FASPS Symptomerrediger
mens avanserte søvn-og oppvåkningstider er relativt vanlige, spesielt blant eldre voksne, er den ekstreme faseforløpet karakteristisk for familiær avansert søvnfasesyndrom (også kjent som familiær avansert søvnfaseforstyrrelse) sjelden. PERSONER med FASPS sovner og våkner 4-6 timer tidligere enn den gjennomsnittlige befolkningen, vanligvis sover fra 7: 30pm til 4: 30am. De har også en fri kjører circadian periode på 22 timer, som er betydelig kortere enn den gjennomsnittlige menneskelige periode på litt over 24 timer. Den forkortede perioden forbundet MED FASPS resulterer i en forkortet aktivitetsperiode, noe som forårsaker tidligere søvnutbrudd og offset. Dette betyr at personer med FASPS må forsinke søvnutbruddet og kompensere hver dag for å medføre 24-timers dag. På helligdager og helger, når den gjennomsnittlige personens søvnfase er forsinket i forhold til arbeidsdags søvnfase, opplever personer med FASPS ytterligere fremskritt i søvnfasen.
BORTSETT fra det uvanlige tidspunktet for søvn, OPPLEVER FASPS-pasienter normal kvalitet og mengde søvn. Som generell ASPD, forårsaker dette syndromet ikke iboende negative virkninger, men søvnmangel kan pålegges av sosiale normer som forårsaker at enkeltpersoner forsinker søvn til en mer sosialt akseptabel tid, noe som får dem til å miste søvn på grunn av tidligere enn vanlig oppvåkningstid.
En annen faktor som skiller FASPS fra andre avanserte søvnfaseforstyrrelser er dens sterke familiære tendens og livslange uttrykk. Studier av berørte linjer har funnet ut at omtrent 50% av direkte relaterte familiemedlemmer opplever symptomene PÅ FASPS, som er en autosomal dominant egenskap. Diagnose AV FASPS kan bekreftes gjennom genetisk sekvenseringsanalyse ved å lokalisere genetiske mutasjoner kjent for å forårsake uorden. Behandling med søvn-og våkneplanlegging og lysterapi kan brukes til å forsøke å forsinke søvnfasen til en mer konvensjonell tidsramme, men behandling AV FASPS har vist seg stort sett mislykket. Sterkt lys eksponering om kvelden (mellom 7:00 og 9:00), under forsinkelsessonen som indikert av faseresponskurven til lys, har det vist seg å forsinke sirkadiske rytmer, noe som resulterer i senere søvninnbrudd og forskyvning hos pasienter med FASPS eller andre avanserte søvnfaseforstyrrelser.
Oppdagelserediger
I 1999 Gjennomførte Louis Ptáč En studie ved university of utah hvor Han innførte begrepet familiær avansert søvnfaseforstyrrelse etter å ha identifisert personer med genetisk grunnlag for en avansert søvnfase. Den første pasienten som ble evaluert under studien rapporterte «invalidiserende søvnighet tidlig på kvelden» og «tidlig morgenoppvåkning»; lignende symptomer ble også rapportert hos hennes familiemedlemmer. Samtykkende slektninger av den første pasienten ble evaluert, så vel som de fra to ekstra familier. Kliniske historier, søvnlogger og aktigrafi mønstre av forsøksfamilier ble brukt til å definere en arvelig døgnrytme variant assosiert med en kort endogen (dvs.internt avledet) periode. Fagene viste en faseforskyvning av søvnvåkningsrytmer som var tydelig ikke bare fra kontrollpersoner, men også å sove-våkne tidsplaner allment ansett å være konvensjonelle. Forsøkspersonene ble også evaluert Ved Hjelp Av Horne-Ö spørreskjema, et strukturert selvvurderingsskjema som ble brukt til å bestemme morningness-eveningness i menneskelige døgnrytmer. Horne-③stberg-scorene til førstegradsslektninger av berørte personer var høyere enn for’ gifte inn ‘ ektefeller og ikke-relaterte kontrollpersoner. Mens mye av morgen og kveld preferanse er arvelig, allelet forårsaker FASPS ble antatt å ha en kvantitativt større effekt på klokkefunksjon enn de mer vanlige genetiske variasjoner som påvirker disse preferansene. I tillegg ble den sirkadiske fasen av forsøkspersoner bestemt ved bruk av plasma melatonin og kroppens kjernetemperaturmålinger; disse rytmene var begge faseforskyvne med 3-4 timer hos FASPS-forsøkspersoner sammenlignet med kontrollpersoner. Ptáč-Gruppen konstruerte også en stamtavle av de tre fasps-SLEKTNINGENE som indikerte en klar autosomal dominant overføring av søvnfaseforløpet.
i 2001 karakteriserte forskergruppen Phyllis C. Zee fenotypisk en ekstra familie som var berørt av ASPS. Denne studien involverte en analyse av søvn / våknemønster, daglige preferanser (Ved Hjelp Av Et Horne-Ö spørreskjema) og bygging av stamtavle for den berørte familien. I samsvar med etablerte ASPS-kriterier indikerte evalueringen av søvnarkitekturen at den avanserte søvnfasen skyldtes en endring av sirkadisk timing i stedet for en eksogen (dvs.eksternt avledet) forstyrrelse av søvnhomeostase, en mekanisme for søvnregulering. Videre var den identifiserte familien en der ET ASPS-berørt medlem var tilstede i hver generasjon; i samsvar med Tidligere arbeid utført Av Ptáč-Gruppen, antyder dette mønsteret at fenotypen segregerer som et enkelt gen med en autosomal dominant arvemåte.
i 2001 Publiserte forskningsgruppene Ptáč og ying-Hui Fu en genetisk analyse av fag som opplevde den avanserte søvnfasen, noe som impliserte en mutasjon i ck1-bindende regionen per2 i å produsere fasps-ATFERDSFENOTYPEN. FASPS er den første lidelsen som knytter kjente kjerneklokkegener direkte til menneskelige sirkadiske søvnforstyrrelser. SIDEN per2-mutasjonen ikke er utelukkende ansvarlig for Å forårsake FASPS, har nåværende forskning fortsatt å evaluere tilfeller for å identifisere nye mutasjoner som bidrar til lidelsen.
Mekanismer (Per2 og CK1)Rediger
To år etter å ha rapportert funn AV FASPS, publiserte Ptáč og fus grupper resultater av genetisk sekvenseringsanalyse på en familie MED fasps. DE genetisk kartlagt FASPS locus til kromosom 2q hvor svært lite menneskelig genomsekvensering var da tilgjengelig. Dermed identifiserte og sekvenserte de alle gener i det kritiske intervallet. En av Disse Var Period2 (Per2) som er et pattedyrgen som er tilstrekkelig for vedlikehold av sirkadiske rytmer. Sekvensering av hper2-genet (‘h’ som betegner en human stamme, i motsetning Til Drosophila eller musestammer) avslørte en serin-til-glysin-punktmutasjon i Kaseinkinase I (CK1) – bindingsdomenet til hper2-proteinet som resulterte i hypofosforylering av hPER2 in vitro. Hypofosforyleringen av hPER2 forstyrrer transkripsjon-oversettelse (negativ) tilbakemeldingssløyfe (ttfl) som kreves for å regulere stabil produksjon av hper2-protein. I en wildtype-person blir Per2 mRNA transkribert og oversatt for å danne ET PER2-protein. Store konsentrasjoner AV PER2 protein hemmer ytterligere transkripsjon Av Per2 mRNA. CK1 regulerer PER2-nivåer ved binding til et ck1-bindingssted på proteinet, noe som muliggjør fosforylering som markerer proteinet for nedbrytning, og reduserer proteinnivået. Når proteiner blir fosforylerte, REDUSERES PER2-nivåene igjen, Og Per2 mRNA-transkripsjon kan gjenopptas. Denne negative tilbakemeldingen regulerer nivåene og uttrykket av disse sirkadiske klokkekomponentene.
Uten riktig fosforylering av hPER2 i tilfelle av en mutasjon i CK1 bindingsstedet, transkriberes mindre Per2 mRNA og perioden forkortes til mindre enn 24 timer. Personer med en forkortet periode på grunn av denne fosforyleringsforstyrrelsen medfører en 24h lys-mørk syklus, noe som kan føre til en faseforskyvning, noe som forårsaker tidligere søvn-og våknemønstre. En 22-timers periode krever imidlertid ikke et faseskift, men et skifte kan forutsies avhengig av tiden motivet er utsatt for stimulansen, visualisert på En Faseresponskurve (PRC). Dette er i samsvar med studier av Rollen Som CK1ɛ (et unikt medlem AV ck1-familien) i TTFL hos pattedyr, og flere studier har blitt utført på bestemte regioner Av per2-transkripsjonen. I 2005 rapporterte Fu ‘ s og Ptáč Laboratorier funn av en mutasjon i ckiδ( en funksjonelt overflødig form for ck1ɛ i fosforyleringsprosessen til per2) også forårsaker fasps. En a-Til-g missense-mutasjon resulterte i en treonin-til-alanin-endring i proteinet. Denne mutasjonen forhindret riktig fosforylering AV PER2. Beviset for både en mutasjon i bindingsdomenet TIL PER2 og en mutasjon I CKIδ som årsak til FASPS styrkes av mangelen PÅ FASPS-fenotypen hos villtype individer og av den observerte endringen i sirkadisk fenotype hos disse mutante individer in vitro og et fravær av nevnte mutasjoner hos alle testede kontrollpersoner. Fruktfluer og mus konstruert for å bære den menneskelige mutasjonen viste også unormale sirkadiske fenotyper, selv om mutantfluene hadde en lang sirkadisk periode mens mutantmusene hadde en kortere periode. De genetiske forskjellene mellom fluer og pattedyr som står for denne forskjellen sirkadiske fenotyper er ikke kjent. Nylig Rapporterte Ptáč og fu ytterligere studier av den humane per2 S662G-MUTASJONEN og generering av mus som bærer den humane mutasjonen. Disse musene hadde en sirkadisk periode nesten 2 timer kortere enn villtype dyr under konstant mørke. Genetiske dosestudier av CKIδ på per2 S662G – mutasjonen viste at Avhengig Av bindingsstedet På Per2 som CK1δ interagerer med, Kan CK1δ føre til hypo-eller hyperfosforylering Av per2-genet.