소개
방선균은 유비쿼터스 그람 양성균으로,특징적인 사상 형태와 높은 지+씨디 유전자를 가진 가장 큰 박테리아 계통 중 하나를 구성합니다. 방선균은 인류 건강에 있는 중요한 역할을 하는 항생제의 실질적 부분을 위한 최고 근원 그리고 감흥으로 인식되었습니다. 가장 눈에 띄는 사실은 이러한 사상 박테리아 생합성 유전자 클러스터의 부와 함께 진화 하 고 그로 인하여 생산 생물학적으로 활성 천연 제품 비계에 전례 없는 잠재력을 보여. 그러나 지난 20 년 동안 미생물 천연 제품 발견 노력에서 제약 거인에 의해 움직임을 보았다,이러한 노력은 유망한 결과와 연구 기관에서 번성 계속. 이후 게놈 기술 혁신과 학술 연구 기관의 지속적인 연구 노력은 천연 제품 연구를 젊어지게하고 미생물 천연 제품 연구에 조정을위한 전세계 연구자들에게 클라리온 호출을 구성한다.
고전 방선균 연구
공공 복지의 생리 활성 대사 산물을 사냥하는 데 초점을 맞춘 약 76 년의 방선균 연구를 살펴보면 5000 가지가 넘는 화합물이보고되어 임상 또는 연구 요구에 사용되는 상업용 항생제의 90%개발에 기여했습니다. 이 긴 과정에서 방선균 연구는 분리 및 활동 스크리닝에서 현대 게놈 후 2 차 대사 산물 연구에 이르기까지 여러 측면을 발전 시켰습니다(그림 1). 1940 년대에 셀만 왁스먼과 어소시에이츠에 의한 스트렙토마이신의 첫 번째 보고서와 그 이후의 약물 개발은 제약 회사와 연구자들이 미생물 천연물 연구에 대규모 노력을 기울이도록 장려했다(데메인과 산체스,2009). 노력은 다양 한 환경 샘플에서 미생물의 복구에 따라 크게 하 고 원하는 생물 활성에 대 한 심사. 이 접근법은 스트렙토 마이신,반코마이신,리파 마이신 등 여러 생명을 구하는 항생제의 상용화로 입증 된 항생제 발견의 황금 시대(1950-1970)를 가져 왔습니다(마하 잔과 발라 찬드 란,2012). 이후 수십 년 동안 알려진 화합물의 재발견과 새로운 화합물의 정제 및 구조 해명과 관련된 기술적 과제는 고전적인 노력을 크게 거부했습니다. 미생물 천연 제품 연구 감소의 증거에도 불구 하 고 샘플링 및 이전에 미개척된 소스에서 잠재적인 방선균의 인수에 지속적인 혁신 여러 학술 연구 그룹에 의해 계속 되 고 알려진된 화합물의 재발견의 위험을 완화 하 고 장기 방선균 연구에 근본적인 문제는 다양 한 방선균의 증강 가용성.
그림 1. 76 년 동안 방선균에서 항생제 발견에 초점을 맞춘 연구 및 개발의 그래픽 요약. Hunting of antibiotics from actinomycetes has emanated with the discovery of actinomycin in 1940 (a) and lined up with several commercially important antibiotics and their derivatives: streptomycin (a), cephalosporins (b), Chloramphenicol (c), neomycin (d), tetracycline (e), nystatin (f), virginiamycin (g), erythromycin (h), lincomycin (i), vancomycin (j), noviobiocin (k), rifamycin (l), kanamycin (m), nalidixic acid (n), fusidic acid (o), gentamicin (p), trimethoprim (q), fostomycin (r), ribostamycin (s), mupiriocin (t), linezolid (u), daptomycin (v), and platensimycin (w). 고전적인 방선균 연구는 격리 및 활동 선별 접근법에 의해 주도되었습니다. 반면,현대 방선균 연구는 고전적 접근 방식과 관련하여 유전학,유전체학,메타 유전체학,게놈 채굴 및 편집 및 고해상도 대사 체학의 획기적인 발전에 의해 주도됩니다.
진행 중
진보는(1)방선균 분리물의 분리 및 제거,(2)예측 및 식별 신규 화합물,(3)잠재적 화합물의 생산 역가 향상,(4)게놈 정보 및 관련 생합성 잠재력 발견,(5)게놈 데이터의 수집 및 처리,(6)암호 유전자 클러스터의 채굴,편집 및 이종 발현,(7)유전체 분석,(8)유전체 분석,(9)유전체 분석,(9)유전체 분석,(10)유전체 분석,(7)유전학 유전체학과 같은 주요 지역의 넓은 스펙트럼의 밑에 포괄적인 변화 윤곽을 그리기, 대사체학.
방선균 자원을 확립하는 것은 문화 의존적 천연물 연구의 기본 요건 중 하나이다. 이 문제를 해결하기 위해,연구자들은 다양한 환경에서 미개척 방선균 생물 다양성을 육성하는 방법을 배우고 이러한 노력은 해양 퇴적물(베 세릴-에스피노사 등)에서 수많은 새로운 방선균의 재배로 이어졌다. 또한,열수 배출구(손버그 등)를 포함한다. 2010 년),태양 salterns(Jose Jebakumar,2013),사막의 흙(Mohammadipanah 및 윙크,2016),붉은 토양(구오 et al.,2015),스폰지(일 등. 2015),곤충(마쓰이 외. 2012 년;Kurtböke et al. 2015),및 식물(마산드 등., 2015). 다른 한편으로,고립 된 균주의 완화 유전자 특정 뿐만 아니라 신진 대사 지문 접근(허우 외. 2012;포너 등., 2013). 총체적으로,고립과 용차안에 결합한 성공은 비발한 화합물을 생성하는 타고 난 생합성 기능에 세포질 공장 이을 수 있은 고립물의 우선권을 촉진한다. 이러한 접근 방식 중 하나는 12 다른 해양 스폰지 종에서 64 독특한 방선균을 분리 하 고 신진 대사 프로필 및 정체 불명된 천연 제품(쳉 외 알의 풍부에 고유성 뿐만 아니라 안티 트리파노솜 활동을 보였다 두 개의 독특한 균주를 우선 순위를 연습 되었습니다., 2015).
낮은 생산 역가를 가진 사람들을 포함하여 방선균의 새로운 화합물의 예측 및 식별은 고해상도 액체 크로마토 그래피-질량 분석법 및 연합 데이터베이스 검색(황갈색 등)의 출현을 통해 상대적으로 직선적으로 진행되고있다. 2013;도로 가지 외.,2014;우 등., 2016). 최근,우 등. (2016)은 미생물 생체 변형을 간소화하고 항생제 생산을위한 방선균의 최상의 수확 시간을 결정하기 위해 나노 분자 기반 대사 프로파일 링 방법의 고용 가능성을 입증 할 수있었습니다. 또한 유전자 수준의 이해와 생산자 균주의 재조합 기술 혁신 미생물 발효에 의해 구조적으로 복잡 한 천연 제품의 생산 역가를 개선 하기 위해 매력적인 선택을 제공(장 외., 2016).
유전학을 통해 방선균에서 이차 대사 산물 생산의 생물학을 탐구하는 것은 우리의 현재 지식에 제일 몫을 제공했다. 1990 년대에 걸쳐 방선균,특히 스트렙토 마이 세스에서 이차 대사 산물 생합성의 유전학 및 효소학을 이해하는 극적이고 지속적인 증가는 또한이 훌륭한 박테리아 그룹에서 천연 제품 검색의 지구력을 촉진했습니다. 또한,유전체 내 유전체 내 및 체외 유전체 내 다재 다능하게 전체 게놈이 발표되었다(벤틀리 외.2009 년 12 월 15 일,2009 년 12 월 15 일,2009 년 12 월 15 일,2009 년 12 월 15 일,2009 년 12 월 15 일,2009 년 12 월 15 일)., 2002). 에스 게놈 분석. 코엘리컬러 에이 3(2)는 이전에 특성화되지 않은 유전자 클러스터,대사 효소,특히 천연 제품 생산에 관여 할 가능성이있는 효소의 풍부함을 밝혀 냈습니다. 최근 성취로,해양 방선균 속 살리니스포라는 천연 제품 연구를위한 강력한 모델 유기체로 설립되었습니다(젠슨 외., 2015). 그것은 17 개의 다양한 생합성 경로를 가진 놀라운 생합성 능력을 가지고 있으며,그 중 4 개만이 각각의 제품에 연결되어 있습니다.
배양된 방선균과 배양되지 않은 방선균의 게놈 정보가 신속하게 업데이트되고 있다. 1304 이상 방선균 게놈은 2016 년 3 월에 것과 같이 보고되고 분자 유전학 및 차세대 게놈 분석의 출현으로 급속한 제출은 가까운 장래에 예상됩니다. 방선균의 게놈을 분석 한 결과 수많은’비밀’또는’고아’생합성 유전자 클러스터가 충분한 수의 새롭고 구조적으로 다양한 천연 제품의 생산을 지시 할 가능성이 있음이 밝혀졌습니다., 2016). 그 후,방선균 게놈의 채굴은 지속적인 약물 발견 노력에 새로운 방향을 스케치했다. 이러한 접근 방식 중 하나는 새로운 포스 폰산에 대한 10,000 방선균의 컬렉션을 채굴하는 것이 었습니다,천연 제품의 다른 클래스의 빠른,대규모 발견에 대한 흥미로운 토대를 마련했다(광주 등., 2015).
방선균의 벌크 게놈 데이터의 처리에 천연물 유전자 클러스터 식별 및 기능 예측 보조에 특히 특정 생물 정보학 방법의 개선(알람 등. 2011;도로 가지 외., 2014; 압델모센 외., 2015). 그러나,생물학 및 항생제 생산의 생태에 대 한 충분 한 통찰력 정확한 트리거 및 신호 침묵 유전자 클러스터를 활성화 하는 데 필요한 이해 하는 데 필요한(압 델 모 센 외. 2015 년;콜터와 반 베젤,2016).
대,돌파구의 출현은 RNA 가이드 DNA 를 편집하는 기술을 정기적으로 클러스터 Interspaced 짧은 회문을 반복(CRISPRs)/Cas9 실질적으로 약속에 대한 응용 프로그램을 게놈 수정에서 생 합성 유전자 클러스터의 방선균(황 et al., 2015). 명백하게,이 분자 도구는 원하는 천연 제품의 생합성에 대한 이종 생산 호스트에 비 모델 기본 호스트의 엔지니어링에 사용될 수있다. 엔지니어링 미생물 호스트의 지속적인 기술 및 개념적 발전은 자연의 대단히 다양한 화학 레퍼토리를 완전히 탐구하고 활용할 수있는 기회를 열어 줄 것입니다(장 외., 2016).
미래 전망
방선균은 수십 년 동안 바이오 의약품,특히 항생제의 최고 공급원으로 인식되어 왔습니다. 우리 우주는 방선균의 새로운 구성원을 격리하기 위해 고려 될 수있는 다양한 미개척 및 과소 탐구 환경이 풍부합니다. 이것은 우리의 방선균 저장소를 새로운 생합성 유전자 클러스터와 현재 연구가 방향을 바꾸는 천연 제품 비계의 지속적인 공급으로 수정할 수 있습니다. 유전체학 및 대사체학의 지속적인 발전은 차세대 천연물 연구를 예비하고 약학적으로 가치있는 화합물의 발견을위한 중요한 자산을 나타내는 방선균의 착취에 대한 더 넓은 기회를 열어줍니다. 기술 및 개념적 진보는 방선균에서”원하는 천연 제품 검색”을”원하는 제품 설계”로 전환 할 것입니다. 이 기사를 통해 방선균 연구의 중간 감소에도 불구하고 새로운 길은 현재 열려 있으며 전 세계 연구자들의 적극적인 관심을 모색하고 있습니다. 천연 자원을 잘 부여 이들 국가는 미생물 천연 제품 연구 확대 미생물 저항 및 전염병을 승리 산업 중요성의 새로운 항생제의 발명을 확장하기위한 특히 방선균 연구 자금을 간주 할 수있다.
저자 기여
나열된 모든 저자는 작업에 실질적이고 직접적이며 지적 기여를했으며 출판을 승인했습니다.
자금
과학 및 산업 연구 협의회,인도 정부;프로젝트 참조: 2015 년 10 월 15 일-2015 년 10 월 15 일-2015 년 10 월 15 일-2015 년 10 월 15 일-2015 년 10 월 15 일-2015 년 10 월 15 일-2015 년 10 월 15 일
이해 상충 성명
저자는 연구가 잠재적 인 이해 상충으로 해석 될 수있는 상업적 또는 재정적 관계가없는 상태에서 수행되었다고 선언합니다.
감사
:프리스-068/2016. 과학 및 산업 연구 협의회 www.csir.res.in2010 년 10 월 26 일-2010 년 10 월 26 일-2010 년 10 월 26 일-2010 년 10 월 26 일 2015 년 1 월 1 일 방선균과 그 2 차 대사에 관한 연구로 박사후 연구 펠로우십을 통해 자금 지원을 받고 있습니다.2015 년 12 월 15 일,2015 년 12 월 15 일,2015 년 12 월 15 일,2015 년 12 월 15 일,2015 년 12 월 15 일,2015 년 12 월 15 일,2015 년 12 월 15 일,2015 년 12 월 15 일,2015 년 12 월 15 일,2015 년 12 월 15 일,2015 년 12 월 15 일,2015 년 12 월 15 일,2015 년 방선균에 있는 이차 물질 대사의 유도. 생명 공학. 교수실 33,798-811. 도이:10.1016/제이.2015.06.003
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