nå, i en studie publisert denne uken i Journal Of Neuroscience, har forskere Fra Okinawa Institute Of Science And Technology Graduate University (OIST) og Nagoya University avslørt hvordan en vanlig generell bedøvelse kalt isofluran svekker overføringen av elektriske signaler mellom nevroner, ved veikryss kalt synapser.
» Det Er Viktig at vi fant at isofluran ikke blokkerte overføringen av alle elektriske signaler likt; bedøvelsen hadde den sterkeste effekten på høyere frekvensimpulser som kreves for funksjoner som kognisjon eller bevegelse, mens den hadde minimal effekt på lavfrekvente impulser som styrer livsstøttende funksjoner, for eksempel pust, » Sa Professor Tomoyuki Takahashi, som leder DEN Cellulære Og Molekylære Synaptiske Funksjonen (CMSF) Enheten VED OIST. «Dette forklarer hvordan isofluran kan forårsake anestesi, ved å fortrinnsvis blokkere høyfrekvente signaler.»
ved synapser sendes signaler av presynaptiske nevroner og mottas av postsynaptiske nevroner. Ved de fleste synapser skjer kommunikasjon via kjemiske budbringere – eller nevrotransmittere.
når en elektrisk nerveimpuls, eller handlingspotensial, kommer til slutten av presynaptisk nevron, forårsaker dette synaptiske vesikler-små membranpakker som inneholder nevrotransmittere – for å smelte sammen med terminalmembranen og frigjøre nevrotransmittere i gapet mellom nevroner. Når nok nevrotransmittere blir oppdaget av det postsynaptiske nevronet, utløser dette et nytt handlingspotensial i det postsynaptiske nevronet.
CMSF-enheten brukte rottehjerneskiver til å studere en gigantisk synaps kalt Kalyxen Av Held. Forskerne induserte elektriske signaler ved forskjellige frekvenser og oppdaget deretter handlingspotensialene som genereres i postsynaptisk nevron. De fant at da de økte frekvensen av elektriske signaler, hadde isofluran en sterkere effekt på blokkeringsoverføring.
For å bekrefte enhetens funn, nådde Takahashi Ut Til Dr. Takayuki Yamashita, en forsker fra Nagoya University som gjennomførte eksperimenter på synapser, kalt cortico-kortikale synapser, i hjernen til levende mus.
Yamashita fant at bedøvelsen påvirket cortico-kortikale synapser på samme måte Som kalyxen Av Held. Når musene ble bedøvet ved bruk av isofluran, ble høyfrekvent overføring sterkt redusert, mens det var mindre effekt på lavfrekvent overføring.
«disse forsøkene bekreftet begge hvordan isofluran virker som en generell bedøvelse,» sa Takahashi. «Men vi ønsket å forstå hvilke underliggende mekanismer isofluran mål for å svekke synapser på denne frekvensavhengige måten.»
Sporing av målene
med videre forskning fant forskerne at isofluran reduserte mengden nevrotransmitter som ble frigjort, ved både å senke sannsynligheten for at vesiklene slippes ut og ved å redusere maksimalt antall vesikler som kunne frigjøres om gangen.
forskerne undersøkte derfor om isofluran påvirket kalsiumionkanaler, som er nøkkelen i vesikkelfrigjøringsprosessen. Når aksjonspotensialene ankommer den presynaptiske terminalen, åpnes kalsiumionkanaler i membranen, slik at kalsiumioner kan strømme inn. Synaptiske vesikler oppdager da denne økningen i kalsium, og de smelter sammen med membranen. Forskerne fant at isofluran senket kalsiumtilstrømning ved å blokkere kalsiumionkanaler, noe som igjen reduserte sannsynligheten for vesikkelutslipp.
» denne mekanismen alene kunne imidlertid ikke forklare hvordan isofluran reduserer antall frigjørbare vesikler, eller den frekvensavhengige naturen til isoflurans effekt,» Sa Takahashi.
forskerne antydet at isofluran kunne redusere antall frigjørbare vesikler ved enten direkte å blokkere prosessen med vesikkelfrigivelse ved eksocytose, eller ved indirekte å blokkere vesikkelgjenvinning, hvor vesikler reformeres ved endocytose og deretter fylles på igjen med nevrotransmitter, klar til å bli frigjort igjen.
ved elektrisk måling av endringene i overflaten av den presynaptiske terminalmembranen, som økes ved eksocytose og reduseres ved endocytose, konkluderte forskerne at isofluran bare påvirket vesikkelfrigivelse ved eksocytose, sannsynligvis ved å blokkere eksocytisk maskineri.
» Vi Fant Ut At denne blokken bare hadde stor effekt på høyfrekvente signaler, noe som tyder på at denne blokken på eksocytisk maskineri er nøkkelen til isoflurans bedøvelseseffekt,» Sa Takahashi.
forskerne foreslo at høyfrekvente handlingspotensialer utløser en så stor tilstrømning av kalsium inn i presynaptisk terminal at isofluran ikke effektivt kan redusere kalsiumkonsentrasjonen. Synaptisk styrke svekkes derfor hovedsakelig av den direkte blokk av eksocytisk maskineri i stedet for en redusert sannsynlighet for vesikkelfrigjøring.
i Mellomtiden utløser lavfrekvente impulser mindre eksocytose, så isoflurans blokk på eksocytisk maskineri har liten effekt. Selv om isofluran effektivt reduserer inntak av kalsium i den presynaptiske terminalen, er senking av sannsynligheten for vesikelfrigivelse i seg selv ikke kraftig nok til å blokkere postsynaptiske handlingspotensialer ved Held-kalyxen og har bare en mindre effekt i cortico-kortikale synapser. Lavfrekvent overføring opprettholdes derfor.
totalt sett gir serien av eksperimenter overbevisende bevis på hvordan isofluran svekker synapser for å indusere anestesi.
» Nå som vi har etablert teknikker for å manipulere og tyde presynaptiske mekanismer, er Vi klare til å anvende disse teknikkene på tøffere spørsmål, for eksempel presynaptiske mekanismer som ligger til grunn for symptomer på nevrodegenerative sykdommer,» Sa Takahashi. «Det blir vår neste utfordring.»