ADVARSLER
Inkludert Som en del av Avsnittet «FORHOLDSREGLER»
FORHOLDSREGLER
Kardiovaskulære Lidelser
en økt risiko for hjerneslag og DVT Er rapportert ved behandling med østrogen alene. En økt risiko FOR PE, DVT, slag og MI er rapportert med østrogen pluss progestinbehandling.
dersom noen av disse oppstår eller mistenkes, bør østrogen med eller uten progestinbehandling seponeres umiddelbart.
Risikofaktorer for arteriell vaskulær sykdom (f. eks. hypertensjon, diabetes mellitus, tobakksbruk, hyperkolesterolemi og fedme) og/eller venøs tromboembolisme (VTE) (f. eks. personlig eller familiehistorie MED VTE, fedme og systemiclupus erythematosus) bør behandles hensiktsmessig.
Slag
i whi østrogen-alene substudien ble en statistisk signifikant økt risiko for slag rapportert hos kvinner i alderen 50 til 79 år som fikk DAGLIG CE (0 .625 mg) – alene sammenlignet med kvinner i samme aldersgruppe som fikk placebo (45 versus 33 per 10 000 kvinneår). Økningen i risiko ble påvist i år 1 og vedvarte . Skulle et slag oppstå eller mistenkes, bør østrogenbehandling seponeres umiddelbart.
Subgruppeanalyser av kvinner i alderen 50 til 59 år antyder ingen økt risiko for slag for de kvinnene som får CE (0,625 mg)aloneversus de som får placebo (18 versus 21 per 10 000 kvinneår).1
I whi østrogen pluss progestin-substudien ble det rapportert en statistisk signifikant økt risiko for slag hos kvinner i alderen 50 til 79 år som fikk DAGLIG CE (0,625 mg) pluss MPA (2,5 mg) sammenlignet med kvinner i samme aldersgruppe som fikk placebo (33 versus 25 per 10 000 kvinneår) . Økningen i risiko ble påvist etter det første året og vedvarte.1 hvis et slag oppstår eller mistenkes, bør behandling med østrogen pluss progestin seponeres umiddelbart.
Koronar Hjertesykdom
i whi østrogen alene substudien, ingen samlet effekt på koronar hjertesykdom (chd) hendelser (definert som nonfatal MI, silent MI, eller chd død) ble rapportert hos kvinner som fikk østrogen alene sammenlignet med placebo2 .
subgruppeanalyser av kvinner i alderen 50 til 59 år tyder på en statistisk ikke-signifikant reduksjon I CHD-hendelser (CE-sammenlignet med placebo) hos kvinner med færre enn 10 år siden menopause (8 versus 16 per 10 000 kvinneår).1
I whi østrogen pluss progestin-substudien var det en statistisk ikke-signifikant økt risiko for CHD-hendelser rapportert hos kvinner som fikk DAGLIG CE (0,625 mg) pluss MPA (2,5 mg) sammenlignet med kvinner som fikk placebo (41 versus 34 per 10 000 kvinneår).1 en økning i relativ risiko ble påvist i år 1, og en trend mot avtagende relativ risiko ble rapportert i år 2 til og med 5 .
hos postmenopausale kvinner med dokumentert hjertesykdom (n=2763, gjennomsnittlig 66.7 år), i en kontrollert klinisk studie av sekundær forebygging av kardiovaskulær sykdom (Hjerte-Og Østrogen/Progestinerstatningsstudie), viste behandling med DAGLIG CE(0,625 mg) pluss MPA (2,5 mg) ingen kardiovaskulær nytte. Under en gjennomsnittlig oppfølging på 4,1 år reduserte ikke BEHANDLING med CE pluss MPA den totale frekvensen AV CHD-hendelser hos postmenopausale kvinner med etablert koronar hjertesykdom. DET var flere CHD-hendelser i GRUPPEN BEHANDLET MED CE pluss MPA enn i placebogruppen i år 1, men ikke i de påfølgende årene. To tusen, tre hundre og tjueen (2,321) kvinner fra den opprinnelige hers-rettssaken ble enige om å delta i en åpen forlengelse AV HERS, HERS II. Gjennomsnittlig oppfølging i HERS II var ytterligere 2,7 år, for totalt 6,8 år totalt. Forekomst AV CHD-hendelser var sammenlignbare blant kvinner I CE pluss MPA-gruppen og placebogruppen I HERS, HERS II og generelt.
Venøs Tromboembolisme
i whi østrogen-alene substudien var risikoen FOR VTE (DVT og LE) økt for kvinner som fikk DAGLIG CE (0 .625 mg)-alene sammenlignet med placebo (30 versus 22 per 10 000 kvinneår), selv om bare den økte risikoen for DVT nådde statistisk signifikans (23 versus 15 per 10 000 kvinneår). Økningen I VTE-risiko ble vist i løpet av de første 2 årene3 . Dersom VTE oppstår eller mistenkes, bør østrogenbehandling seponeres umiddelbart.
I whi østrogen pluss progestin-substudien ble en statistisk signifikant 2 ganger større vte-frekvens rapportert hos kvinner som fikk DAGLIG CE (0,625 mg) pluss MPA (2.5 mg) sammenlignet med kvinner som fikk placebo (35 versus 17 per 10 000 kvinneår). Statistisk signifikant økning i risiko for BÅDE DVT (26 versus 13 per 10 000 kvinneår) og LE (18 versus 8 per 10 000 kvinneår) ble også påvist. Økningen I VTE-risiko ble vist i løpet av det første året og vedvarte4 . Skulle EN VTE oppstå eller mistenkes, bør behandling med østrogen pluss progestin seponeres umiddelbart.
hvis mulig, bør østrogener seponeres minst 4 til 6 uker før kirurgi av typen forbundet med økt risiko for tromboembolisme eller i perioder med langvarig immobilisering.
Ondartede Neoplasmer
Endometriekreft
en økt risiko for endometriekreft er rapportert ved bruk av uhindret østrogenbehandling hos en kvinne med livmor. Den rapporterte risikoen for endometriekreft blant uhindrede østrogenbrukere er omtrent 2 til 12 ganger større enn hos ikke-brukere, og vises avhengig av behandlingsvarighet og østrogendose. De fleste studier viser ingen signifikant økt risiko forbundet med bruk av østrogener i mindre enn 1 år. Den største risikoen ser ut til å være forbundet med langvarig bruk, med økt risiko på 15 til 24 ganger i 5 til 10 år eller mer, og denne risikoen har vist seg å vare i minst 8 til 15 år etter at østrogenbehandling er avsluttet.
Klinisk overvåking av alle kvinner som bruker østrogen alene eller østrogen pluss progestinbehandling er viktig. Adekvate diagnostiske tiltak, inkludert rettet eller tilfeldig endometrieprøve når indisert, bør iverksettes for å utelukke malignitet hos postmenopausale kvinner med udiagnostisert vedvarende eller tilbakevendende unormal genital blødning. Det er ingen bevis for at bruk av naturlige østrogener resulterer i en annen endometrial risikoprofil enn syntetiske østrogener av tilsvarende østrogendose. Tilsetning av et progestin til postmenopausal østrogenbehandling har vist seg å redusere risikoen for endometriehyperplasi, som kan være en forløper til endometriekreft.
Brystkreft
den viktigste randomiserte kliniske studien som gir informasjon om brystkreft hos østrogen-alene brukere er whi-substudien av daglig CE (0,625 mg)-alene. I whi østrogen-alene substudien, etter en gjennomsnittlig oppfølging på 7,1 år, daglig CE-alene var ikke forbundet med en økt risiko for invasiv brystkreft 5 .
den viktigste randomiserte kliniske studien som gir informasjon om brystkreft hos østrogen pluss progestinbrukere, ER whi-substudien av daglig CE (0,625 mg) pluss MPA (2,5 mg). Etter en gjennomsnittlig oppfølging av 5.6 år rapporterte østrogen pluss progestin-substudien en økt risiko for invasiv brystkreft hos kvinner som tok DAGLIG CE pluss MPA. I denne substudien ble tidligere bruk av østrogen alene eller østrogen pluss progestinbehandling rapportert av 26 prosent av kvinnene. Den relative risikoen for invasiv brystkreft var 1,24, og den absolutte risikoen var 41 mot 33 tilfeller per 10 000 kvinneår, FOR CE pluss MPA sammenlignet med placebo. Blant kvinner som rapporterte tidligere bruk av hormonbehandling, var den relative risikoen for invasiv brystkreft 1.86, og den absolutte risikoen var 46 versus 25 tilfeller per 10 000 kvinneår, FOR CE pluss MPA sammenlignet med placebo. Blant kvinner som ikke rapporterte tidligere bruk av hormonbehandling, var den relative risikoen for invasiv brystkreft 1,09, og den absolutte risikoen var 40 mot 36 tilfeller per 10 000 kvinneår for CE pluss MPA sammenlignet med placebo. I samme substudie var invasiv brystkreft større, mer sannsynlig å være lymfeknutepositiv, og ble diagnostisert på et mer avansert stadium i CE (0,625 mg) pluss MPA (2,5 mg) – gruppen sammenlignet med placebogruppen. Metastatisk sykdom var sjelden, uten tilsynelatende forskjell mellom de to gruppene. Andre prognostiske faktorer som histologisk subtype, grad og hormonreseptorstatus var ikke forskjellige mellom gruppene6 .
I Samsvar MED WHI klinisk studie, observasjonsstudier har også rapportert en økt risiko for brystkreft for østrogen pluss progestin terapi, og en mindre økt risiko for østrogen alene terapi, etter flere års bruk. Risikoen økte med varighet av bruk, og så ut til å gå tilbake til baseline i løpet av ca. 5 år etter avsluttet behandling (kun observasjonsstudiene har betydelige data om risiko etter avsluttet behandling). Observasjonsstudier tyder også på at risikoen for brystkreft var større, og ble tydelig tidligere, med østrogen pluss progestinbehandling sammenlignet med østrogen-alene terapi. Imidlertid har disse studiene ikke generelt funnet signifikant variasjon i risikoen for brystkreft blant forskjellige østrogen pluss progestin kombinasjoner, doser eller administrasjonsveier.
bruk av østrogen alene og østrogen pluss progestin er rapportert å resultere i en økning i unormale mammogrammer som krever ytterligere evaluering.
alle kvinner bør få årlige brystundersøkelser av helsepersonell og utføre månedlige bryst selvundersøkelser. I tillegg bør mammografiundersøkelser planlegges basert på pasientens alder, risikofaktorer og tidligere mammogramresultater.
Eggstokkreft
whi østrogen pluss progestin-substudien rapporterte en statistisk ikke-signifikant økt risiko for eggstokkreft. Etter et gjennomsnitt på 5,6 år var den relative risikoen FOR eggstokkreft FOR CE pluss mpa versus placebo 1,58 . Den absolutte risikoen FOR CE pluss mpa versus placebo var 4 versus 3 tilfeller per 10 000 kvinneår.7
en meta-analyse av 17 prospektive og 35 retrospektive epidemiologiske studier fant at kvinner som brukte hormonbehandling for menopausale symptomer hadde økt risiko for eggstokkreft. Den primære analysen, ved hjelp av case-control sammenligninger, inkluderte 12,110 krefttilfeller fra de 17 prospektive studiene. Den relative risikoen forbundet med dagens bruk av hormonbehandling var 1.41 (95% konfidensintervall 1,32 til 1,50); det var ingen forskjell i risikoestimatene etter eksponeringens varighet (mindre enn 5 år vs. større enn 5 års bruk før kreftdiagnosen). Den relative risikoen forbundet med kombinert nåværende og nylig bruk (seponert bruk innen 5 år før kreftdiagnose) var 1,37 (95% KI 1,271,48),og den forhøyede risikoen var signifikant for både østrogen alene og østrogen pluss progestinprodukter. Den nøyaktige varigheten av bruk av hormonbehandling forbundet med økt risiko for eggstokkreft er imidlertid ukjent.
Sannsynlig Demens
i WHI-STUDIEN, østrogen alene, ble en populasjon på 2947 hysterektomiserte kvinner i alderen 65 til 79 år randomisert til DAGLIG CE (0,625 mg)-alene eller placebo.
etter en gjennomsnittlig oppfølging på 5,2 år ble 28 kvinner i østrogengruppen og 19 kvinner i placebogruppen diagnostisert med sannsynlig demens. Den relative risikoen for sannsynlig demens for CE-alene versus placebo var 1,49 (95 prosent KI, 0,83–2,66). Den absolutte risikoen for sannsynlig demens for CE-alene versus placebo var 37 mot 25 tilfeller per 10 000 kvinneår8 .
I WHIMS estrogen plus progestin assillary study ble en populasjon på 4532 postmenopausale kvinner i alderen 65 til 79 år randomisert til DAGLIG CE (0,625 mg) pluss MPA (2,5 mg) eller placebo. Etter en gjennomsnittlig oppfølging på 4 år ble 40 kvinner i CE pluss MPA-gruppen og 21 kvinner i placebogruppen diagnostisert med sannsynlig demens. Den relative risikoen for sannsynlig demens for CE pluss mpa versus placebo var 2,05 (95 prosent KI, 1,21–3,48). Den absolutte risikoen for sannsynlig demens for CE pluss mpa versus placebo var 45 versus 22 tilfeller per 10 000 kvinneår8 .
når data fra de to populasjonene i WHIMS østrogen-alene og østrogen pluss progestin-tilleggsstudier ble samlet som planlagt i WHIMS-protokollen, var den rapporterte generelle relative risikoen for sannsynlig demens 1.76 (95 prosent CI, 1.19–2.60). Siden begge tilleggsstudier ble utført hos kvinner i alderen 65 til 79 år, er det ukjent om disse funnene gjelder for yngre postmenopausale kvinner8 .
Galleblæresykdom
En 2 til 4 ganger økning i risikoen for galleblæresykdom som krever kirurgi hos postmenopausale kvinner som får østrogener er rapportert.
Hyperkalsemi
Østrogenadministrasjon kan føre til alvorlig hyperkalsemi hos kvinner med brystkreft og benmetastaser. Hvis hyperkalsemi oppstår, bør bruk av legemidlet stoppes og passende tiltak for å redusere serumkalsiumnivået.
Visuelle Abnormiteter
Retinal vaskulær trombose er rapportert hos pasienter som får østrogener. Avbryt medisinering i påvente av undersøkelse hvis det er plutselig delvis eller fullstendig synstap, eller plutselig utbrudd av proptose, diplopi eller migrene. Hvis undersøkelsen avslører papilledemaeller retinal vaskulære lesjoner, bør østrogener avbrytes permanent.
Tillegg Av Et Progestin Når En Kvinne Ikke Har Hatt En Hysterektomi
Studier Av tillegg av et progestin i 10 eller flere dager av en syklus med østrogenadministrasjon, eller daglig med østrogen i et kontinuerlig regime, har rapportert en senket forekomst av endometrial hyperplasi enn det som ville bli indusert av østrogenbehandling alene. Endometrial hyperplasi kan være en forløper for endometrial kreft.
det er imidlertid mulig risiko som kan være forbundet med bruk av progestiner med østrogener sammenlignet med østrogen alene regimer. Disse inkluderer økt risiko for brystkreft.
Forhøyet Blodtrykk
i et lite antall kasusrapporter har betydelige økninger i blodtrykk blitt tilskrevet idiosynkratiske reaksjoner på østrogener. I en stor, randomisert, placebokontrollert klinisk studie ble det ikke sett en generalisert effekt av østrogener på blodtrykk.
Hypertriglyseridemi
hos kvinner med preeksisterende hypertriglyseridemi kan østrogenbehandling være forbundet med forhøyede plasmatriglyseridnivåer som fører til pankreatitt. Vurder seponering av behandlingen hvis pankreatitt oppstår.
Nedsatt Leverfunksjon Og / Eller Tidligere Kolestatisk Gulsott
Østrogener kan metaboliseres dårlig hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. For kvinner med en historie med kolestatisk gulsott assosiert med tidligere østrogen bruk eller med graviditet, bør forsiktighet utvises, og i tilfelle av tilbakefall, bør medisiner seponeres.
Hypotyreose
Østrogen administrasjon fører til økt thyroid-binding globulin (TBG) nivåer. Kvinner med normal skjoldbruskfunksjon kan kompensere for økt TBG ved å lage mer skjoldbruskhormon, og dermed opprettholde frie T4-og T3 – serumkonsentrasjoner i det normale området. Kvinner avhengig av thyroid hormonbehandling som også får østrogener kan kreve økte doser av thyroid erstatningsterapi. Disse kvinnene bør ha thyreoideafunksjonen overvåket for å opprettholde sine frie thyreoideahormonnivåer i et akseptabelt område.
Væskeretensjon
Østrogener kan forårsake en viss grad av væskeretensjon. Kvinner med forhold som kan påvirkes av denne faktoren, for eksempel hjerte-eller nedsatt nyrefunksjon, garanterer nøye observasjon når østrogen alene er foreskrevet.
Hypokalsemi
Østrogenbehandling bør brukes med forsiktighet hos kvinner med hypoparathyroidisme da østrogenindusert hypokalsemi kan forekomme.
Forverring Av Endometriose
Tilfeller av malign transformasjon av restimplantater i endometriet er rapportert hos kvinner som ble behandlet etter hysterektomi med østrogen alene. For kvinner som er kjent for å ha residual endometriose etter hysterektomi, bør tillegg av progestin vurderes.
Hereditært Angioødem
Eksogene østrogener kan forverre symptomer på angioødem hos kvinner med hereditært angioødem.
Forverring Av Andre Tilstander
Østrogenbehandling kan føre til forverring av astma, diabetes mellitus, epilepsi, migrene, porfyri, systemisk lupus erythematosus Og hepatiske hemangiomer og Bør brukes med forsiktighet hos kvinner med disse tilstandene.
Lysfølsomhet
effektene av direkte soleksponering for Divigel påføringssteder er ikke undersøkt i kliniske studier.
Anvendelse Av Solkrem Og Topikale Løsninger
Studier utført ved bruk av andre godkjente topikale østrogen gel produkter har vist at solkremer har potensial for å endre systemisk eksponering av topikalt østrogen gels.
effekten av solkremer og andre topikale lotioner på systemisk Eksponering Av Divigel er ikke undersøkt i kliniske studier.
Brennbarhet Av Alkoholbaserte Geler
Alkoholbaserte Geler Er Brannfarlige.
Unngå brann, flamme eller røyking til gelen har tørket.
Okklusjon av området der det aktuelle legemiddelproduktet påføres med klær eller andre barrierer, anbefales ikke før gelen er helt tørket.
Potensial For Overføring Av Østradiol Og Effekter Av Vask
det er et potensial for overføring av legemidler fra en person til den andre etter fysisk kontakt Med Divigel påføringssteder. I en studie for å evaluere overførbarhet til menn fra sine kvinnelige kontakter, var det en viss økning av østradiolnivåer over baseline hos menn, men graden av overførbarhet i denne studien var ikke entydig. Pasienter anbefales å unngå hudkontakt med andre personer til gelen er helt tørket. Applikasjonsstedet skal dekkes (kledd) etter tørking.
Vasking av applikasjonsstedet med såpe og vann 1 time etter påføring resulterte i en 30 til 38 prosent reduksjon i gjennomsnittlig total 24-timers eksponering for østradiol. Derfor bør pasienter avstå fra å vaske applikasjonsstedet i minst en time etter påføring.
Laboratorietester
serumfollikkelstimulerende hormon (FSH) og østradiolnivåer har ikke vist seg å være nyttige ved behandling av moderate til alvorlige vasomotoriske symptomer.
Legemiddel – Laboratorieinteraksjoner
Akselerert protrombintid, partiell tromboplastintid og blodplateaggregasjonstid; økt antall blodplater; økte faktorer II, VII-antigen, VIII-antigen, VIII-koagulasjonsaktivitet, IX, X, XII, VII-x-kompleks, II-VII-x-kompleks OG beta-tromboglobulin; reduserte nivåer av anti-faktor Xa OG antitrombin III, redusert antitrombin III-aktivitet; økte nivåer av fibrinogen og fibrinogenaktivitet; økt plasminogen antigen og aktivitet.
Økte nivåer av thyreoideabindende globulin (TBG) som fører til økte sirkulerende totale thyreoideahormonnivåer, målt ved proteinbundet jod (PBI), t4-nivåer (ved kolonne eller ved radioimmunoassay) eller T3-nivåer ved radioimmunoassay. T3 harpiks opptak er redusert, reflekterer forhøyet TBG. Konsentrasjonen av Fritt T4 og fritt t3 er uendret. Kvinner på skjoldbrusk erstatning terapi kan kreve høyere doser av thyroid hormon.
Andre bindende proteiner kan være forhøyet i serum, for eksempel kortikosteroidbindende globulin (CBG), kjønnshormonbindende globulin (SHBG), noe som fører til økt total sirkulerende kortikosteroider og kjønnshormoner, henholdsvis. Frie hormonkonsentrasjoner, som testosteron og østradiol, kan reduseres. Andre plasmaproteiner kan økes (angiotensinogen/reninsubstrat, alfa-lantitrypsin,ceruloplasmin).
Økt plasma high-density lipoprotein (HDL) og HDL2 kolesterol subfraksjon konsentrasjoner, redusert low-density lipoprotein (LDL) kolesterol konsentrasjon, økte triglyseridnivåer.
Nedsatt glukosetoleranse.
Informasjon Om Pasientrådgivning
Råde pasienten til å lese FDA-Godkjent pasientmerking(PASIENTINFORMASJON og Bruksanvisning).
Vaginal Blødning
Informer postmenopausale kvinner om viktigheten av å rapportere vaginal blødning til helsepersonell så snart som mulig .
Mulige Alvorlige Bivirkninger Med Østrogenbehandling
Informer postmenopausale kvinner om mulige alvorlige bivirkninger av østrogenbehandling, inkludert Kardiovaskulære Lidelser, Maligne Neoplasmer Og Sannsynlig Demens .
Mulige Mindre Alvorlige, Men Mer Vanlige Bivirkninger Med Østrogenbehandling
Informer postmenopausale kvinner om mulige mindre alvorlige, men vanlige bivirkninger av østrogenbehandling som metroragi, ømhet i brystet, vaginal mykose, nasofaryngitt og øvre luftveisinfeksjon.
Ikke-Klinisk Toksikologi
Karsinogenese, Mutagenese, Nedsatt Fertilitet
langvarig kontinuerlig administrasjon av naturlige og syntetiske østrogener hos visse dyrearter øker hyppigheten av karsinomer i bryst, livmor, cervix, vagina, testikkel og lever.
Bruk I Spesifikke Populasjoner
Graviditet
Risikosammendrag
Divigel er ikke indisert til bruk under graviditet. Det er ingen data på Bruk Av Divigel hos gravide kvinner; epidemiologiske studier og metaanalyser har imidlertid ikke funnet en økt risiko for kjønns-eller ikke-medfødte misdannelser (inkludert hjerteanomalier og defekter i ekstremitetsreduksjon) etter eksponering for kombinerte hormonelle prevensjonsmidler (østrogen og progestiner) før befruktning eller tidlig i svangerskapet.
Amming
Risikosammendrag
Divigel er ikke indisert til bruk hos kvinner av reproduksjonspotensial. Østrogener finnes i morsmelk og kan redusere melkeproduksjonen hos ammende kvinner. Denne reduksjonen kan skje når som helst, men er mindre sannsynlig når amming er godt etablert.
Pediatrisk Bruk
Divigel er ikke indisert til barn. Kliniske studier er ikke utført hos den pediatriske populasjonen.
Geriatrisk Bruk
Det har ikke vært tilstrekkelig antall geriatriske kvinner involvert I studier som bruker Divigel for å avgjøre om de over 65 år skiller seg fra yngre personer i deres respons På Divigel.
Women ‘ S Health Initiative Studies
i whi østrogen-alene substudien (daglig CE-alene versus placebo) var det en høyere relativ risiko for slag hos kvinner over 65 år .
I whi østrogen pluss progestin-substudien (DAGLIG CE pluss mpa versus placebo) var det en høyere relativ risiko for ikke-fatalt slag og invasiv brystkreft hos kvinner over 65 år .
Women ‘ S Health Initiative Memory Study
I WHIMS – hjelpestudiene av postmenopausale kvinner i alderen 65 til 79 år var det en økt risiko for å utvikle sannsynlig demens hos kvinner som fikk østrogen alene eller østrogen pluss progestin sammenlignet med placebo .
siden begge tilleggsstudier ble utført hos kvinner i alderen 65 til 79 år, er det ukjent om disse funnene gjelder for yngre postmenopausale kvinner8 .
1. Rossouw JE, et al. Postmenopausal Hormonbehandling og Risiko for Kardiovaskulær Sykdom etter Alder og År Siden Overgangsalderen. JAMA.2007;297:1465–1477.
2. Hsia J, et al. Konjugerte Equine Østrogener og Koronar Hjertesykdom. Arch Int Med. 2006;166:357–365.
3. Curb JD, et al. Venøs Trombose Og Konjugert Hestestrogen hos Kvinner uten Livmor.Arch Int Med. 2006;166:772–780.
4. Cushman M, et al. Østrogen Pluss Progestin Og Risiko For Venøs Trombose. JAMA. 2004;292:1573–1580.
5. Stefanick ML, et al. Effekter Av Konjugerte Hestestrogener på Brystkreft og Mammografiscreening Hos Postmenopausale Kvinner med Hysterektomi. JAMA. 2006;295:1647–1657.
6. Chlebowski RT, et al. Påvirkning Av Østrogen Pluss Progestin På Brystkreft Og Mammografi Hos Friske Postmenopausale Kvinner. JAMA. 2003;289:3234–3253.
7. Anderson GL, et al. Effekter Av Østrogen Pluss Progestin På Gynekologisk Kreft og Tilhørende Diagnostiske Prosedyrer. JAMA. 2003;290:1739–1748.
8. Shumaker SA, et al. Konjugerte Equine Østrogener og Forekomst Av Sannsynlig Demens og Mild Kognitiv Svekkelse Hos Postmenopausale Kvinner. JAMA. 2004;291:2947–2958.