아니라 유전자뿐만 아니라 유전자에도 영향을 미칩니다. 일부 패널에서는 분명히 높은 유병률을 보였으 나,대부분의 경우 모든 유병률은 하나 또는 두 개의 유전자(예:영어 및 유병률)에 불과했습니다. 가장 높은 전반적인 진단 수확량을 가진 심장 혈관 무질서를 위한 패널은 또한 가장 높은 유병률을 가진 유전자가 있었습니다,부정맥과 심근병증을 위해 그들을 제외하고,대부분의 긍정적인 진단은 대신 만성 폐쇄성 폐질환에 의해 설명되었습니다.
신경 장애에 대 한 유전자 패널(우리 패널에서 주로 신경 근육 학 장애)병원 성 변이 체(35%전체,패널 중 0-100%범위;그림. 2 에이,기음;보충 표 4). 이 결과는 주로 재발 성 유전자 복제 및 상호 결실에 의해 설명되었다. 2 기음,디;보충 그림 2). 척추 근육 위축 증을 의심 하는 819 개인 중 135 사례 및 5 0 에서 다양 한 2 복사본의 범위를 발견 하는 사용자 지정 방법을 사용 하 여. 우리 코 호트에서 모든 병원 성 변이체의 6%를 여전히 대표 했다. 신경장애에 대한 다른 유전자로는 박 2,라마 2,종피 11 등이 있다.
우리의 진단 테스트 의사에 의해 요청 된 질병 유전자에 제한 되었다 하지만 제시 임상 표현 형에 관련 되지 않은 많은 유전자 또한 우리의 핵 실험 실험에 서열 했다. 우리는 143,142 개인에 서열 모든 1507 유전자에 대 한 데이터를 확인 해제 하 고 이러한 이벤트의 기준선 유병률을 추정 하기 위해 비 요청 유전자에서 유전자 전자의 발생을 조사. 이러한 표현형 독립적 인 유전자 변형은 이후”기준 유전자 변형”으로 지칭된다.”1600 만 단일 유전자 분석의 총에 대 한 개별 당 7-616 유전자에서 수행 되었습니다. 이 검색 599 유전자(보충 표 5)에 걸쳐 3772 개체에서 4054 인트라 겐 유전자(1465 별개의 이벤트)를 산출 했다. 이들 중 대부분은 한 번만 존재했지만,몇몇은 2~15 번 이상 관찰되었다(그림 2). 3 에이;보충 표 6). 그러나,총계에서 재발 하는 이벤트 기준 씨 앤 비 텍 관찰의 대부분을 차지 했다. 기준선 씨엔빌과 유전자의 대부분은 5 개 이하의 이벤트(그림. 3 비). 단순한 47 유전자 모두 동일한 재발 이벤트 및 다양 한 독특한 이벤트와 그 유전자를 포함 하 여 모든 관찰된 기준 유전자 중 절반 이상이 포함 되어 있습니다. 유전자 내 기준선 전두엽을 가진 대부분의 개체는 단 하나의 사건만을 가지고 있었지만,146 명의 개체는 다른 염색체의 유전자에 추가 전두엽을 가지고 있었다. 평균적으로,우리는 우리의 분석 실험으로 염기 서열 매 3979 유전자에서 1 의 속도로 기준 씨 앤 비 텍 검출.
이러한 임상 적 중요성은 알려진 기능 상실 돌연변이 메커니즘을 가진 미국 의학 유전학 대학 및 유전체학 상장 유전자에서 삭제 된 것 이상으로 평가되지 않았습니다. 임상 시험을 위해 주문된 것과 동일한 임상 특기에 속했던 유전자에 있는 유전자는 분석에서 제거되었습니다. 단일 엑손 저품질 통화는 잠재적 인 위양성 호출을 줄이기 위해 제거되었습니다. 기본 유전자 유전자 분석에 대 한 관찰 된 뚜렷한 유전자 수를 보여주는 히스토그램. 차트의 열에는 현지 관측 횟수가 표시됩니다. 선 그래프는 각 주파수 빈에서 관측된 총 씨엔빌의 비율을 보여줍니다. 예를 들어,첫 번째 열에는 1,100 개 이상의 씨엔텔이 한 번만 발생했으며 전체 씨엔텔의 약 25%를 차지했습니다. 대조적으로,마지막 열은 36 개 씨엔빌이 15 번 이상 발견되었으며 모든 기준 씨엔빌의 40%이상을 나타냄을 나타냅니다. 비 기준선 포함 된 유전자의 수를 보여주는 히스토그램. 차트의 열에는 유전자에서 관찰된 유전자 수의 증분 증가가 표시됩니다. 선 그래프는 유전자 당 유전자 발생의 임의 증가에서 유전자 비전의 비율을 보여줍니다. 예를 들어,거의 240 개의 유전자는 그냥 하나 CNV,과 함께 이러한 CNVs 를 차지한 대략 6%의 모든 이벤트입니다. 대조적으로,약 45 개의 유전자는 각각 15 개 이상의 유전자가 있었으며,이는 모든 유전자의 60%를 약간 초과했습니다. 2015 년 12 월 15 일(토)~2015 년 12 월 15 일(일) 멀티엑슨 씨엔비에는 5’터미널 엑손,내부 엑손,3’터미널 엑손의 세 가지 클래스가 포함됩니다. (디 과 이자형)유전 및 접합 방식에 따른 유전자에 대한 기준 유전자 편측성 부담. 유전자 변형 메커니즘 부분에 표시 됩니다(디)및 유전자 메커니즘 없이 그 부분에 표시 됩니다(이자형). 유전자는 암컷의 이형 접합 사건과 수컷의 반 접합 사건으로 관찰 된 것으로 분류되었다. 상 염색체 우성,아칸소 상 염색체 열성,에프 여성,남 남성,헷 이형 접합체,동형 접합체
이 코 호트에서 임상 테스트 유전자에서 확인 된 유전자 대조적,대부분의 기준 유전자 유전자 중복 했다(그림. 100000000000 대부분은 또한 아칸소 유전자 또는 확립 된 로프 메커니즘이 결여 된 유전자에서 이형 접합 변이체였습니다(그림 1). 3 디,이자형). (그림. 1 이자형,에프 과 3 디,이자형). 가장 일반적인 기준 CNVs 포함된 전체 유전자에서 이벤트 NPHP1,NIPA1,MYH11,DNAI2,HFE2,SMN1 및 PMP22 및 부분의 유전자에서 이벤트 TFG,BBS9,CTNNA3,PARK2,KCTD7,DNAJC6,GLIS2 및 TUBB4A(보조 표 6). 질병 유전자에 기준선 유전자 변형의 존재를 설명할 수 있는 특성 측면에서 우리는 이러한 유전자 변형의 거의 40%전체 유전자를 포함 하 고 따라서 직접 녹취록 읽기 프레임(그림. 3 기음). 또한,로프 메커니즘을 가진 유전자에서 중복의 약 90%는 전체 유전자 이벤트 또는 터미널 엑손을 포함 한 부분 유전자 이벤트 반면 이러한 유전자에서 삭제의 절반만 동일한 패턴을 보였다(보충 표 5).
전반적인 유병률 및 기준의 속성을 평가 하는 것 외에도 우리는 예측된 임상 의미 고려. 237 개의 이형 접합체 결실을 관찰했습니다. 우리는 두 개의 동형 접합체 결손과 단일 유전자에서 두 개의 반 접합체 결손과 두 개의 반 접합체 결손을 발견했습니다. 다른 모든 동형 접합 유전자 유전자 아르곤 상속,또는 헤미 접합 유전자 유전자에서 특대 유전 남성,중복 했다. 또한,우리는 특히 유전자에 의료 작용성 고려 사항에 따라 관찰 했다.21,22 우리는 테스트에 사용 된 분석 결과에 따라 5,300-69,000 명의 개인에서 59 개의 유전자 중 58 개를 평가했습니다. 총 46 삭제 및 110 중복,그 유전자에 대 한 테스트 개인 중 0.8%(씨:0.58–1.11%)의 주파수를 제안 발견 되었다. 그 결과,1990 년대 초반부터 1990 년대 초반까지,1990 년대 초반부터 1990 년대 초반까지 계속되었다. 유전자변형성 유전자변형성 유전자변형성 유전자변형성 유전자변형성 유전자변형성 유전자변형성 유전자변형성 유전자변형성 유전자변형성 유전자변형성 유전자변형성 유전자변형성 유전자변형성 유전자변형성 유전자변형성 유전자변형성 유전자변형성 유전자변형성 유전자변형성 유전자변형성 유전자변형성 유전자변형성 유전자변형성 유전자변형성 유전자변형성 유전자변형성 유전자변형성 유전자변형성 유전자변형성