성인의 척수강 내 화학 요법의 합병증:109 명의 연속 환자에서 단일 기관 경험

추상

급성 림프 모구 백혈병 및 버킷 백혈병/림프종과 같은 기타 공격적인 림프 성 악성 종양은 중추 신경계(중추 신경계)침범 발생률이 높습니다. 다양한 고형 종양,특히 유방암은 또한 파괴적인 영향을 일으키는 후기 합병증으로 중추 신경계로 전이 될 수 있습니다. 메토트렉세이트,시타 라빈 또는 두 가지를 조합하여 구성된 척수강 내 화학 요법은 중추 신경계 전이의 예방 및 치료에 자주 사용됩니다. 이 화학요법 에이전트의 높은 독성 때문에,그러나,그들의 부작용 단면도는 잠재적으로 파국적입니다. 그것에 이차 신경독의 부각 화학요법은 소아과 문학에서 잘 정의되고 그러나 가난하게 성인에서 보고됩니다. 여기,우리는 우리의 기관과 관련 된 병원에서 2 년 기간 동안 109 연속 성인 환자에서 화학 요법 그것에 보조 신경학 및 비 신경학 부작용의 발생률을 조사 했다. 의 355 이 환자에 의해 수신 화학 요법 치료,11(3.10%)감각 이상 또는 마비의 결과,우리는 우리의 분석에서 중요한 신경 학적 이벤트로 정의. 우리는 또한 허리 통증,두통,발열,구토 및 무력증을 포함한 화학 요법 후에 발생한 사소한 사건을 조사했습니다. 이들 중 적어도 하나는 화학 요법 복용량의 30.70%후에 발생했습니다. 화학 요법을받는 환자의 치료에 관여하는 임상의는 이러한 결과를 인식하고 치료 옵션을 고려해야한다 고용량 전신 메토트렉세이트와 같은 신경 독성의 낮은 비율.

1. 소개

많은 혈액학 및 고형 종양 악성 종양의 치료 진보는 무병 생존율을 향상시켰다. 불행히도,이러한 개선은 급성 림프 모구 백혈병(모두),버킷 림프종/백혈병 및 림프 모구 림프종과 같은 공격적인 림프 성 악성 종양에서 가장 일반적으로 렙토 수막 또는 중추 신경계 실질에서 재발 빈도가 증가함에 따라 이루어졌습니다. 림프절 전이는 또한 고형 종양을 복잡하게 만들 수 있으며,유방암이 가장 일반적으로 관련됩니다. 이러한 사건을 예방하기 위해 중추 신경계의 악성 세포를 표적으로하기 위해 여러 가지 치료법이 개발되었습니다. 미국에서 경 막내 사용을 위해 승인 된 화학 요법 제에는 메토트렉세이트,시타 라빈,리포좀 시타 라빈 및 티오 테파가 포함됩니다. 이러한 약물의 스케줄링 및 투여는 예방 또는 치료에 사용되는지 여부에 따라 다릅니다. 코르티코 스테로이드는 세포 독성을 증가시키고 화학 거미 막염의 위험을 줄이기 위해 화학 요법,가장 일반적으로 하이드로 코르티손에 자주 포함됩니다. 백혈병 및 림프종에 대한 대부분의 예방 요법은 단일 약제 또는 시타 라빈과 함께 메토트렉세이트를 포함합니다.

화학요법의 목표는 직접 뇌척수액 도입을 통해 중추 신경계 약물 노출을 극대화하는 동시에 전신 약물 독성을 줄이는 것입니다. 이 에이전트의 좁은 치료 색인 그리고 높은 잠재적인 독성은 그것을 행정 잠재적으로 치명적인 결과가 있을 수 있다는 것을 의미합니다. 화학 거미 막염은 주사 후 몇 시간 후에 발생하며 두통,요통,구토,발열,수막 증 및 뇌액 다낭 증을 특징으로하는 급성 증후군으로 가장 흔하고 잠재적으로 심각한 영향 중 하나입니다. 카우 다 말 증후군,뇌염,유두종,골수 병증,하반신 마비,뇌신경 마비 및 발작을 포함하여 더 심각한 증상이보고되었습니다. 이 설정에서 신경 학적 합병증의 발생률은 사례가 인식되지 않거나 보고되지 않을 수 있기 때문에 과소 평가 될 수 있습니다. 더 나은 그것에 보조 신경 학적 합병증의 발생률을 특성화하기 위해 치료,우리는 우리의 기관에서 2 년 동안 그것을받은 순차적 인 성인 환자를 조사했다. 우리는 징후와 그 후 급성 개발 관리 하기 전에 존재 하지 않는 신경 독성의 증상을 문서화. 우리는 109 연속 환자에서 이벤트의 분석 뒤에 설명 사례 예제를 제공 합니다.

2. 방법

우리는 잭슨 기념 병원과 실베스터 종합 암 센터에서 2014 년 1 월에서 2015 년 12 월 사이에 화학 요법을받은 혈액 및 고형 종양을 가진 성인 환자를 포함 시켰습니다. 연구 된 1 차 종점은 화학 요법 투여 후 14 일 이내에 신경 독성 및/또는 거미 막염을 나타내는 새로운 증상의 발달,특히 마비,감각 이상,두통,허리 통증/목덜미 강성,무력증,발열,메스꺼움 또는 구토. 추가 감각 및 괄약근 장애,또한 거미 막 염과 관련 될 수 있습니다,안정적으로 문서화 되지 않은 및 분석에서 제외 했다. 우리는 분석 및 사소한 이벤트로 다른 부작용의 목적을 위해 중요 한 신경 이벤트로 마비와 감각 이상 정의. 이 부서는 삶의 질 및/또는보다 체계적인 성격에 미치는 영향이 적은 사건에서 화학 요법과 관련된 더 심각한 신경 학적 독성을 구별 할 수 있도록했습니다.

알려진 중추 신경계 침범은 다음과 같이 정의되었다:(1)투여 당시 또는 이전에 환자의 현재 악성 종양과 관련하여 수집 된 샘플로부터 세포학 및/또는 유세포 계측법에 의한 악성 종양에 대한 뇌척수액 양성;(2)참석 방사선 전문의의 보고서에 따르면 뇌 및/또는 척수의 대조 강화 된 자기 공명 영상 암종 증을 나타낸다.

환자 및 질병 변수 범주형 데이터에 대 한 카이 제곱 테스트와 연속 데이터에 대 한 맨 휘트니 유 테스트를 사용 하 여 치료 양식 사이 비교 했다. 상대 위험 단 변량 포아송 회귀 모델을 사용 하 여 치료 양식에 대 한 특정 불리 한 이벤트에 이러한 특성의 효과 평가 추정 했다. 테스트는 양면이었고,결과는 피<0.05 에서 통계적으로 유의 한 것으로 간주되었다. 모든 분석은 다음을 사용하여 수행되었습니다.

이 연구는 환자와의 상호 작용을 포함하지 않았기 때문에 각 환자의 특정 정보에 입각 한 동의가 우리의 기관 검토위원회에서 필요하지 않은 회고전 차트 검토였습니다. 개별 환자의 식별로 이어질 수있는 모든 정보는 제외되었습니다. 모든 절차는 인간 실험 책임위원회(기관 및 국가)의 윤리적 기준에 따라 진행되었으며 2008 년에 개정 된 1975 년 헬싱키 선언에 따라 진행되었습니다.

3. 결과

3.1. 2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 그녀는 이전에 리툭시 맙,시클로 포스 파 미드,아드리아 마이신,빈 크리스틴 및 프레드니손의 6 사이클을 각 사이클마다 예방 적으로 12 밀리그램의 척수강 내 메토트렉세이트로 완료했습니다.이 약을 복용하기 전에,이 약을 복용하기 전에 의사와 상담하는 것이 좋습니다. 요추 천자의 유세포 측정 및 세포학은 악성 종양에 대해 음성이었다. 다음 날 환자는 강도가 10 명 중 7 명으로 평가되는 비 위치 적 두통에 대해 불평했다. 두통은 광 공포증,구토가없는 메스꺼움 및 이중 시력과 관련이 있습니다. 그녀는 목의 뻣뻣함이나 발열을 부인했습니다. 아세트 아미노펜은 통증을 완화하지 않았지만 수마트립탄은 가벼운 완화를 제공했습니다. 3 일째에 그녀는 왼쪽보다 더 큰 양측 하체 약점을보고했습니다. 그녀는 또한 약점,직장 자제할수 없음 및 오줌 보유에 이차 보행 무능력을 보고했습니다. 약점은 양측 더 낮은 말단 마비에 따르는 일에서 점진했습니다.

신경 학적 검사는 오른쪽 측면 직근 마비(나머지 뇌신경 검사는 눈에 띄지 않음),양측 하지의 모든 근육 그룹의 강도 감소,양측 슬개골 및 아킬레스 건의 반사 감소,오른쪽의 양성 바빈 스키,천골,후부 허벅지 및 회음부에 대한 가벼운 접촉에 대한 감각 감소. 신체 검사 결과는 화학요법 그것의 행정 이전에 출석하지 않았습니다. 증상 발병 후 6 일이 반복되면 악성 세포에 의한 침범에 대한 부정적인 뇌척수액(뇌척수액)연구를 다시 산출했습니다. 뇌척수액 총단백질은 131 밀리그램/디드롤로 상승하였고,포도당 및 총 세포수는 정상 범위 내에 있었고,그람염색과 배양은 음성이었다. 요추 및 흉추 자기 공명 영상은 카우 다 말,특히에서 복부 및 등쪽 신경 뿌리의 가벼운 향상을 밝혀 12-엘 3,및 확산 중추 척수 신호 이상 가장 눈에 띄는 티 6-엘 2(그림 1(에이)). 뇌 자기 공명 영상(자기 공명 영상)은 확산 제한 또는 비정상적인 향상없이 뇌간과 소뇌에서 대칭 감각 신호 이상을 보였다(그림 1(비)-1(디)).

(에이)

(비)

(기음)

(디)

(에이)
(비)
(기음)
(디)

그림 1

그녀의 증상에 대한 다른 병인은 확인되지 않았으며,경 막내 화학 요법으로 유발 된 신경 독성에 기인 한 것입니다. 환자는 신경 학적 기능을 회복하지 못했고,그녀의 전신 림프종은 불행히도 그 후 곧 진행되었습니다. 그녀는 호스피스 치료를 입력하고 그녀의 전신 림프종의 합병증에 보조 사망.

3.2. 연속 사례 시리즈

연구 기간 동안 109 명의 환자가 화학 요법을 받았으며 그 중 74 명(68%)이 남성이고 35 명(32%)이 여성이었습니다. 44 명(40%)이 히스패닉계였습니다. 환자의 평균 연령은 50 세 였고 연령 범위는 20~88 세였습니다. 가장 흔한 진단은 확산 성 대 세포 림프종(40%),비 세포 모두(28%),티 세포 모두(8%)및 버킷 림프종(8%)이었습니다. 환자의 16(15%)에이즈 양성 되었고 3(2.8%)만성 신부전 했다. 치료 당시 33 명(30%)의 환자가 중추 신경계 관련이있었습니다(표 1). 환자 당 화학 요법 용량의 중간 수는 2(범위 1-12)였습니다.

치료는 메토트렉세이트 단독,시타 라빈 단독 또는 메토트렉세이트+시타 라빈으로 구성되었습니다. 티오 테파 나 토포 테칸은 문제의 기간 동안 성인 환자의 어느 기관에서나 사용되지 않았습니다. 기록 된 총 용량 수는 355 입니다. 메토트렉세이트 단독 150 회,시타 라빈 단독 18 회,시타 라빈+메토트렉세이트 187 회가 있었다.

화학 요법 투여 당 각 증상의 비율은 표 2 와 그림 2 에 나와 있습니다. 우리는 또한 투여 된 모든 용량에 대해 환자 당 각 증상이 발생한 비율을 결정했습니다(표 2). 중요한 신경 학적 사건 마비 및/또는 감각 이상은 9 명의 환자(8.26%)에 영향을 미치는 11 회 투여(3.10%)후에 발생했습니다. 29 명의 환자(26.61%)에 영향을 미치는 109 회 투여(30.70%)후 경미한 사건이 발생했습니다. 우리는 전신 변화 발열,메스꺼움,구토 및 화학 거미 막염과 관련이있을 수있는 무력증이이 환자 집단에서 다른 이유로 발생할 수도 있기 때문에 새로운 발병 증상 만 문서화했습니다(토론 참조). 우리는 3 개의 처리 양식 중 불리한 사건의 비율을 비교했다 그러나 어떤 뜻깊은 다름(도표 2)를 검출하지 않았다. 리포좀 시타 라빈(탈구)을 비리 포솜 제제와 비교했을 때,불리한 신경 학적 사건의 비율에 다시 유의 한 차이가 없었다. 그러나 환자가받은 치료 횟수와 적어도 하나의 부작용을 경험할 가능성 사이에는 유의 한 상관 관계가 있었다(상관 계수 0.35,피=0.001).

그림 2

우리는 또한 불리 한 신경 이벤트 및 독립 변수,특히 에이즈 상태,신부전 및 알려진된 중추 신경계 관련 간의 상관 관계를 조사 했다. 알려진 중추 신경계 관련이있는 환자는 경계선 통계적 유의성을 가진 모든 사건의 위험이있는 것으로 나타났습니다(아르 자형=2.9,95%씨=0.99-8.49,피=0.052)그러나 사소한 사건만을 고려할 때 높은 유의성(아르 자형=4.35,95%씨=1.85-10.24,피=0.0008). 신부전 또는 에이즈 했다 환자에서 발견 차이 했다.

4. 토론

소아에서 급성 신경 독성의 전체 발생률은 3-11%이지만 문헌을 검토 한 결과 성인에서 비율이 잘 정의되지 않았 음을 알 수 있습니다. 우리는 2 년 동안 우리의 의료 센터에서 알려진 렙토 닝 참여에 대한 예방 또는 치료로 사용되는 화학 요법을 따르는 중요한 불리한 신경 학적 사건의 비율을보고합니다. 우리는 이러한 사건이 화학 요법 복용량의 3.1%후에 발생하여 연속 사례 시리즈의 환자의 8.26%에 영향을 미친다는 것을 발견했습니다. 경미한 부작용은 복용량의 30.70%후에 발생하고 26 에 영향을 미치는 더 흔했습니다.환자의 61%는 치료 과정에서 적어도 한 번 이상. 우리는 그것의 수를 받은 치료와 적어도 하나의 부작용 고통의 가능성 사이 강한 상관 관계를 발견. 두통,메스꺼움,구토,허리 통증 및 열이 가장 흔했으며,모두 화학 거미 막염의 알려진 증상입니다. 우리의 결과는 어린이보다 훨씬 높은 성인의 경 막내 화학 요법에 이차적 인 신경 학적 부작용의 발생률을 나타내며 이는 일반적으로 실무자가 인식하는 것보다 높을 수 있습니다.

요추 천자와 관련된 두통 및 허리 통증과 같은 증상은 드문 일이 아니지만 임상의는 이러한 증상이 더 심각한 독성의 임박한 발병을 의미 할 수 있음을 인식해야합니다. 메토트렉세이트는 전형적으로 그러한 신경독성의 주요 원인으로 추정되지만,시타라빈은 또한 알려진 주요 원인이다. 우리 시리즈는 신경 학적 부작용의 상대적 위험에 어떤 차이도 밝히지 않았다. 재버 등. 이차적 인 신경 학적 합병증을 평가 리포좀 시타 라빈 고용량 메토트렉세이트와 함께 예방 적 치료 모든 환자에서 심각한 합병증의 발생률이 16%인 것으로 나타났습니다. 작은 회고전으로 검토 갈레고 Pérez-Larraya et al. 그것을 연구 비호 지킨 림프종 환자에서 예방법으로 주어진 리포좀 시타 라빈은 환자의 28%가 중등도 또는 중증의 신경 독성을 발생했다고보고했다. 구두 덱사메타손을 가진 전처리는 시타라빈의 저장소 모양의 불리한 부작용을 줄이기 위하여 발견되었습니다.

중추 신경계 침범의 치료 및 예방을위한 화학 요법은 수십 년 동안 전 세계적으로 백혈병 및 림프종의 의학적 관리 및 고형 종양에 의한 림프절 침범 환자의 주류였습니다. 그러나 질병의 렙토 메닉 확산을 가진 환자의 생존율은 낮지 만 화학 요법과 관련된 초기 및 후기 합병증의 발생률은 높을 수 있습니다. 여러 연구에 따르면 전신 고용량(헌팅턴병)은 중추 신경계 관련 환자의 반응 속도 또는 생존을 향상시킬 수 있습니다. 글란츠 외. 다양한 고형 종양 및 림프종에서 종양 성 수막염 환자 16 명을 고형 종양 및 림프종 단독 치료 및 후 향적으로 비교 결과 15 명의 환자와 치료 표준 화학 요법. 13.8 개월(2.3 개월,피=0.003)에 비해 헌팅턴병 정맥 주사(13.8 개월)를 투여받은 환자에서 유의하게 더 긴 중간 생존율이 발견되었다. 매일 뇌척수액 샘플을 수집하고,뇌척수액 농도를 측정하여,정맥 투여가 우수한 뇌척수액 뇌척수액 수준을 달성했음을 나타냈다. 뇌척수액의 흐름은 뇌의 뇌척수 세포에서 재 흡수되는 마비로 내려 가기 때문에,뇌척수액의 투여는 엘 2 와 엘 3 사이의 영역에 차선책이었다. 그것은 토포 테칸 유리한 약동학 적 특성에 따라 소아 악성 종양에 약간의 성공과 함께 사용되어왔다. 성인에서,그러나,그것은 단일 에이전트로 토포 테칸은 악성 종양에 의해 뇌막 관련 환자에 대한 다기관 상 2 시험에서 표준 요법에 비해 임상 적 혜택을 생산하지 않았다. 그러나 이후 사례 시리즈는 일화 적으로 특정 환자가 토포 테칸으로부터 최대 12 개월 동안 지속되는 임상 적 이점을 얻을 수 있음을 보여주었습니다.

올모스-히메네즈 외. 18 개월 동안 성인 혈액학 종양학 환자에서 표준화 된 삼중 척수강 내 화학 요법을 평가하는 스페인에서 관찰 및 전향 적 연구를 수행했습니다. 우리의 연구와 마찬가지로,화학 요법의 투여 후 발생하는 부작용 기록되었다;그러나이 연구는 20 명의 환자와 56 명의 치료 만 포함하는 실질적으로 작았습니다. 연구 인구는 남성 75%,환자의 50%가 비호 지킨 림프종을 앓 았으며 5%는 기존의 렙토 메닉 질환을 앓고있었습니다. 부작용은 기록 된 56 회 복용량의 39.3%후에 발생했습니다. 대부분의 이벤트(96.7%)는 1-2 학년이었고 단 하나의 이벤트 만 3 학년이었습니다. 우리의 연구에서와 같이,가장 자주 기록 된 부작용은 두통,구토 및 현기증이었습니다. 1 개의 행정 사건(1.8%)는 급료 2 감각 운동 다발성 신경 병증 귀착되었습니다.

5. 제한

우리의 연구는 회고 적 이었기 때문에 증상의 인과 관계를 결정하는 능력은 제한적이며 연구 된 인구가보고 된 증상 중 일부를 개발할 추가적인 이유가 있음을 인정합니다. 우리의 시리즈에서 환자의 서로 다른 기본 악성 종양을 감안할 때,우리는 혼란;전신 화학요법을 조사 하지 않았다 미래의 연구 여부 빈 크리스틴 등 신경 병증을 일으킬 수 있는 에이전트의 동시 관리 화학요법의 관리와 신경 이벤트의 증가 속도 이어질 수 있습니다 조사 해야 합니다. 그러나 우리는 우리가 여기 분석 하는 사건의 대다수에 대 한 생각,,그것에 관하여 증상의 타이밍 화학 요법 관리 가능성이 원인 링크를 반영 한다. 이 연구의 추가주의 사항은 우리가 특별히 낮은 숫자와 비 약리학 적 개입의 불완전한 문서로 인해 우리의 분석에서 독립적 인 변수로 하이드로 코르티손 투여와 같은 예방 조치를 분리 할 수 없다는 것입니다. 화학 물질 독성을 방지하기 위해 고안된 개입의 효능에 관한 질문은 전향 적 연구를 통해 가장 잘 답변 될 것입니다. 증상을 정의하기 위해 일반적인 독성 기준을 사용하는 것이 고려되었으며 우리가보고 한 부작용을 다른 기관의 경험과 더 쉽게 비교할 수있게 만들었을 것입니다. 그러나 이것은 환자 차트 기준을 일관 되 게 따르지 않았다,이 회고전 분석의 목적을 위해 가능 하지 않았다. 이것은 전향 적 연구가 적합 할 또 다른 문제입니다.

6. 결론

혈액 종양의 중추 신경계 확산 예방을위한 가장 일반적인 접근법은 방사선 유무에 관계없이 화학 요법입니다. 그것의 사용은 버려져서는 안됩니다,그러나 개업자는 일반적으로 감지해 더 높을 수 있는 주파수 및 잠재적인 합병증을 인식하고 있어야 합니다. 다음과 같은 대체적이고 독성이 적은 형태의 치료에 대한 고려 전신성 헌팅턴병 환자는 보증 될 수 있으며 강조된 바와 같이 어떤 경우에는 더 효과적 일 수 있습니다.

데이터 가용성

이 연구의 결과를 뒷받침하는 데 사용되는 풀링 된 통계 데이터는 기사에 포함되어 있습니다. 이 연구의 결과를 뒷받침하는 데 사용되는 추가 세부 사항은 요청에 따라 해당 저자로부터 구할 수 있지만 특정 환자의 식별로 이어질 수있는 데이터를 공개 할 수는 없습니다.

이해 상충

저자는 이 저작물과 관련된 이해 상충을 선언하지 않는다.

감사

이 연구는 실베스터 종합 암 센터에서 자금을 지원했습니다.