Alzheimers Sykdom

Definisjon

Opprinnelig beskrevet Av Dr. Alois Alzheimer I 1907, Er Alzheimers sykdom (AD) den vanligste årsaken til demens.1,2 AD er definert patologisk av plakk og nevrofibrillære tangles (NFT) i hjernebarken. Plakk og floker er forbundet med synaptisk dysfunksjon, neuronal degenerasjon og progressiv kognitiv tilbakegang (AD demens).

Tilbake Til Toppen

Epidemiologi Og Genetikk

Epidemiologi Og Risikofaktorer

anslagsvis 5,5 millioner mennesker i Usa har AD.2 i en alder av 60 år er forekomsten av AD ca 1%. FOR hvert 5. år deretter dobles AD-prevalens omtrent, og når 30% til 50% etter alder 85,2 Kvinner er mer berørt enn menn i et forhold på nesten 2:1, delvis på grunn av den større befolkningen av kvinner som er eldre enn 70 år; prevalensen er imidlertid høyere hos kvinner selv etter statistisk korreksjon for lang levetid.2 andre rapporterte risikofaktorer inkluderer lavere nivåer av intelligens og grunnopplæring, liten hodestørrelse og en familiehistorie av sykdommen.2 Potensielt forebyggbare risikofaktorer inkluderer diabetes, hypertensjon, stillesittende livsstil, røyking og fedme.3 Hodeskader er også involvert som en risikofaktor for AD hos menn.2 kostnaden for omsorg FOR AD pasienter i Usa er anslått til mer enn $183 milliarder årlig og økende.2

Genetikk

Omtrent 70% AV AD-risikoen til enhver alder kan tilskrives genetikk. Den vanligste genetiske risikofaktoren for AD er e4 allelet av genet for apolipoprotein E (ApoE), som er tilstede hos omtrent 50% av individer med AD.4 e4 heterozygositet tredobler RISIKOEN for AD sammenlignet med ikke-bærere; homozygoter har en syvfoldig risiko. Andre mindre utbredte risikogener og familiære tendenser har også blitt identifisert.4
Mutasjoner i genene for amyloid forløperprotein (APP, på kromosom 21), presenilin 1 (PS1, kromosom 14)og presenilin 2 (PS2, kromosom 1) forårsaker autosomal dominant TIDLIG debut AV ALZHEIMERS SYKDOM. Disse mutasjonene står for størstedelen av FAMILIÆR MIDLIFE-debut AD, men representerer mindre enn 5% av ALLE AD-tilfeller. Sortilin 1 (SorL1) mutasjoner forårsaker SEN oppstart AV AD.4

Tilbake Til Toppen

Patofysiologi

ADS sentrale nevropatologiske funn inkluderer ekstracellulære amyloidplakk, intracellulære NFTs, synaptisk forringelse og neuronal død.1 Granulovakuolar degenerasjon i hippocampus og amyloidavleiringer i blodkar (kongofil angiopati) kan også ses ved vevsundersøkelse, men er ikke nødvendig for diagnosen.4″ amyloid cascade » – hypotesen sier at amyloidplakkene forstyrrer synaptisk aktivitet og initierer en rekke nedstrømseffekter som forårsaker økende inter – og intraneuronal dysfunksjon og til slutt celledød.4

Amyloidplakk

selv om amyloidplakk kan underklassifiseres i henhold til sammensetningen, inneholder alle former for β – amyloidprotein (Enß). Enß er et aminosyrepeptid dannet ved proteolytisk spaltning AV APP av β-og γ Hovedproduktene i denne spaltningen er Enß1 – 40 og Enß1-42. Et relativt overskudd Av Enß 1-42 predisponerer mot amyloidaggregering i oligomerer og fibriller, som samles inn i amyloidplakk.4,5 en viktig rolle for amyloid i AD patofysiologi er underforstått av det faktum at proteinene kodet AV APP, PS1, PS2, SorL1 og ApoE er alle forbundet med amyloidgenerering, prosessering og/eller menneskehandel. Imidlertid indikerer flere bevislinjer at amyloidplakk ikke er den primære årsaken til AD. Amyloid plakkbyrde (a) kan bli funnet hos kognitivt normale voksne, (b) korrelerer ikke med grad av kognitiv svekkelse hos personer med AD demens, og (c) er assosiert med kognitiv forbedring i noen AD musemodeller.5

Nevrofibrillære Tangles

Tau, et protein involvert i mikrotubulmontering, er viktig for normal aksonal vekst og nevronutvikling. Imidlertid aggregerer hyperfosforylert tau-protein i spiralformet nft som fortrinnsvis avsettes innenfor nevroner i mesial temporal lobe (spesielt hippocampus), lateral parietotemporal region og frontalforeningskortiene. Den kritiske rollen TIL NFT i AD patofysiologi er foreslått av sammenhengen mellom plassering og tetthet av tau NFT og symptomene og alvorlighetsgraden av AD demens.4 i tillegg har enkelte studier vist at Enß oligomerer ikke er giftige med mindre tau også er tilstede.5

Nevron-Og Synapstap

fordelingen av nevroncelledød og synapstap er lik NFT.4 i typisk AD fører døden av nevroner I kjernen basalis Av Meynert til et underskudd i acetylkolin (Ach), en nevrotransmitter involvert i minnet. Dette kolinerge underskuddet er målet for de fleste aktuelle behandlinger. I hjernestammen fører tap av median raphe og locus ceruleus nevroner til underskudd i henholdsvis serotonin og norepinefrin. Unormal cerebral serotonerg og adrenerg aktivitet bidrar sannsynligvis til dysfori og søvnløshet ved ALZHEIMERS sykdom.6

Tilbake Til Toppen

Tegn og Symptomer

AD forårsaker progressiv demens der vanskeligheter med å danne nye minner vanligvis er den tidligste og mest fremtredende manifestasjonen. I utgangspunktet er det bare tap av nyere minner (noen ganger referert til som «kortsiktig»), men eksternt minne blir stadig mer påvirket i løpet av sykdommen.
Andre tegn og symptomer på parietal og temporal lobe dysfunksjon vanligvis øke i antall og alvorlighetsgrad i løpet av sykdommen. Språkdysfunksjon (f. eks., søker etter ord) kan forekomme som en tidlig funksjon I AD demens, og kan forstyrre kommunikasjonen betydelig ettersom pasientens ordforråd og forståelse blir fattig. Romlig desorientering fører til tapte gjenstander og problemer med å navigere. Acalculia kan manifestere seg som manglende evne til å opprettholde en sjekkhefte eller husholdningskontoer. Apraksi er en manglende evne til å utføre praktiserte motoriske oppgaver, for eksempel å pusse tenner eller bruke en fjernkontroll. SELV om disse klassiske AD-symptomene skyldes bakre cerebral dysfunksjon, FORÅRSAKER DEMENS vanligvis noen frontal (utøvende) dysfunksjon selv tidlig i sykdomsforløpet. Noen VARIANTER av AD tilstede med dominerende ikke-minne symptomer, inkludert alvorlig visuospatial dysfunksjon (posterior kortikal atrofi, Eller Benson variant), språkproblemer (semantisk afasi), eller atferdsdysfunksjon (frontal variant).4,7
det store flertallet AV AD demenspasienter utviser atferdsproblemer under sykdomsforløpet.8 Depresjon, søvnforstyrrelser og/eller apati kan være til stede tidlig. Psykotiske symptomer, psykomotorisk agitasjon, verbal og fysisk aggresjon, og upassende seksuell atferd har en tendens til å dukke opp under senere stadier av demens.9 i avanserte STADIER av ALZHEIMERS utvikler noen pasienter også motoriske tegn som tremor, gangforstyrrelser, urininkontinens og myoklonus. Beslag er også mer utbredt hos PASIENTER med AD enn i aldersmatchede kontroller. ADS terminale stadium er en vegetativ tilstand der målrettet hjerneaktivitet ikke er tydelig.

Tilbake Til Toppen

Diagnose

Klinisk Diagnose

I 1984 etablerte National Institute Of Neurological And Communicative Disorders and Stroke Og Alzheimer ‘ S Disease and Related Diseases Association (NINCDS-ADRDA) diagnostiske kriterier utviklet for å forbedre forskningshomogenitet og klinisk nøyaktighet AV AD-diagnose.7,10 selv om identifisering av diagnostiske kriterier var et kritisk skritt fremover, er maksimal spesifisitet AV AD-diagnoser under dette rammeverket mindre enn 90%, og endelig diagnose (demonstrasjon av amyloidplakk og tau-tangler) har kun vært mulig med biopsi eller obduksjon.
selv om deres nomenklatur og presise definisjoner forblir uoppgjorte, er det tre skillebare kliniske faser hos personer med AD-patologi (Se Tabell 1): asymptomatisk (normal kognisjon), prodromal eller mild kognitiv svekkelse (MCI) på GRUNN AV ALZHEIMERS sykdom (symptomer tilstede, men ikke alvorlige nok til å forårsake demens), OG ALZHEIMERS sykdom (symptomer tilstrekkelig alvorlige til å forstyrre daglige aktiviteter). DET er stadig tydeligere AT AD asymptomatisk fase kan vare i flere år. Progresjon gjennom disse kliniske stadiene er ikke-lineær, og ser ut til å være påvirket av tetthet og distribusjon av plakk og tangles og mange andre faktorer.

MCI (prodromal) representerer et sykdomsstadium hvor målt kognitiv ytelse er unormal, men ikke så dårlig som å påvirke pasientens vanlige livsstil og aktiviteter. Personer MED MCI har mye høyere risiko for å utvikle demens enn personer med normal kognisjon. Standardisert nevropsykologisk testing er ganske nyttig under dette prodromale stadiet, fordi slik testing kan bidra til å skille mellom normal aldring og unormal kognitiv tilbakegang. Neuropsykologisk testing kan også gi et baseline mål for å sammenligne fremtidig kognitiv ytelse, og kan bidra til å skille MCI på GRUNN AV AD (AD-MCI) fra ikke-AD-relatert MCI.7 Ikke Alle PERSONER med MCI vil utvikle seg til demens, og økende bevis tyder på at forebyggbare risikofaktorer (Se Epidemiologi) spiller en viktig rolle for å avgjøre om eller hvor raskt noen utvikler SEG fra AD-MCI til AD demens. Andre funksjoner som forutsier risiko for progresjon fra AD-MCI til AD demens inkluderer mesial temporal atrofi, svikt i gjenkjennelsesminne ved nevropsykologisk testing, ApoE4-status, parietotemporal hypometabolisme på FDG-PET (Se Bildebehandlingsstudier) og FUNN AV ad-type cerebrospinalvæske (CSF) (Se Laboratoriestudier).4,7

Differensialdiagnose

hos personer i alderen 65 år eller mer er De vanligste årsakene Til demens Etter ALZHEIMERS Sykdom Lewy body disease (lbd) og cerebrovaskulær sykdom (vad). BÅDE LBD og VaD har symptomer som overlapper MED AD. VIDERE ER LBD-og VaD-patologi ofte funnet kombinert med AD-patologi i obduksjonsprøver. Hos yngre pasienter er frontotemporal lobar degenerasjon (FTLD) og demens fra kronisk alkoholbruk også vanlig.11 De fleste av disse enhetene kan differensieres fra ALZHEIMERS sykdom ved detaljert klinisk historie, nøye undersøkelse og oppmerksomhet til diagnostiske kriterier. Potensielt behandles forhold som kan etterligne eller forverre ALZHEIMERS demens inkluderer depresjon, hypotyreose, vitamin B12-mangel, hypokalsemi, nevrosyphilis (i endemiske regioner), og normalt trykk hydrocephalus. Visse medisiner, spesielt de med antikolinerge, amnestiske eller sederende egenskaper, kan være kognitoksiske.12 Symptomer og tegn som tyder på ikke-AD etiologier er oppført i Tabell 2.

Imaging Studier

Strukturell hjerneavbildning med noncontrast computertomografi (CT) eller magnetisk resonans imaging (mri) anbefales ved evaluering av demens, da ca. 5% av pasientene har kausale strukturelle abnormiteter som ellers ikke er detekterbare.13 MR, på grunn AV sin overlegne romlige oppløsning, er mer følsom ENN CT For VaD, neoplasma og atrofi.
inntil nylig hadde detektering av bevis på ikke-AD-lesjoner vært den eneste rollen for strukturell avbildning. Nylige fremskritt har imidlertid gitt nyttige bildebiomarkører AV AD. Uforholdsmessig atrofi av hippocampus og nærliggende mesial temporale strukturer er vanlig selv i prodromal / MCI AD, og kan påvises PÅ MR. Automatiserte volumetriske målinger av hippocampalvolumer kan sammenlignes med normative data for å estimere hvordan en persons hippocampalstørrelse sammenligner med andre i deres aldersgruppe. DENNE TYPEN MR-analyse er omtrent 85% sensitiv og spesifikk for AD, men ennå ikke mye brukt.7
selv om det ikke anbefales som en del av en rutinemessig undersøkelse, kan funksjonell bildebehandling spille en viktig rolle i klinisk atypiske tilfeller. Hypometabolisme på FDG-PET av parietal og temporal lobes og posterior cingulate gyrus er nyttig for å skille AD FRA FTLD (hvor hypometabolske regioner er frontal og anterior temporal lobes) og lbd (occipital lobe hypometabolisme) når karakteristiske symptomer og tegn PÅ AD er tvetydige eller fraværende.
PET-avbildning for Enß plakkavsetning er tilgjengelig, men dyrt og ikke dekket av de fleste forsikringsselskaper. Fordi amyloid PET oppdager fravær eller tilstedeværelse av Enß aggregater, er det svært følsomt for AD, noe som gjør en normal (negativ) amyloidskanning uforenlig med AD. Det er viktig å påpeke at en unormal (positiv) amyloidskanning indikerer at plakk er tilstede, men gir ikke informasjon om andre patologier som kan være tilstede, eller i hvilken grad hjernens funksjon er kompromittert.4,7

Laboratoriestudier

Rutinemessige blodprøver er normale i AD. Målinger av skjoldbruskfunksjon og vitamin B12 anbefales for evaluering av alle demenstilfeller, på grunn av den høye prevalensen av hypokobalaminemi og hypothyroidisme hos eldre. Måling av kalsium, B1 (tiamin) og b9 (folat) bør vurderes i atypiske tilfeller. Testing for syfilis (RPR) anbefales kun i endemiske områder.13
CSF-protein, celletall og glukose er normale i AD. CSF-analyse for lave Nivåer Av Enß 1-42 og forhøyede nivåer av fosforylert tau er kommersielt tilgjengelig og gir sensitivitet og spesifisitet høyere enn 90% for AD.7 Lav Aß og høy phospho-tau er også prediktive for progresjon fra AD-MCI til AD demens.
Da De ikke har NOEN AD-spesifikke egenskaper, er det liten diagnostisk rolle for elektroencefalogram (EEG), nerveledningsstudier eller elektromyogram med mindre det er mistanke om en spesifikk ikke-AD demens—F.eks. Creutzfeldt-Jakobs sykdom er forbundet MED unormal EEG, hypokobalaminemi kan forårsake polyneuropati.13

Tilbake Til Toppen

Behandling

Behandling Av Kognisjon

det er ingen medisiner som er bevist å bremse utviklingen AV ALZHEIMERS sykdom, selv om symptomatisk nedgang kan reduseres av legemidlene som for tiden er godkjent AV US Food and Drug Administration (FDA) (Tabell 3).

Acetylkolinesterasehemmere øker nivåene Av ach i hjernen ved å hemme sin enzymatiske sammenbrudd. Begrunnelsen for disse behandlingene er at ach-underskuddet i AD (Se Patofysiologi) er ansvarlig for en betydelig del av kognitiv dysfunksjon. Kolinesterasehemmere-donepezil, galantamin, og rivastigmin-er godkjent av FDA for bruk i mild og moderat ALZHEIMERS sykdom. Donepezil og rivastigmin ER OGSÅ FDA-godkjent for bruk ved ALVORLIG ALZHEIMERS sykdom.
Memantin er En n-metyl-d-aspartatglutamatreseptorantagonist, beregnet på å redusere glutamaterg neuronal eksitotoksisitet. Det er godkjent for bruk i moderat til alvorlig AD demens.
Medisiner for AD demens har gjentatte ganger vist statistisk signifikante effekter på frekvensen av symptomprogresjon. Imidlertid er deres samlede kliniske effekt liten i størrelse og ofte midlertidig.14 ingen medisiner er godkjent for asymptomatisk ELLER MCI AD.

Behandling Av Ikke-Kognitive Symptomer

Atferdsproblemer, inkludert stemningsdysfunksjon, angst og psykotiske symptomer, er ganske utbredt i AD, og er mer stressende for pasienter og omsorgspersoner enn de kognitive symptomene.9 Likevel har INGEN medisiner blitt godkjent AV FDA for å behandle atferdsproblemer I AD. Generelt har studier av psykotrope medisiner, inkludert antidepressiva, anxiolytika og antipsykotiske medisiner gitt for det meste marginale resultater hos AD-pasienter. Antipsykotiske medisiner, men noen ganger effektive, er vist å forårsake økt forekomst av plutselig død, akutt sykehusinnleggelse og cerebrovaskulære hendelser når de brukes til agitasjon hos demenspasienter.9,15,16 det er økende interesse for bruk av ikke-farmakologisk atferdsendring, som psykologisk taktikk eller miljøtilpasninger.9
pasientens miljø bør også vurderes; noen studier har vist et redusert behov for antipsykotika og fysiske begrensninger, samt en reduksjon i atferdsforstyrrelser hos AD-pasienter som bor i spesialiserte minnepleie eller demensenheter. Utdanning og psykososial støtte til omsorgspersonen er en integrert del av AD management. Støttegrupper, avlastning, familie medisinsk permisjon og andre tjenester bør være tilgjengelige for omsorgspersoner for AD-pasienter.14

Tilbake Til Toppen

Konklusjon

AD er den vanligste av mange årsaker til demens, og forekomsten øker over hele verden. Sykdomspatologi starter år før merkbare symptomer. Neuropsykologisk, bildebehandling og spinalvæsketester kan etablere diagnosen med høy nøyaktighet.
Selv om det for tiden ikke finnes noen behandlinger som reduserer sykdomsprosessen, kan styring av kognitive og atferdsmessige symptomer på AD demens forbedre livene til pasienter og deres omsorgspersoner betydelig.

• ad-patologi består av β-amyloidplakk og fosfo-tau nevrofibrillære floker.
• ad patologi kan være tilstede i asymptomatiske, mildt påvirket (MCI), eller demente individer.
• selv om høy alder og genetikk er de dominerende risikofaktorene, bidrar flere forebyggbare risikofaktorer også til sannsynligheten for Å utvikle ALZHEIMERS sykdom.
• det er ingen perfekt diagnostisk test for AD, men nevropsykologisk testing, neuroimaging og CSF-analyse kan øke diagnostisk nøyaktighet betydelig.
• DET er ingen kur FOR AD. Ideell AD management inkluderer en kombinasjon av symptomatisk behandling for kognitive problemer, deteksjon og fornuftig kontroll av atferdsproblemer, og omsorgspersonstøtte.

Tilbake Til Toppen

Tilbake til Toppen