Danazol

Farmakodynamiskrediger

Danazol har en kompleks farmakologi med flere virkningsmekanismer. Disse inkluderer direkte binding til og aktivering av kjønnshormonreseptorer, direkte hemming av enzymer involvert i steroidogenese, og direkte binding til og okkupasjon av steroidhormonbærerproteiner og påfølgende forskyvning av steroidhormoner fra disse proteinene. Legemidlet er karakterisert som et svakt androgen og anabole, et svakt progestogen, et svakt antigonadotropin, en svak steroidogeneseinhibitor og et funksjonelt antiøstrogen.

Modulering av steroidhormonreseptorerrediger

Danazol er beskrevet som en som har høy affinitet for androgenreseptoren (AR), moderat affinitet for progesteronreseptoren (PR) og glukokortikoidreseptoren (GR) og dårlig affinitet for østrogenreseptoren (er). Som et androgen er danazol beskrevet som svakt, og er omtrent 200 ganger mindre potent enn testosteron i bioassays. Stoffet kan virke som både en agonist og antagonist AV PR avhengig av bioassay, noe som indikerer at det kan betraktes som en selektiv progesteron reseptor modulator (SPRM). Selv om affiniteten og effekten av danazol selv VED PR er relativt lav, er etisteron, en av de viktigste metabolittene av danazol, beskrevet som et svakt progestogen (og har vært brukt klinisk som et progestogen), og dette tjener antagelig til å øke den in vivo progestogene aktiviteten til danazol. Aktiviteten til danazol ved ER anses å være minimal, men i svært høye konsentrasjoner kan stoffet virke betydelig som EN ER-agonist. Danazol anses å virke signifikant som EN agonist AV GR, og dermed som et glukokortikoid. I samsvar med dette kan det undertrykke immunsystemet ved tilstrekkelige doser.

Danazol har vist seg å virke som en hemmer, i varierende grad, av en rekke steroidogene enzymer, inkludert spalting av sidekjede-enzym, 3β-hydroksysteroid dehydrogenase/Δ5-4 isomerase, 17α-hydroksylase, 17,20-lyase, 17β-hydroksysteroid dehydrogenase, 21-hydroksylase og 11β-hydroksylase. Det har også vist seg å være en svak hemmer av steroid sulfatase (Ki = 2.3-8.2 µ), enzymet SOM omdanner DHEA-ER til DHEA og østronsulfat til østron (som deretter kan omdannes til østron (med androstenedion som mellomprodukt) og østradiol), selv om en annen studie rapporterte at hemmingen var potent og potensielt klinisk relevant. Selv om det var i strid med dataene ovenfor, fant en annen studie at danazol også hemmet aromatase svakt, med 44% hemming i en konsentrasjon på 10 µ.

i samsvar med sin steroidogenesehemming har kliniske studier vist at danazol direkte og markert hemmer adrenal -, ovarie-og testikkelsteroidogenese in vivo. Den enzymatiske produksjonen av østradiol, progesteron og testosteron har alle spesielt vist seg å være hemmet.

som referanse ligger sirkulerende konsentrasjoner av danazol i området 2 µ ved en dose på 600 mg/dag hos kvinner.

Okkupasjon og nedregulering av bærerproteinerrediger

Danazol er kjent for å binde seg til to steroidhormonbærerproteiner: kjønnshormonbindende globulin (SHBG), som binder androgener og østrogener; og kortikosteroidbindende globulin (CBG), som binder progesteron og kortisol. Binding av danazol TIL SHBG anses å være viktigere klinisk. Ved å okkupere SHBG og CBG øker danazol forholdet mellom fritt og plasmaproteinbundet testosteron, østradiol, progesteron og kortisol. Tabellen til høyre viser forskjellen i testosteronnivå hos premenopausale kvinner behandlet med danazol.

som man kan se, er andelen av fritt testosteron tredoblet hos kvinner som behandles med danazol. Danazols evne til å øke frie testosteronnivåer antyder at en del av dets svake androgene effekter formidles indirekte ved å lette aktiviteten til testosteron og dihydrotestosteron gjennom forskyvning av DEM fra SHBG. I tillegg til binding TIL OG opptar SHBG men, danazol reduserer også hepatisk produksjon AV SHBG og DERFOR shbg nivåer, og så nedregulering AV SHBG kan være involvert også. Danazol reduserer sannsynligvis hepatisk produksjon AV SHBG ved å redusere østrogen og øke androgen aktivitet i leveren (som androgener og østrogener reduseres og øker henholdsvis hepatisk shbg-syntese). I samsvar med forestillingen OM AT undertrykkelse AV SHBG er involvert i androgene effekter av danazol, har stoffet synergistiske snarere enn additive androgene effekter i kombinasjon med testosteron i bioassays (som mest sannsynlig er sekundært til de økte frie testosteronnivåene).

det er bemerkelsesverdig at 2-hydroksymetyletisteron, en hovedmetabolitt av danazol, sirkulerer i konsentrasjoner 5-10 ganger større enn danazol og er dobbelt så potent som danazol i fortrenge testosteron FRA SHBG. Som sådan kan det meste av okkupasjonen AV shbg av danazol faktisk skyldes denne metabolitten.

Antigonadotrop aktivitetrediger

via sin svake progestogene og androgene aktivitet, gjennom aktivering AV PR og AR i hypofysen, produserer danazol antigonadotrope effekter. Selv om det ikke signifikant påvirker basal luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) nivåer hos premenopausale kvinner (og dermed ikke dypt undertrykker gonadotropin eller kjønnshormonnivåer som andre sterkere antigonadotropiner gjør), forhindrer stoffet midtsyklusbølgen i nivåene av disse hormonene i menstruasjonssyklusen. Ved å gjøre dette undertrykker det økninger i østrogen-og progesteronnivåer på dette tidspunktet og forhindrer eggløsning.

Virkningsmekanisme i endometrioserediger

fordi danazol reduserer østrogenproduksjon og nivåer, har den funksjonelle antiestrogen egenskaper. Kombinasjonen av dets antiestrogen, androgene og progestogene eller antiprogestogene virkninger forårsaker atrofi av endometrium, noe som lindrer symptomene på endometriose.

Effekter i menEdit

hos menn har danazol vist seg å hemme gonadotropinsekresjon og markert redusere testosteronnivået, sannsynligvis på grunn av dets handlinger som en steroidogenesehemmer og antigonadotropin. Men selv ved den høyeste vurderte dosen (800 mg/dag), forble spermatogenesen upåvirket.

Farmakokinetikkrediger

biotilgjengeligheten av danazol er lav. I tillegg øker sirkulerende nivåer av danazol ikke proporsjonalt med økende doser, noe som indikerer at det er en metning av biotilgjengelighet. Ved enkeltdoseadministrasjon har det blitt funnet at en 4-ganger økning i dosering av danazol økte toppnivåene bare med 1,3 – og 2,2-ganger og areal-under-kurven med henholdsvis 1,6-og 2,5 – ganger i henholdsvis fastende og matet tilstand. Lignende funn ble observert ved kronisk administrasjon. Inntak av danazol med mat (> 30 gram fett) har vist seg å øke biotilgjengeligheten og toppnivåene av danazol med 3 til 4 ganger med en enkelt dose og med 2 til 2,5 ganger ved kronisk administrasjon. Etter administrering av danazol oppstår maksimal konsentrasjon etter 2 til 8 timer, med en median på 4 timer. Steady-state nivåer av danazol oppnås etter 6 dager med to ganger daglig administrasjon. Danazol er lipofil og kan partisjonere i cellemembraner, noe som indikerer at det er sannsynlig å distribuere dypt inn i vevskammer. Distribusjonsvolumet for danazol er 3,4 L. Danazol er kjent for å være plasmaprotein bundet til albumin, SHBG og CBG.

Danazol metaboliseres i leveren av enzymer SOM CYP3A4. Eliminasjonshalveringstiden har variert på tvers av studier, men har vist seg å være 3 til 10 timer etter en enkeltdose og 24 til 26 timer ved gjentatt administrasjon. De viktigste metabolittene av danazol er 2-hydroksymetyletisteron (også kjent som 2-hydroksymetyldanazol; dannet AV CYP3A4 og beskrevet som inaktivt) og etisteron (et progestogen og androgen) og andre mindre metabolitter inkluderer δ2-hydroksymetyletisteron, 6β-hydroksy-2-hydroksymetyletisteron og δ1-6β-hydroksy-2-hydroksymetyletisteron. Minst 10 forskjellige metabolitter er identifisert. Danazol elimineres i urin og avføring, med de to primære metabolittene i urinen som 2-hydroksymetyletisteron og etisteron.