det er stor interesse for utvikling av nye legemidler eller metoder som vil lindre allergiske sykdommer ved å påvirke molekylære ige-aktiviteter på en måte som er sikker, effektiv og praktisk (Tabell 1).
metoder for nøytralisering av IgE i blod
IgE er et viktig mål for allergisk sykdomsbehandling. Den viktigste metoden for ige-nøytralisering som forfølges, innebærer å oppnå spesifikk binding og nøytralisering av fri ige i serum for å forhindre det fra å binde reseptorer på målceller, og dermed hemme allergeninducerte tidlige / sene allergiske reaksjoner (Fig. 1).
Ordning med anti-ige terapi strategier for ige-medierte allergiske sykdommer. Gjennom immunadsorpsjon kan frie IgEs i serum bindes spesifikt og nøytraliseres, og dermed forhindre ige-assosiasjon med ige-reseptorer på målceller og dermed undertrykke tidlige / sene allergireaksjoner. CTLA4Fce, og lignende midler, undertrykke fremveksten av allergiske reaksjoner ved å redusere antall effektor celler, og dermed mengden av allergiske mediatorer. Immunologiske legemidler, som quilizumab, lindrer allergier ved å undertrykke ige + b-celler og kontrollere ige-generasjon
Immunoadsorption
Immunoadsorption (Ia), også kalt immun aferese, har blitt vedtatt som en effektiv behandling for autoantistoffmedierte sykdommer . Ia benytter plasmaferese for å fjerne immunoglobulin og immunkomplekser og i cytaferese, immunceller fra sirkulasjonen . FØLGELIG kan IA med hell brukes hos pasienter med alvorlig atopisk dermatitt og høye totale serum IgE nivåer . En ige-spesifikk adsorber, kalt IgEnio, har blitt utviklet . Pilotstudien indikerer at IgEnio kan brukes til å behandle pollen-indusere allergisk astma .
Omalizumab
omalizumab, utviklet Av Novartis®, er et rekombinant humanisert monoklonalt antistoff mot IgE . Det binder selektivt Til Ce3-domenet Til Fc-fragmentet på den tunge kjeden av fri ige, noe som reduserer ige-tilgjengeligheten betydelig . Fordi Ce3-domenet medierer ige-binding med den α kjeden av ige-reseptorer, forstyrrer omalizumab ige-FceRI-interaksjon, og forhindrer dermed mastcelle / basofildegranulering og til slutt reduserer aktiveringen av inflammatoriske celler og frigjøring av proinflammatoriske faktorer . I Tillegg støtter ige-binding Av FceRII På B-celler antigenfangst Og Th2-aktivering. Dermed kan omalizumab blokkere ige-medierte antigenpresenteringsprosesser og hemme Th2-forsterkning av inflammatoriske reaksjoner .
omalizumab er imidlertid forbundet med sikkerhetsproblemer. Fordi det ikke kan redusere IgE nivåer raskt, krever det en lang (flere uker), kontinuerlig behandlingssyklus . US Food And Drug Administration (FDA) advarer om at langvarig bruk av omalizumab øker risikoen for arteriell trombose litt og kan ha negative virkninger på hjerte – og hjernecirkulasjon . Fordi det langsiktige regimet er kostbart, anbefales omalizumab primært for alvorlige astmasaker . Dessuten ga behandling med omalizumab hos pasienter med kronisk spontan urtikaria kliniske fordeler etter 12 ukers behandling, siden Nivåene Av FceRI og IgE-ekspresjon på perifere blodbasofiler raskt ble redusert .
I tillegg CMAB007, en biosimilar av omalizumab, ble utviklet Av National Engineering Research Center Of Antistoff Medisin I Kina. Den har samme aminosyresekvens som omalizumab og er ferdig fase III klinisk studie i Kina godkjenning av lokale avdelinger . NÅ ER STOFFET CMAB007 for behandling av pasienter med allergisk astma under store kliniske studier (NCT03468790) I Kina, som er en multisenter, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert fase III-studie.
Ligelizumab (QGE031)
Ligelizumab, også utviklet Av Novartis®, er en humanisert IgG1 monoklonalt antibodytargeting Ce3-regionen Ige . Som omalizumab hemmer ligelizumab bindingen av fritt IgE til mastceller og basofiler, og blokkerer dermed den allergiske reaksjonskaskaden og gir kliniske fordeler for pasienter som lider av ige-medierte allergiske sykdommer.
Kliniske Fase II-studier som undersøkte farmakokinetikken, farmakodynamikken og sikkerheten til ligelizumab, viste at det kan redusere ige-nivåene mer effektivt enn omalizumab via hemming av ige-FceRI-bindingen, og at det kan gi bedre resultater, som indikert av testresponser for hudprik allergen . Derfor har ligelizumab potensial til å være et godt anti-IgE-stoff for allergiterapi.
MEDI4212
MEDI4212, et humanisert IgG1λ monoklonalt antistoff generert av fagskjermteknologi, nøytraliserer fri IGE ved å binde selektivt Til Ce3 – og Ce4-domenene i IgE . Affiniteten AV MEDI4212 til humant IgE ble vist å være 1,95 pM in vitro, som er hundre ganger høyere enn for omalizumab . Fordi Ce3-regionen er avgjørende for ige-interaksjon med reseptorene, hemmer MEDI4212 bindingen av Ige med FceRI/FceRII.
en fase i klinisk studie (NCT01544348) viste AT MEDI4212 er mer effektivt enn OMALIZUMAB for å redusere serum IgE-nivåer hos pasienter med ige-nivåer ≥ 30 IE / mL, og AT MEDI4212-behandling reduserer FceRI-ekspresjon på dendrittiske celler og basofiler . Farmakokinetiske analyser viste imidlertid at MEDI4212 fjernes raskt in vivo, noe som sannsynligvis gjør langvarig inntak nødvendig for å opprettholde ige-suppresjon .
MEDI4121 kan mutageniseres for å forbedre stoffets farmakokinetiske egenskaper. EN variant AV MEDI4121 der Fc-fragmentet ble endret for å øke affiniteten For FcyRIIIa, som nedregulerer ige-ekspresjon av B-celler før De har differensiert til ige-sekreterende plasmaceller . Medi4121-varianter er derfor nye immunoterapeutiske kandidater for både ige-nøytralisering og ige + b-celleeliminering.
Rekombinant Enkeltkjedet variabelt fragment (ScFv) antistoff
Rekombinant ScFv produseres av cDNA som koder for tunge og lette ig-kjeder. Biosensorbaserte studier har vist at rekombinant ScFv binder humant IgE raskt og effektivt (affinitet, 1,52 × 10-10 M). Det kan binde cellebundne ige (dvs. Ige+ b-celler) samt fri ige in vivo . In vitro-eksperimenter viste at rekombinant ScFv ikke krysskobles med ige + effektorceller eller utløser basofil / mastcelledegranulering. Rekombinant ScFv kan også brukes til å undersøke IgE-aktiviteter under både sunne og sykdomstilstander, noe som gjør det til et nyttig stoffutviklingsverktøy.
ige-effektorcellehemming
Immuneffektorceller, inkludert mastceller, basofiler, eosinofiler, som er kritiske for eliminering av fremmede stoffer og antigener, er de viktigste kildene til proinflammatoriske faktorer. Spesielt er mastceller nøkkelcellene som induserer allergisk astma, og antall mastceller hos astmatiske pasienter er forhøyet betydelig . Etter stimulering av allergener utskiller mastceller autakoidmediatorene histamin, prostaglandin (pg) D2 Og leukotrien (LT) C4, som er i stand til å indusere bronkokonstriksjon, slimutskillelse og mukosalt ødem, alle funksjoner av astma . Basofiler degranulerer for umiddelbar frigjøring av histamin, genererer RASKT LTC4 og produserer Th2 cytokiner gir det mekanistiske grunnlaget der basofiler kan forårsake umiddelbare overfølsomhets kliniske symptomer . Det økte antallet basofiler er vanlig under anafylaktisk reaksjon . Dermed reduserer antall effektorceller materialgrunnlaget for anafylaksi og kan hemme den grunnleggende utviklingen av allergiske reaksjoner.
Anti-FceRI Fab-konjugert celastrol-lastet polymer miceller
Celastrol er bioaktiv forbindelse ekstrahert Fra Tripterygium wilfordii (Thunder gud vintreet) som kan indusere t-celler apoptose . Således, målretting celastrol spesifikt til mastceller på en måte som også reduserer dens toksisitet er et attraktivt potensial avenue for allergisk sykdom behandling. Denne tilnærmingen har blitt forfulgt av kryssbinding celastrol med anti-FceRI Fab, som har vist seg å indusere mastcelleapoptose, eliminere med dem deres pro-inflammatoriske faktor last, og for å begrense celastrol toksisitet . Behandling av allergiske astmamodellmus med Anti-FceRIa Fab-konjugerte polymere miceller ble vist å redusere sekresjon av inflammatoriske faktorer og eosinofilinfiltrasjon raskt og føre til remisjon av symptomer på ovalbumin-induserte allergiske betennelsessymptomer . Evnen til anti-FceRIa Fab-konjugerte celastrol-ladede polymere miceller til både å blokkere ige-binding av mastceller og indusere mastcelleapoptose gjør det til en meget attraktiv medisin for type i allergiske sykdommer, så vel som for andre mastcellerelaterte sykdommer.
Anti-FceRIa Fab-konjugerte polymere miceller har vist seg å redusere allergiske reaksjoner mer effektivt enn omalizumab . Følgende biokjemiske faktorer kan ligge til grunn for denne gunstige effekten: (1) forlengelse av farmakokinetikken ved polymere miceller; (2) fremme av legemiddelaggregering i målvev og målceller; og (3) konkurransedyktig binding Med FceRI på overflaten av mastceller som resulterer i redusert mastcelledegranulering.
Syntetisk cytotoksisk t-lymfocyttassosiert protein 4 (CTLA4) fusjonert med Fce
CTLA4 (aka, CD152) er en proteinreseptor som fungerer som et immunkontrollpunkt, nedregulerer immunresponser. Det er konstitutivt uttrykt I CD4 + CD25 + Foxp3 + regulatoriske T-celler, men er oppregulert bare i konvensjonelle t-cellerupon aktivering. CTLA4 er homolog overfor t-cellens co-stimulerende proteinCD28, og begge molekylene binder CD80(B7-1) og CD86(B7-2) PÅ antigenpresenterende celler . Det binder CD80 OG CD86 med større affinitet og aviditet ENN CD28, og dermed gjør DET mulig å utkonkurrere CD28 for sine ligander . CTLA4 overfører et hemmende signal Til T-celler, MENS CD28 overfører et stimulerende signal .
Forskere har konstruert et fusjonsprotein som inneholder CD80 / CD86-bindende domenet TIL CTLA-4 og Fce-reseptorbindende domenet til IgE H-kjeden . Dette rekombinante proteinet binder både fceri / FCERII-og CTLA-4-reseptorer (DVS.CD80 og CD86), og undertrykker Dermed Th2-responser. CTLA4 Fcɛ OG CD23-CD80 / CD86 kombineres for å danne en multi-molekyl polymer, som fungerer som en spacer for å påvirke produksjonen av løselig CD23. I et eksperiment med humane mononukleære celleprøver i perifert blod stimulert in vitro, reduserte CTLA4 Fcɛ frekvensen av lymfocyttproliferasjon i nærvær av lektin concanavalin A; I det samme eksperimentet ble CTLA4 Fcɛ også vist å binde IgE-reseptorer på effektorceller, og dermed påvirke oppløselig CD23-biosyntese og hemme lymfocyttproliferasjon . Gitt dens evne til å påvirke IgE-nivåer og generering av ige-sekreterende celler, kan Det rekombinante fusjonsproteinet CTLA4Fcɛ være et effektivt legemiddel for å kontrollere IgE-mediert immunsvikt og andre relaterte sykdommer .
Målretting IgE+ b-celler
IgE+ B-celler er kritiske for å kontrollere ige-produksjonen. Både forbigående ige utskilt av plasmablaster i blod og langvarig ige utskilt av plasmaceller i benmarg påvirkes av ige + b-celler .
Quilizumab (h47H4)
Membranbundet Ige på overflaten av b-lymfocytter er av stor betydning for ige-produksjonen. Den har et ekstra 52-aminosyre-langt CemX-inneholdende fragment mellom CH4-domenet til IgE og Dets b-cellemembranforankringssegment . CemX er det antigenbindende stedet for ige-synteseforbundne B-celler . CemX er både målspesifikk og cellespesifikk, noe som gjør det til et svært egnet legemiddelmål.
Quilizumab, utviklet Av Genentech®, er et nytt kunstig monoklonalt antistoff som er rettet Mot CemX på IgE+ b-celler. Det produserer kryssbinding av membranbundne ige-antigenreseptorer På B-celler, som induserer ige + b-celleapoptose, og derved reduserer frie ige-nivåer og hemmer genereringen av Ige+ b-celler . Fordi halveringstiden til fri ige er ganske kort, representerer dette stoffet et effektivt middel for å redusere IgE ved å eliminere cellene som uttrykker membran IgE .
en fase II klinisk studie viste at quilizumab er en effektiv kandidat for behandling av allergiske sykdommer trygt og med høy spesifisitet . Quilizumab ble vist å senke totalt IgE-og spesifikt IgE-nivå i serum hos pasienter med astma, og denne effekten varte i 6 måneder . Det er håpet at quilizumab vil være nyttig for behandling og forebygging av noen IgE-medierte sykdommer, spesielt de som det ikke finnes nåværende medisiner for . Quilizumabbehandling ga imidlertid ingen klinisk relevant nytte hos allergiske astmapasienter som ikke var tilstrekkelig kontrollert ved standardbehandling, til tross for sin høye evne til å redusere serum IgE-nivåer og den gode tolerabilitetsprofilen .
Bispesifikke (bsc) ige-CD3 antistoff
det finnes flere typer Ige+ b-celler, inkludert plasma blaster, plasmaceller og Ige+ minne b-celler . Det tidligste eksperimentet med sikte på å eliminere ige+ b-celler forsøkte spesielt å modifisere T-cellereseptorer i kombinasjon med anti-ige monoklonale antistoffaktivitet . Bsc-IGE/CD3-antistoffet er et kunstig modifisert målrettingsantistoff som er spesifikt for både IGE og CD3. Det binder seg spesifikt til celler som uttrykker membranbundet IgE og kan re-dirigere cytotoksisiteten til prestimulerte humane t-celler mot ige + B-celler, i det minste in vitro, uten å forårsake degranulering av mastceller eller frigjøring av fri ige. Bsc-IGE / CD3 er et antistoff som kan eliminere Både IgE + b-celler og fri ige i serum . Derfor er bsc-IGE / CD3 en ny klasse kandidat medisin for ige-medierte allergiske sykdommer.
XmAb7195
FcyRIIß er involvert I b-celle homeostase og fcyriiß som fører til autoimmune sykdommer . Et nytt antistoff kjent Som XmAb7195 ble produsert ved humanisering, affinitetsmodning og Fc engineering ved bruk av et murint anti-IgE antistoff som mal . XmAb7195 kan isolere fritt IgE i serum og danne immunkomplekser med FcyRIIß og ige-reseptorer på B-celler som hindrer dannelsen Av IgE+ b-celler og reduserer frie og totale ige-nivåer uten å påvirke antigenisotypene til Andre B-celler . Fordi Det har den ekstra evnen til å binde FcyRIIß, Kan XmAb7195 hemme ige + b-celledifferensiering, og dermed redusere antall ige-utskillende plasmaceller . Denne pålitelige dobbeltmekanismen kan brukes til å redusere totale ige-nivåer, mens den gjenværende frie ige kan målrettes kontinuerlig og effektivt. En fase i klinisk studie (NCT02148744) viste At XmAb7195 er mer effektivt for å redusere IgE-aktivitet enn omalizumab .