심장의 브라 디 키닌

고혈압 및 심부전은 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템과 교감 신경계의 활성화로 나타납니다. 이러한 형태의 신경 체액 활성화는 심장,신장 및 기타 표적 기관에 해로운 영향을 미쳐 이러한 질병 상태의 예후를 악화시킵니다. 라아스를 중단시키는 약리학적인 에이전트는 혈역학을 개량하고 그 같은 환자에 있는 사망률 및 사망 방지 둘 다에 유용합니다. 특히,에이스 억제물을 가진 처리는 진보된 심장 마비를 가진 그리고 심근 경색 후에 환자에 있는 생존을 개량하기 위하여 보였습니다. 에이스 억제제는 순환 및 심장 조직 에이스를 모두 억제하여 좌심실의 불리한 리모델링을 약화시키고 후 부하를 줄이며 혈전 및 혈전 용해 인자 사이의 균형을 개선함으로써 유익한 효과를 발휘한다는 가설이 있습니다. 그것은 분명 하지 않다 그들의 글로벌 혈역학 효과(향상 된 부하 조건 결과)에 관련 된 에이스 억제제의 행동의 지배적인 메커니즘 여부,안지오텐신(안지오텐신)2 의 생산 감소 후속 감소 2 유형 1(에 1)수용 체 활성화,또는 칼 리 크레인-키 닌 시스템 등 다른 신경 호르몬 시스템의 변경.

중요하게도,에이스는 제 1 호로부터 제 2 호를 생성하는 것 외에도,브라디키닌의 비활성 대사물질으로의 분해를 촉매한다.1.재조합 전체 길이 에이스에 대한 연구는 에이스의 명백한 킬로미터가 에이스의 활성 부위보다 실질적으로 낮다는 것을 보여 주었고,이는 에이스의 가수 분해에 대한 더 유리한 동역학을 나타냅니다.2.또한,부위 지향 돌연변이 유발은 에이스의 활성 부위 모두에서 에이스의 활성 부위보다 낮다는 것을 보여 주었고,이는 생리 학적 농도에서 에이스의 활성 부위 모두에서 에이스의 활성 부위보다 우선적 인 기질이 될 수 있음을 시사한다.2

비케이 및 기타 키닌의 생물학적 효과는 비케이 1 및 비케이 2 로 분류되는 특정 수용체의 자극에 의해 매개되며,둘 다 복제되고 광범위하게 특성화되었다.수용체는 주로 조직 손상과 같은 병리학 적 조건에서 발현되며 키닌의 염증 및 통증 생성 효과를 중재하는 것으로 생각된다. 내피 수용체의 활성화는 내인성 산화 질소 신타 제를 자극하여 평활근 세포의 수축과 성장을 억제함으로써 내인성 산화 질소 신타 제의 효과를 상쇄시킨다.심장 근육 세포에서 검출되었으며,6 및 손상되지 않은 칼리 크레인/키닌 시스템이 심장에서 발견되었습니다.7 키닌은 분리 된 관류 된 심장의 유출 물에서 검출 가능하며 에이스 억제제 및 허혈에 의해 증가되며,89 는 심장 칼리 크레인/키닌 시스템을 조절할 수 있음을 보여줍니다.

마우스 균주에 대 한 연구는 고혈압과 심장 마비의 병 인에 칼 리 크레인/키 닌 시스템의 역할에 중요 한 새로운 통찰력을 부여 했다.1011 마리의 생쥐는 야생형 생쥐보다 혈압이 높고 심장이 무거울 뿐만 아니라 외인성 중추 신경계 및 만성식이 소금 보충제에 대한 과장된 압박 반응을 보입니다.10 만성 투여 1 수용체 길항제 야생형 쥐에서 볼 수있는 수준으로 혈압이 감소한 반면,이카 티반트를 사용한 비카 티반트 수용체의 차단 또는 니트로-엘-아르기닌-메틸 에스테르(엘-이름)야생형 쥐의 혈압을 야생형 쥐에서 볼 수있는 수준으로 증가시켰다. 이러한 데이터는 일반적으로 작동 하는 혈관 수용 체 정상 혈압 항상성의 유지에 필요한 그리고이 수용 체의 불 활성화 내 인 혈관 수축 제,특히 중앙 2,반대의 활동을 떠나 고혈압의 발전에 기여할 수 있는 것이 좋습니다.

현재 순환 문제에서 에마누엘리와 코워커 11 은 혈관 주위 및 수복 섬유증과 관련된 확장 된 심근 병증의 점진적인 발달을 보여줌으로써 이러한 중요한 작업을 수행합니다. 중요한 것은,마우스 heterozygous 에 대한 BK2 수용체(BK2r+/−)가 지연의 증가 혈압,감쇠 LV 팽창 및 섬유,그리고 보존 LV 기능과 비교 BK2r−/−mice 여하는 유전자 노출량에 영향을 심장 혈관 표현형입니다. 이는 혈압의 증가와 정맥 내 정맥 확대 및 기능 장애가 일반적으로 평생 동안 천천히 발생하는 인간 상태를 더 잘 반영 할 수 있습니다.

만성 에이스 억제제 치료가 순환 및/또는 조직 키닌 수준을 증가 시키지만 2 의 지속적인 억제를 생성하지는 않는다는 관찰에서 비케이가 심혈관 기능 및 인간의 심혈관 질환 발병 기전에 중요한 역할을 할 수 있다는 개념은 더욱 신빙성을 얻었다. 에이스를 우회하는 대체 2 차 형성 경로,특히 세린 프로테아제 키 마제로 인해 인간의 심장과 혈관에서 에이스 억제제 치료 중 지속적인 2 차 생산이 발생합니다.

동물 모델과 인간 모두에서 얻은 증거는 에이스 억제제 치료의 이점이 키닌에 의해 매개 될 수 있음을 시사합니다. 고혈압 환자에서 선택적 수용체 길항제 이카티 반트의 공동 투여는 캡토 프릴의 급성 저혈압 효과를 유의하게 약화시켰다.13 이 효과는 흑인과 백인 고혈압 피험자 및 정상 혈압 지원자 모두에서 관찰되었습니다. 14 마찬가지로,캡토 프릴은 수축기 매개 변수 또는 고립 된 배출 기니피그 심장 15 에서 관상 동맥 흐름에 영향을 미치지 않고 정맥 내 이완의 점진적 가속을 일으켰습니다.16 이러한 연구 결과는 전신 혈역학 및 신경 호르몬 효과가없는 경우 전벽의 국소 이완기 기능이 개선 된 정맥 내 비대 환자의 왼쪽 전방 하강 관상 동맥에 엔 날라 프릴랏을 주입한다는 것을 보여주는 최근 연구와 일치합니다.17 이러한 생체 조건 연구 맥락 발견에서 수행 해야 합니다 크게 고립 된 기니피그 심 실 근 세포의 단축의 진폭을 감소 하는 경우에만 근 세포 내 피 세포와 함께 배양 했다.18

에이스의 수준에서 라스와 칼리 크레인/키닌 시스템 사이의 전술 한 상호 작용 이외에,생체 내 펩타이드와 비 케익 수준 사이의 직접적인 관계에 대한 증거가있다. 개 신장 간 질 액 공간에서 증가 했다 하 고이 효과 비-엣 1 수용 체 경로 통해 라 스의 활성화에 의해 매개 되었다. 2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일,2013 년 12 월 15 일 저자들은 나트륨 고갈 동안 신장 신장 수치의 증가가 라오스 자극에 의해 유발 된 혈관 수축을 상쇄하거나 조절한다고 가정했다.

라아스와 칼리 크레인/키닌 시스템 사이의 또 다른 상호 작용은 다음과 같은 2 차 펩타이드 단편의 수준에서보고되었다. 에이스 활성의 봉쇄는 2 차 대형화의 경로를 2 차 대형화에서 2 차 대형화(1-7)로 전환시키기 때문에,에이스 억제는 2 차 대형화(1-7)의 상승과 관련된다. 게다가,고립된 송곳니 관상 동맥 21 에 있는 학문은 중앙(1-7)가 아니오를 풀어 놓고 에이스를 금해서 키닌에 의하여 유도된 혈관 확장의 국부적으로 중개자로 작동한다는 것을 보여주었습니다. 최근 데이터는 자발적으로 고혈압 쥐에서 에이스 억제제 치료의 저혈압 효과가 비-1/2 안지오텐신 아형 수용체의 자극을 통해 중앙-(1-7)에 의해 매개되었음을 입증했습니다.22 따라서,이 신규한 비-아티 1/아티 2 안지오텐신 아형 수용체에 대한 작용제 효과가 있기 때문에,이 수용체에 대한 대체 리간드이기 때문에,또는 이 수용체의 효소 불활화를 억제하기 때문에,비케이와 상승성이 있다는 가설이 있다.

라아스와 칼리크레인/키닌 시스템이 모두 병태생리학적 상태에서 활성화되고,이러한 상황에서 비케이 케이 제 2 의 부작용으로부터 보호된다는 것이 제안되었다. 예를 들어,페이싱 빈맥 유발 심부전의 송곳니 모델에서 쳉 및 코워커 23 은 순환 심장 박동수 수치가 유의하게 증가했으며,심장 박동수 수용체를 통해 작용하는 심장 박동수는 관상 동맥 혈관 확장을 일으키고 정맥 이완 및 심실 성능을 향상 시켰음을 입증했습니다. 또한,수용 체 길 항 제와 병용 치료 역 에이스 억제제 유도 감쇠 심근 경색 및 압력 과부하 비 대의도 24 및 라트 25 모델에서 정맥 주사 비 대에 표시 되었습니다. 그러나,웨버와 동료 심근 구조 수준에서 복강의 제안 된 보호 효과 의문을 제기 했다. 이카티반트의 투여는 혈관 주위 섬유증을 예방했으며,이는 수용체 결합 또는 프로스타글란딘 합성과의 약리학 적 간섭이 섬유소 콜라겐 형성 감소와 관련이 있음을 시사한다. 이 연구 결과는 만성 2 차 과량의 설정에서,2 차 수용체에 의해 매개되는 심근 구조에 해로운 영향을 미칠 수 있음을 시사한다.

BK 도 upregulated 심하게 허혈성 심근에,그것의 효력을 상쇄 할 수가 증가에서 심근 산소 요구에 의해 부과되는 향상된 지역 생산의 카테콜아민과 중앙 II. 있는 가설에서는 더욱 향상에 BK 생산 설정에서의 에이스 억제제 치료를 보호할 수 있는 허혈성 심근하여 이러한 메커니즘이 있습니다. 이 가설을 뒷받침하기 위해,양과 코워커 28 은 고 분자량 키니노겐이 결핍 된 마우스뿐만 아니라 전조건의 심장 보호 효과가 폐지되었음을 입증했다.

그러나,심근 허혈에서 복강 내 보호 효과에 관한 논란이있다. 세이 디와 코워 커스 29 는 에이스 억제제 치료에 의해 노르 에피네프린 엑소 사이토 시스를 생성 한 기니피그 심장에서 교감 신경 종말의 준비에서 활성 칼리 크레인/키닌 시스템을 입증했습니다. 이 관찰은 고립 된 심방에서 감소 된 노르 에피네프린 방출의 발견과 일치합니다.이 연구 결과는 노르 에피네프린 방출 및 혈관 주위/심근 섬유증을 촉진함으로써 해로운 효과를 가질 수 있으며,혈관계의 내강 표면에서는 내피 세포와 상호 작용하고 합성을 촉진하지 않아 유익한 효과를 가질 수 있습니다. 이 흥미로운 가설을 테스트하려면 더 많은 연구가 필요합니다.

루이 제이에 대한 재 인쇄 요청. 델이 탈리아,메릴랜드,맥 칼럼 기초 건강 과학 빌딩,1918 대학 넓은 길,방 834,버밍엄,알 35294-0005.

이 사설에 표현 된 의견은 반드시 편집자 또는 미국 심장 협회의 의견이 아닙니다.