Bradykinin I Hjertet

Hypertensjon og hjertesvikt er preget av aktivering av både renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) og det sympatiske nervesystemet. Disse former for neurohumoral aktivering har i sin tur skadelige effekter på hjertet, nyre og andre målorganer, og forverrer prognosen i disse sykdomstilstandene. Farmakologiske midler som avbryter RAAS er nyttige både for å forbedre hemodynamikken og forhindre sykelighet og dødelighet hos slike pasienter. SPESIELT har BEHANDLING MED ACE-hemmere vist seg å forbedre overlevelsen hos pasienter med avansert hjertesvikt og etter hjerteinfarkt. DET antas AT ACE-hemmere utøver gunstige effekter ved å hemme BÅDE sirkulerende OG hjertevev ACE, og dermed dempe ugunstig remodeling av venstre ventrikel( LV), redusere etterbelastning og forbedre balansen mellom trombotiske og trombolytiske faktorer. Det er fortsatt uklart om DEN dominerende virkningsmekanismen til ACE-hemmere ved LV-dysfunksjon er relatert til deres globale hemodynamiske effekter (som resulterer i forbedrede belastningsforhold), til redusert produksjon av angiotensin (Ang) II med påfølgende redusert Ang II TYPE 1 (AT1) reseptoraktivering, eller til endring av andre neurohormonale systemer, som kallikrein-kinin-systemet.

DET Er Viktig at ACE i tillegg til å generere Ang II FRA Ang i katalyserer nedbrytningen av bradykinin (BK) til inaktive metabolitter.1 Studier av rekombinant ACE i full LENGDE har vist at Den tilsynelatende Km AV ACE for BK er vesentlig lavere enn For Ang i, noe som indikerer mer gunstig kinetikk for hydrolyse av BK enn for konvertering Av Ang i Til Ang II.2 videre viste stedsrettet mutagenese at Km for BK var lavere enn For Ang i ved BÅDE N-og C-aktive STEDER AV ACE, noe som tyder på at ved fysiologiske konsentrasjoner KAN BK være et fortrinnsrettsubstrat over Ang i ved begge aktive STEDER AV ACE.2

de biologiske effektene AV BK og andre kininer medieres ved stimulering av spesifikke reseptorer, klassifisert som BK1 og BK2, som begge har blitt klonet og omfattende karakterisert.3 bk1-reseptorer uttrykkes hovedsakelig ved patologiske tilstander som vevsskade og antas å mediere de inflammatoriske og smerteproduserende effektene av kininer; BK2-reseptorer medierer de fleste av de kjente kardiovaskulære effektene av kininer. I vaskulaturen stimulerer bk-mediert aktivering av ENDOTELIALE bk2-reseptorer endogen nitrogenoksidsyntase (NOS), og øker DERMED NO og motvirker effekten Av Ang II ved å hemme sammentrekning og vekst av glatte muskelceller.4 BÅDE bk2-reseptorer5-og NOS-aktivitet er påvist i hjertemyocytter,6 og et intakt kallikrein / kinin-system er funnet i hjertet.7 Kininer er detekterbare i avløpet av isolerte perfuserte hjerter og økes AV ACE-hemmere,samt ved iskemi, 89 som viser at kardial kallikrein / kinin-systemet kan reguleres.

Studier i en musestamme med målrettet forstyrrelse AV bk2-reseptorgenet har gitt viktig ny innsikt i kallikreins / kinins rolle i patogenesen av hypertensjon og hjertesvikt.1011 Mus som mangler et funksjonelt bk2-gen (BK2r−/−) har høyere blodtrykk og tyngre hjerter enn villtype-mus, samt overdrevne pressorresponser på eksogen Ang II og til kronisk kostholdssalttilskudd.10 Kronisk administrering av en at1-reseptorantagonist reduserte blodtrykket Til bk2r-/-mus til nivåer sett hos villtype-mus, mens enten blokade AV bk2-reseptoren med icatibant eller hemming AV nos med nitro-l-arginin− metylester (L− NAME) økte blodtrykket hos villtype-mus til nivåer sett Hos BK2r – / – dyr. Disse dataene antyder at en NORMALT fungerende bk2-reseptor er nødvendig for å opprettholde normal blodtrykkshomeostase, og at inaktivering av denne reseptoren kan bidra til utvikling av hypertensjon ved å la aktiviteten til endogene vasokonstriktormidler, spesielt Ang II, være uten motstand.

I Dagens Utgave Av Circulation følger Emanueli og coworkers11 opp dette viktige arbeidet ved å demonstrere den gradvise utviklingen av en utvidet kardiomyopati assosiert med perivaskulær og reparativ fibrose hos BK2r – / – mus. Det er viktig at mus som var heterozygote FOR bk2-reseptoren (BK2r+/−) hadde en forsinket økning i blodtrykk, svekket lv-dilatasjon og fibrose, og bevart LV− funksjon sammenlignet med bk2r−/ – mus, som viser en gendoseringseffekt på kardiovaskulær fenotype. BK2r + / – mus, hvor de kardiovaskulære effektene av kallikrein / kinin-systemet er dempet, men ikke slukket, er sannsynligvis mer reflekterende av den menneskelige tilstanden, hvor økning i blodtrykk og lv-utvidelse og dysfunksjon generelt utvikles sakte over en levetid.

konseptet OM AT BK kan spille en viktig rolle i kardiovaskulær funksjon og i patogenesen av kardiovaskulær sykdom hos mennesker fikk ytterligere troverdighet fra observasjonen om at kronisk ACE-hemmerbehandling øker sirkulerende og / eller vevskininnivåer2, men gir ikke vedvarende hemming Av Ang II. 12 de gunstige effektene AV ACE-hemmerbehandling opprettholdes i forhold til normale plasma-OG vevs Ang II-nivåer. Fortsatt Produksjon Av Ang II under BEHANDLING med ACE-hemmere forekommer i humant hjerte og blodkar på grunn av alternative ang II–dannende veier, spesielt serinproteasekymase, som omgår ACE.

Bevis fra både dyremodeller og mennesker tyder på at fordelene VED ACE-hemmerbehandling kan medieres av kininer. Hos pasienter med hypertensjon reduserte samtidig administrering av den selektive bk2-reseptorantagonisten icatibant signifikant den akutte hypotensive effekten av kaptopril.13 denne effekten ble observert hos både svarte og hvite hypertensive pasienter, så vel som hos normotensive frivillige. 14 på Samme måte forårsaket kaptopril en progressiv akselerasjon AV LV-avslapping uten å påvirke systoliske parametere eller kranspulsstrømmen i det isolerte utkastende marsvin hjerte15 og i det hypertrophied rotthjertet.16 disse funnene er i tråd med nyere studier som viser at infusjon av enalaprilat i venstre fremre nedadgående koronararterie hos pasienter med lv hypertrofi forbedret regional diastolisk funksjon av fremre veggen i fravær av systemiske hemodynamiske og neurohormonale effekter.17 Disse in vivo-studiene må tas i sammenheng med funnet at BK signifikant reduserte amplitude av forkortelse av isolerte marsvin ventrikulære myocytter i kultur bare når myocytter ble cocultured med endotelceller.18

i tillegg til de nevnte interaksjonene MELLOM RAAS og kallikrein / kinin-systemet på NIVÅET AV ACE, er det montering bevis for et direkte forhold mellom ang peptider og bk nivåer in vivo. Siragy et al19 rapporterte at VED lavt natriuminntak økte BK-nivåene i det interstitiale væskerommet i hundenyren, og at denne effekten ble mediert ved aktivering AV RAAS via en ikke-AT1-reseptorvei. Etterfølgende studier 20 hos rotter in vivo viste at Ved lavt natriuminntak stimulerte Ang II infundert i nyrearterien renal interstitiell cgmp, og at denne effekten ble blokkert av at2-reseptorantagonisten PD 123319 og nos-inhibitoren L-NAME. Disse dataene antyder at aktivering AV RAAS under natriumdeplesjon øker BK og NO-produksjon ved stimulering av At2-reseptoren Ved Ang II. forfatterne postulerte at økningen i renale BK-nivåer under natriumdeplesjon kompenserer eller modulerer vasokonstriksjon indusert ved stimulering AV RAAS.

En annen interaksjon mellom RAAS og kallikrein/kinin-systemet er rapportert på Nivået Av ang II-peptidfragmentene, inkludert Ang – (1-7), MED BK. Ang-(1-7) dannes fra Ang i OG Ang II av andre peptidaser enn ACE, OG ACE-hemming er assosiert Med forhøyede Ang-(1-7), fordi blokade AV ACE-aktivitet avleder banen For ang II-dannelse Fra Ang II Til Ang – (1-7). Videre har studier i isolerte canine coronary arteries21 vist At Ang-(1-7) virker som en lokal mediator av kinin-indusert vasodilasjon ved å frigjøre NO og hemme ACE. Nyere data har vist at DEN hypotensive effekten AV ACE-hemmerbehandling hos spontant hypertensive rotter ble mediert Av Ang-(1-7) via stimulering av en ikke-at1 / AT2 angiotensin subtype reseptor.22 Det har Således blitt antatt At Ang-(1-7) er synergistisk med BK enten fordi Den har en agonisteffekt på en ny ikke-at1/AT2 angiotensin subtype reseptor, fordi Den er en alternativ ligand FOR BK2 reseptoren, eller fordi den hemmer den enzymatiske inaktivering AV BK.

DET er foreslått at BÅDE RAAS og kallikrein / kinin-systemet aktiveres i patofysiologiske tilstander, og AT BK beskytter Mot bivirkninger Av Ang II i disse situasjonene. For eksempel viste Cheng og coworkers23 i en hundemodell av pacing takykardi-indusert hjertesvikt at sirkulerende bk-nivåer var signifikant økt, og AT BK, som virker GJENNOM BK2-reseptorer, produserte koronar vasodilasjon og forbedret LV-avslapping og ventrikulær ytelse. Videre er samtidig behandling MED bk2-reseptorantagonister vist å reversere ACE-hemmerindusert demping AV LV-hypertrofi i dog24-og rat25-modeller av myokardinfarkt og hypertrofi av trykkoverbelastning. Weber og kollegaer har imidlertid stilt spørsmål ved de foreslåtte beskyttende effektene AV BK på myokardial strukturnivå. I rottemodeller av kronisk eksogen ang II infusjon26 og myokardinfarkt forhindret 27 administrasjon av icatibant perivaskulær fibrose, noe som antyder at farmakologisk interferens MED bk-reseptorbinding eller prostaglandinsyntese er assosiert med redusert fibrillær kollagendannelse. Disse funnene tyder på at ved kronisk ang ii-overskudd kan BK ha en skadelig effekt på myokardstruktur som medieres AV bk2-reseptoren.

BK er også oppregulert i akutt iskemisk myokardium, og dets effekter kan oppveie økningen i myokardisk oksygenbehov pålagt av forbedret lokal produksjon av katekolaminer og Ang II. det har blitt antatt at ytterligere forbedring I bk-produksjon i INNSTILLINGEN AV ACE-inhibitorbehandling kan beskytte det iskemiske myokardiet ved disse mekanismene. Til støtte for denne hypotesen viste Yang og coworkers28 at den kardioprotektive effekten av kondisjonering ble avskaffet i BK2 knockout-mus, så vel som hos mus som mangler kininogen med høy molekylvekt.

det er imidlertid kontroverser om den beskyttende effekten AV BK i myokardisk iskemi. Seyedi og coworkers29 viste et aktivt kallikrein / kinin-system i et preparat av sympatiske nerveender fra marsvin-hjertet som produserte norepinefrineksocytose når bk-syntese ble økt eller når nedbrytningen ble forsinket ved ACE-hemmerbehandling. Denne observasjonen er i samsvar med funn av redusert noradrenalin utgivelsen fra isolerte atria Av BK2r−/− mus.30 Samlet sett øker disse funnene muligheten for en differensial effekt AV bk-akkumulering i hjerteinterstitiumet, hvor det interagerer direkte med nerveterminaler og fibroblaster og kan ha en skadelig effekt ved å fremme norepinefrisetting og perivaskulær/myokardfibrose, versus på vaskulærets luminale overflate, hvor det interagerer med endotelceller og kan ha en gunstig effekt VED å fremme ingen syntese. Videre studier er nødvendig for å teste denne spennende hypotesen.

Opptrykk forespørsler Til Louis J. Dell ‘ Italia, MD, McCallum Grunnleggende Helsefag Bygning, 1918 University Blvd, Rom 834, Birmingham, AL 35294-0005.

meningene som uttrykkes i denne redaksjonen er ikke nødvendigvis de av redaktørene eller Av American Heart Association.