Multippelt myelom er en relativt sjelden hematologisk malignitet hos eldre personer. Den har en ukjent etiologi. Det forekommer vanligvis for øvrig i en familie, men flere familiære tilfeller er rapportert i litteraturen . Frekvensen av familiær MM ser ut til å være omtrent 3.2 PER 1000 tilfeller AV MM, noe som fører til en forekomst av familiær MM i ca 1 per 10 millioner personer per år, noe som gjør det til en sjelden hendelse .
den familiære klyngen AV MM kan forklares på FLERE måter. Delte miljøfaktorer har vært involvert, for eksempel stråling og eksponering for plantevernmidler ble rapportert å ha ført til en høyere forekomst AV MM . Men Alexander et al. konkluderte med at ingen miljørisikofaktorer konsekvent kunne etableres når de sammenlignet flere epidemiologiske studier på miljøpåvirkning . Sjansen alene kan ha forårsaket klyngen i familier; imidlertid har flere familier vist et arvemønster som er veldig tydelig for en underliggende genetisk faktor. En rekke forfattere har foreslått en autosomal dominant form for arv, med redusert penetrance, for å forklare forekomsten AV flere tilfeller AV MM i en familie .
Engelhardt et al. postulerte en autosomal recessiv arv med lav penetrans basert på funn av høy prevalens av b-cellesykdommer (MM eller mgus – monoklonal gammopati av ukjent opprinnelse) blant søsken AV MM-pasienter. Imidlertid screenet de bare søsken og viste ingen data om paternal eller avkom sykdomstilstand .
begge våre familier ville passe til hypotesen om et autosomalt dominant mønster av arv, selv om miljøagenter, lav penetrans predisponerende gener eller clustering ved en tilfeldighet-eller kombinasjoner av disse – kan være alternative forklaringer for det familiære mønsteret. Dessverre, på grunn av det lille antallet informative meioser og mangel PÅ DNA-prøver fra noen av de berørte slektningene, kan ikke koblingsanalyse forventes å løse gåten i disse to familiene.
i den første familien hadde alle tre berørte Personer En IgG paraproteinemi, noe som kan tyde på en felles genetisk årsak, men i den andre familien var typen monoklonalt immunglobulin forskjellig mellom de to pasientene. Et avvik i type immunoglobulin produsert i en familie ble også vist Ved Lynch et al. I EN MM / MGUS familie og også Av Ogmundsdottir .
noen studier tyder på at germline genmutasjoner og polymorfismer kan være forbundet MED EN risiko FOR MM; resultatene har imidlertid ikke vært konsistente, og ingen årsakssammenheng har blitt påvist så langt .
DET er godt fastslått at MM karakteriseres av omfattende genomiske abnormiteter i tumorceller. Avvikene består av numeriske og brutto strukturelle endringer, slettinger, duplikasjoner og translokasjoner. Disse endringene er også funnet hos de fleste pasienter med MGUS. Noen av disse somatiske cytogenetiske defektene har stor prognostisk verdi . Bare to av pasientene i våre familier viste karakteristiske komplekse kromosomale endringer, og avviste en sammenheng mellom spesifikke somatiske kromosomale abnormiteter og konstitusjonelle genetiske faktorer. Imidlertid ble bare konvensjonell cytogenetisk analyse utført hos våre pasienter. I teorien kunne små strukturelle kromosomale endringer (delt av slektninger) ha blitt oversett på grunn av den begrensede romlige oppløsningen av teknikken.
Familiehistorie og kreftrisiko
fordi ingen genetisk faktor eller eksakt arvemåte er bestemt FOR MM, kan risikoen for friske slektninger AV mm-pasienter bare estimeres fra store kasus-kontroll-eller kohortstudier. Altiery et al. kvantifiserte familiær risiko FOR MM ved å studere 11 752 pasienter MED MM. de observerte 32 familiære tilfeller. Disse tilfellene viste EN SIR (standardisert insidensratio) PÅ mm i avkom fra en berørt forelder på 2,45. SIR AV MM i søsken av en berørt person var 2,44. Risikoen var høyest for døtre av en berørt mor (SIR 5.49). Landgren et al. gjennomført en case-control studie for å evaluere risikoen for å utvikle MM for noen med førstegrads slektninger MED MM. de fant en betydelig økt risiko FOR MM i slektninger av tilfeller (rr (relativ risiko) 1.67). Blant kvinnelige slektninger var risikoen nesten fire ganger høyere . Det ble ikke funnet noen forklaring på denne kjønnsforskjellen. Hemminki fant EN SIR på 4,25 FOR MM blant avkom med en forelder som presenterer MED MM . Eriksson et al. beregnet EN RR på 5,64 for førstegrads slektninger TIL MM-pasienter . De svenske nasjonale kreftregistrene ble brukt til de ovennevnte studiene. Resultatene varierer antagelig fordi de brukte forskjellige kohorter og forskjellige statistiske metoder. Brown et al. fant en nesten fire ganger overskuddsrisiko FOR MM i en stor case-control studie i USA blant fag med en første graders slektning MED MM .
Fra Det Islandske Kreftregisteret, Ogmundsdottir et al. beregnet en betydelig økt risiko FOR Å utvikle MM for førstegradsslektninger (RR 2.33), med størst risiko for kvinnelige slektninger (RR 3.23). Samlet sett synes risikoen FOR MM i førstegrads slektninger av tilfeller MED MM å være mellom to og fire ganger. Lignende familiær risiko er rapportert for kreft med et kjent, svært penetrerende, predisponeringsgen, som brystkreft, tykktarmskreft og eggstokkreft .
så vidt vi vet, er det ingen rapporter som estimerer risikoen for personer med mer enn en (første-eller annengrads) slektning som lider AV MM, som sett i våre familier, men vi antar at risikoen er høyere for slektninger av familiære tilfeller AV MM enn for de med bare et enkelt familiemedlem som lider AV MM.
risikoen for å utvikle andre typer kreft ser ut til å være litt høyere for slektninger TIL MM-pasienter. Det er vist økt risiko for andre lymfoproliferative sykdommer hos PÅRØRENDE TIL MM-pasienter, spesielt VED KLL (kronisk lymfatisk leukemi) og NHL (non-Hodgkin lymfom) . Signifikante sammenhenger ble funnet MELLOM MM i en pasient og rektal, mage, cervikal, prostata, blære, endokrin kjertel og bindevev maligniteter hos familiemedlemmer .
det har vist seg at familiære TILFELLER av MM forekommer i en tidligere alder enn sporadiske tilfeller, som er et kjennetegn på arvelig kreft . Forventning, eller tendensen i en flergenerasjonsfamilie for kreft å forekomme tidligere i etterfølgende generasjoner, ble observert i noen studier FOR MM, men ikke i det hele tatt . Generelt kan forventning forklares ved å fastslå bias (på grunn av screening av slektninger eller at de er mer oppmerksomme på sykdommen, og dermed fører til tidligere funn) eller endringer av forekomst over tid, men det kan også peke mot en genetisk årsak til sykdommen . I begge våre familier ser det ut til å være forventning. Kreften skjedde i gjennomsnitt 16 år tidligere i den første familien, og 23 år tidligere i den andre familien.
Screening av asymptomatiske slektninger i myelomatose familier
Pasienter fra familier som de som er rapportert her har ofte spørsmål om MULIG arvelig NATUR MM i familien og spør om det er behov for å skjerme friske slektninger. Det er foreløpig ingen primære forebyggende tiltak FOR MM og ingen konsensusretningslinjer for screening av friske slektninger i MM-familier. Den eneste anbefalingen vi kunne finne i litteraturen er Fra Hodgson et al. who foreslo screening ved bruk av blod-og urinproteinelektroforese hos førstegrads slektninger av familiære MM-pasienter og oppfølgingsovervåkning av personer med MGUS, men de angav ikke hyppigheten av screening eller foretrukket alder for å starte screening .
en populasjon med høy RISIKO FOR MM hvor screening anbefales, er gruppen pasienter MED mgus (monoklonal gammopati av ukjent opprinnelse). MGUS kan ses som en premalign forløper FOR MM, og den er definert ved tilstedeværelse av et monoklonalt protein, men fraværet av en stor mengde plasmaceller i benmargen og endeorganskade som er karakteristisk FOR MM (nyresvikt, lytiske benlesjoner, anemi, hyperkalsemi) . MGUS utvikler SEG TIL MM i ca 1% av tilfellene per år, og progresjon kan ikke forebygges . Periodisk screening anbefales derfor for pasienter med MGUS for å oppdage progresjon i MM og for å forebygge eller forsinke alvorlige komplikasjoner som nyresvikt eller patologiske frakturer. Pasientens livskvalitet kan forbedres ved å avverge disse hendelsene, og kostnaden for langsiktig dialyse eller kirurgisk inngrep for skjelettkomplikasjoner vil bli redusert . Siden det ikke er noen kjente prediktorer for å indikere hvilke mgus-pasienter som vil utvikle SEG TIL MM, anbefales screening for alle pasienter. Den periodiske screeningen bør inkludere årlig serumproteinelektroforese .
Påvisning AV MGUS hos SLEKTNINGER TIL MM-pasienter har blitt rapportert flere ganger . Disse sakene ble enten funnet ved å samle familiære saker eller ved direkte screening av slektninger. Lynch et al. rapportert om en familie med tre søsken som lider AV MM. Etter å ha screenet 19 slektninger ved hjelp av elektroforese av urin og blod, oppdaget de to søsken med MGUS. Disse personene ble informert om langsiktig oppfølging på grunn av økt risiko FOR MM .
Når Man vurderer nytten av et screeningsprogram Wilson og Jungner kriteriene blir ofte brukt . Disse indikerer at det bør være et viktig helseproblem for å starte screening, og at det bare skal tilbys hvis det er en viss grad av økt risiko. De tidligere beregnede relative risikoene (rrs) oversetter ikke til høy levetidsrisiko på grunn av lav risiko FOR MM i den generelle befolkningen, og de har derfor ikke samme vekt som lignende RRs som er beregnet for slektninger til pasienter med vanlige kreftformer som kolorektal kreft eller brystkreft . Men selv om familiær MM er svært sjelden, bør screening tilbys til utvalgte familier for hvem helseproblemet er betydelig. Den eksakte risikoen er ukjent for slektninger av familiære MM tilfeller. Beregninger tok ikke hensyn til mer enn en berørt slektning og kan derfor ha betydelig undervurdert risikoen for slektninger i de sjeldne familiene med flere tilfeller AV MM. Faktisk har Flere observasjoner antydet eksistensen av arvelig MM, og germline-genmutasjoner med signifikant penetrans kan derfor ligge til grunn for familiær MM. I mangel av kjente risikoestimater for slektningene i disse familiene konkluderer vi av praktiske årsaker at en betydelig risiko ikke kan utelukkes på nåværende tidspunkt, og begrepet screening i disse familiene kan ikke bare avvises.
Ifølge Wilson og Jungner-kriteriene bør det være en egnet og akseptabel diagnostisk test for sykdommen og gode behandlingsalternativer. Screening FOR MM kan gjøres ved blod-og urinproteinelektroforese, som er minimalt invasiv og relativt enkel å utføre. Ved påvisning av et monoklonalt protein skal det skilles MELLOM MGUS eller MM ved videre studier, muligens inkludert en benmargsbiopsi. Behandlingstilbud FOR MM har forbedret de siste årene med hensyn til overlevelse og livskvalitet .
målet med kreft screening generelt er å oppdage en premalign, behandlingsbar lesjon (som ved screening for adenomatøse kolorektale polypper) eller å oppdage kreft i et tidlig, behandlingsbart stadium (som ved screening for brystkreft), og tidlig deteksjon bør positivt påvirke den naturlige årsaken til sykdommen. SELV OM MM er en uhelbredelig sykdom i de fleste tilfeller og hindre godartet forløper MGUS fra framdrift er umulig, screening kan likevel være gunstig fordi påvisning AV MGUS eller tidlig tilstand MM er fordelaktig for sykelighet og forsinkelser dødelighet av sykdommen . Kriteriene sier videre at screening skal være kostnadseffektiv og kontinuerlig. Screeningstesten FOR MM er billig, og tidlig deteksjon kan forhindre kostbare komplikasjoner. Screenings kan gjentas med et bestemt intervall.
ulempene ved screening FOR MM er mulig nød for slektninger i hvem mgus eller MM er oppdaget, SIDEN MGUS og MM ikke er herdbare og progresjon fra MGUS TIL MM kan verken forutsies eller forebygges. Men ved å veie fordeler og ulemper for screening av friske slektninger I MM-familier, konkluderer vi med at screening kan være gunstig for denne distinkte gruppen. Vi foreslår at screening bør omfatte årlig proteinelektroforese av blod og urin, og at det bør begrenses til personer med mer enn en førstegrads berørt slektning eller til de med en førstegrads og minst en andregrads slektning MED MM. SIDEN MM sjelden diagnostiseres før 40 år, foreslår vi at slektninger skal screenes fra denne alderen. Hvis familier er tilstede med MM i yngre alder, kan screening startes fem år tidligere enn den yngste alderen ved diagnose (med de fem årene som en vilkårlig periode). Rådgivning familiene på begrensninger og mulige fordeler av screening bør selvfølgelig forut for noen screening. Vi foreslår at denne screeningen skal utføres i en forskningsinnstilling der utfallet kan overvåkes nøye for å bestemme klinisk verdi og den psykologiske byrden. Hvis det i fremtiden identifiseres kimlinjegenmutasjoner som ÅRSAK TIL MM, vil mer nøyaktige risikoestimater bli tilgjengelige. Hvis livstidsrisiko for mutasjonsbærere bør indikere behovet for screening, kan presymptomatisk DNA-testing bidra til å målrette denne overvåkingen.
oppsummert er familier med flere tilfeller AV MM sjeldne. Selv om risikoestimater for asymptomatiske slektninger i disse familiene ennå ikke er tilgjengelige, kan en klinisk signifikant risiko for Å utvikle MM ikke utelukkes. I en forskningsinnstilling kan disse familiene bli tilbudt screening FOR MM.
Screening for friske slektninger i familiært myelomatose
Inklusjonskriterier
Personer med
-
mer enn en første-graders slektning diagnostisert med myelomatose, eller
-
en første grad og minst en andre grad relativ med myelomatose
Screeningprogram
Årlig proteinelektroforese for å teste immunglobuliner i blod og urin, fra og med 40 år. Hvis familier til stede MED MM i yngre alder, da screening kan startes på si fem år tidligere enn den yngste alder ved diagnose i disse familiene. Denne screeningen skal utføres i en forskningsinnstilling