patofysiologien til PBA har hjulpet til med å veilede terapeutiske behandlinger. Nåværende rådende teorier tyder på AT PBA oppstår når nevrale veier som modulerer følelsesmessige responser i hjernen avbrytes, spesielt «nedadgående veier fra hjernen (som frontallobene) til cerebellum gjennom basispontis.»6 Medisinske lidelser eller tilstander, som Parkinsons sykdom (PD), multippel sklerose (MS), amyotrofisk lateralsklerose (ALS), Alzheimers sykdom (AD), TBI og slag, som resulterer i forstyrrelse av disse veiene, kan gi kjennetegn symptomer PÅ PBA—ufrivillig og ukontrollabel latter og/eller gråt.4,7 de primære nevrotransmittere involvert I PBA er serotonin og glutamat, og farmakologiske behandlinger har fokusert på legemidler som modulerer disse nevrotransmittere.1,8,9
Administrere PBA
Oversikt Over Off-Label Terapier
Frem til 2010 hadde DET ikke vært FDA-godkjent legemiddel med indikasjon FOR PBA. Klinikere hadde konsekvent brukt flere klasser av legemidler på en off-label måte for å behandle den. Legemidler i disse klassene brukes til å behandle ulike tilstander i sentralnervesystemet (CNS) og målrette serotonin -, glutamat-eller dopaminreseptorer.8 som det er vanlig med off-label narkotikabruk, gir casestudier og småskala kliniske studier støtte til slik bruk i PBA.10
Trisykliske Antidepressiva
Klassiske trisykliske antidepressiva (Tca) brukes ofte til å behandle PBA. Tca-Ene har virkning som alfa-1-adrenoreseptorantagonister, histamin H1-reseptorantagonister, muskarinreseptorantagonister, noradrenalinreopptakshemmere, 5-HT-reopptakshemmere og 5-HT2A-reseptorantagonister, med varierende slektskap.11 som en kvalitativ indikator på AT PBA er forskjellig fra depresjon, oppstår pasientrespons på Tca vanligvis ved lavere tca-doser enn de som brukes ved depresjon.8,10 tiden til observerbar lindring av pba-symptomer kan også være kortere sammenlignet med lindring av depressive symptomer ved Tca.12 med begrensede placebokontrollerte studier Av Tca for behandling AV PBA og lavere doser som vanligvis brukes,1 er den komparative effekten av Tca uklar. Selv om de lavere dosene kan redusere risikoen, 13 de velkjente bivirkningene (aes) av Tca kan begrense bruken av Dem ved behandling av PBA. Antikolinerge effekter inkluderer sløret syn, forstoppelse, tørr munn, hukommelsessvikt og urinretensjon.14 andre Bivirkninger inkluderer sedasjon og legemiddelinteraksjoner (f. eks. cytokrom P450 2d6-hemmere kan øke Nivåene av Tca).1,11 i tillegg kan den potensielle hjerterisikoen VED qt-forlengelse, ortostase og takykardi også begrense forskrivningen Av Tca for PBA.14-17 for behandling AV PBA er doseområdene For Tca som vanligvis brukes TIL PBA (f. eks. 1.3,8,18
Selektive Serotoninreopptakshemmere
Selektive serotoninreopptakshemmere (Ssri) brukes også utenfor etiketten for behandling AV PBA. De blokkerer gjenopptaket av serotonin ved nevrale synapser ved selektivt å hemme 5-HT-transportøren.19 som Med Tca-Ene er bevis PÅ ssri-effekt ved behandling AV PBA for det meste begrenset til casestudier og småskala kliniske studier.1 den relative effekten Av Ssri er derfor heller ikke helt klar når det gjelder behandling AV PBA. Doseområdene For Ssri-ene som vanligvis brukes utenfor etiketten FOR PBA (f. eks. citalopram, escitalopram og sertralin) er oppført I Tabell 1.3,8,18 ved Bruk Av Ssri inkluderer vanlige AEs tørr munn, hodepine, søvnløshet og seksuelle funksjonseffekter som problemer med utløsning eller orgasme, vaginale smørevansker og erektil dysfunksjon.20 På grunn av deres spesifikke handlinger på serotonin, må potensielle legemiddelinteraksjoner for serotoninsyndrom holdes i bakhodet.20,21
Andre Sentralt Virkende Midler
Andre legemidler har vært brukt VED PBA, primært i casestudier og begrensede kliniske studier. Mirtazapin, reboxetin, venlafaxin), lamotrigin,karbidopa / levodopa og amantadin (basert på effekten som en ikke-konkurrerende hemmer Av n-metyl-d-aspartatfølsom ionotropisk glutamatreseptor).3,8
Off-label forskrivning av reseptbelagte legemidler Er en legitim medisinsk praksis som vanligvis er reservert for tilfeller der DET er INGEN FDA-godkjent behandling for en bestemt tilstand eller når godkjente behandlinger er ineffektive, ikke tolerert, eller kontraindisert for en bestemt pasient.22-24 Forskrivere og farmasøyter bør sørge for at det er riktig pasientopplæring og samtykke for off-label bruk.24 for enhver off-label bruk av legemidler FOR PBA, er den anbefalte og klinisk forsiktige tilnærmingen å starte med en lav dose og gradvis titrere for å oppnå ønsket terapeutisk fordel.1,8
Oversikt OVER FDA-Godkjent Terapi: Dekstrometorfan Og Kinidin
For Tiden er det eneste FDA-godkjente legemidlet for behandling AV PBA en kapselformulering som kombinerer dekstrometorfanhydrobromid (20 mg) og kinidinsulfat (10 mg). Startdosen er 1 kapsel daglig i 7 dager, med en økning til 1 kapsel hver 12. time som vedlikeholdsdose.18 først godkjent AV FDA i oktober 2010,25 dekstrometorfan / kinidin har en indikasjon på behandling AV PBA uten spesifikasjon av den underliggende årsaken.18
Farmakologi Og Virkningsmekanisme
Dekstrometorfan, som oftest brukes som antitussiv ved hoste-og forkjølelsesmidler, har CNS-aktivitet både som en ikke-konkurransedyktig antagonist av DEN NMDA-sensitive ionotrope glutamatreseptoren og som en sigma-1-reseptoragonist.26-28 disse handlingene samsvarer med de rådende teoriene OM patofysiologien TIL PBA.1,6,8,9 Foreløpige rapporter som foreslo effekten av dextrometorfan FOR PBA, førte til ytterligere forskning om bruk for behandling av tilstanden.29,30
for dekstrometorfan å utøve sin tilsiktede effekt, må stoffet nå nevrale mål i CNS. De fysiokjemiske egenskapene til dextrometorfan begrenser imidlertid opptaket. Når det gis oralt, metaboliseres dekstrometorfan raskt av cytokrom P450 2d6-isoformen (CYP2D6) til dekstrorfan, som deretter glukuronideres, noe som resulterer i svært lav biotilgjengelighet av dekstrometorfan.31-34 Dekstrorfan har antitussive effekter, og det antas å være forbindelsen som er ansvarlig for psykoaktive egenskaper basert på høyere affinitet FOR NMDA-reseptoren.35,36 for å øke oral biotilgjengelighet av dekstrometorfan er en vellykket metode å hemme CYP2D6-metabolismen ved samtidig ADMINISTRERING AV cyp2d6-hemmeren, kinidin.33,37 Kliniske studier med fokus på modulering av metabolismen av dekstromet-orphan ved samtidig administrering av kinidin støttet begrunnelsen for denne tilnærmingen, og den relativt lave dosekombinasjonen av dekstrometorfan og kinidin ble grunnlaget for det kommersielle produktet godkjent FOR PBA.18,34,38
Klinisk Effekt
Dobbeltblinde kliniske studier gir støttende data om effekten av dekstrometorfan/kinidin ved behandling AV PBA. Brooks et al studerte legemiddelkombinasjonen i en dose på 30 mg hver dekstrometorfan og kinidin (dosert to ganger daglig) hos pasienter med ALS, med komparatorgrupper av hvert legemiddel alene.39 Personer som fikk stoffene i kombinasjon viste signifikant større forbedringer i Center For Neurologic Study-Lability Scale (CNS-LS) score med 3,3 poeng sammenlignet med dekstrometorfan alene og med 3,7 poeng sammenlignet med kinidin alene i opptil 28 dager.39 Forbedringer I livskvalitet (QOL) og kvalitet av relasjonsskalaer ble også observert i legemiddelkombinasjonsgruppen sammenlignet med hvert enkelt legemiddel.39 i en STUDIE AV PASIENTER MED MS ble kombinasjonen (30 mg av hver dose to ganger daglig) sammenlignet med placebo i løpet av 85 dager.40 I Likhet med studien hos pasienter MED ALS, viste kombinasjonsgruppen statistisk signifikant større reduksjoner i cns-LS-score sammenlignet med placebo, samt statistisk signifikante forbedringer i antall leende eller gråtende episoder, QOL, kvalitet på relasjoner og smerteintensitetsmålinger.40
FDA-godkjenning av dekstrometorfan/kinidin ble gitt på grunnlag av en stor kontrollert studie med 326 PASIENTER MED MS eller ALS som hadde klinisk signifikant PBA. Pasientene ble randomisert til enten placebo eller 2 doser dekstrometorfan / kinidin, 30/10 mg eller 20/10 mg, dosert to ganger daglig. Alle studiegruppene, inkludert placebogruppen, viste lavere daglig episodefrekvens FOR PBA og lavere cns-LS-score sammenlignet med baseline (Figure29). Av de 283 pasientene som fullførte studien, hadde pasienter som fikk legemiddelkombinasjonen ved hver dose lavere daglig episodefrekvens AV PBA sammenlignet med placebo; 46,9% og 49,0% lavere forekomst hos de som ble behandlet med henholdsvis 30/10 mg dose og 20/10 mg dose. Pasienter som fikk legemiddelkombinasjonen oppnådde større reduksjoner I cns-LS-score (-8,2 poeng for 30/10 mg-gruppen; -8,2 poeng for 20/10 mg-gruppen; -5,7 poeng for placebogruppen).29
Det er bemerkelsesverdig At American Academy Of Neurology (AAN) praksis parameter oppdatering på omsorg for pasienter MED ALS gjort en anbefaling for bruk av dekstrometorfan/kinidin FØR SIN FDA-godkjenning. AAN anbefalte at hvis GODKJENT AV FDA, og AEs var akseptable, bør dekstrometorfan/kinidin vurderes for symptomer på pseudobulbar påvirkning hos pasienter med ALS som En Anbefaling På Nivå B.41 i TILLEGG anbefalte AAN 2014-retningslinjene for vurdering og behandling av psykiatriske lidelser hos PERSONER MED MS at dekstrometorfan / kinidin muligens er effektiv og sikker og kan vurderes for behandling av personer MED MS MED PBA(Nivå C, 1 Klasse 2 studie).42
Vanlige Bivirkninger Og Forsiktighetsregler
Dekstrometorfan/kinidin vil sannsynligvis bli administrert til pasienter over lengre tid ved kroniske og progressive nevrologiske sykdommer, som AD, MS og PD, og det er viktig at en langsiktig sikkerhetsprofil er gunstig. I en Studie Utført Av Pioro et al. ble behandlingsgruppene med 20/10 mg og 30/10 mg dekstrometorfan/kinidin godt tolerert, med lave seponeringshastigheter. Blant de hyppigst rapporterte Bivirkningene forekom fall, svimmelhet og diare med høyere frekvens i dekstrometorfan/kinidingruppene sammenlignet med placebo.29 Urinveisinfeksjoner ble også rapportert med høyere frekvens i dekstrometorfan/kinidin 30/10 mg-gruppen sammenlignet med placebo.29
langtidssikkerhet av dekstrometorfan/kinidinbehandling av PBA ble undersøkt i en åpen, 52-ukers multisenterstudie.43 totalt 553 pasienter ble rekruttert (40,3% HADDE MS; 31,8%, ALS; 8,3%, slag; 3.8%, TBI) og ble behandlet med dekstrometorfan/kinidin 30/30 mg to ganger daglig.43 de hyppigste Bivirkningene under behandlingen var kvalme (24,8%), hodepine (22,8%), svimmelhet (19,5%), fall (16,5%), diare (16,3%), tretthet (14,6%) og svakhet (13,7%).43 disse Langsiktige Bivirkningene er i samsvar med resultater observert i placebokontrollerte studier.
da dekstrometorfan er et substrat FOR CYP2D6 og kinidin er en hemmer AV CYP2D6 og p-glykoprotein, er det potensial for legemiddelinteraksjoner.44 dosereduksjoner av desipramin, paroksetin og digoksin anbefales ved administrering av dekstrometorfan/kinidin. Eksponering for disse legemidlene kan øke betydelig når de administreres samtidig med dekstrometorfan/kinidin. Eksponeringen av desipramin kan øke 8 ganger og eksponeringen av digoksin og paroksetin, opptil 2 ganger.18
Dekstrometorfan har potensial til å indusere serotoninsyndrom, et potensielt dødelig syndrom manifestert av høye nivåer av nevrotransmitteren serotonin.21,45 Kombinert med kinidin, som hemmer dekstrometorfanmetabolisme, bør risikoen for serotoninsyndrom vurderes. Av denne grunn må pasienter som tar dekstrometorfan/kinidin ikke ta monoaminoksidasehemmere i 14 dager før og etter dekstrometorfan/kinidinbehandling.18 Kinidin, kjent FOR forlengelse AV QT-intervallet, metaboliseres også AV CYP3A4, og disse faktorene bør vurderes hos pasienter som tar CYP3A4-hemmende legemidler og legemidler som også kan forlenge QT-intervallet.46,47
Apotekets Rolle I Overvåking Av Pasienter med PBA
Opplær Pasienter Og Omsorgspersoner Om PBA Og Tilgjengelige Behandlinger
fordi studier om virkningen av apoteksintervensjoner i PBA ennå ikke er publisert, standard apotekspasientbehandlingsprosesser og klinisk vurdering best tjener pasientene. Som en underrecognized tilstand, utdanne pasienter og deres omsorgspersoner om PBA kan bidra til å forbedre oppfatninger om stigma av tilstanden og minimere sosial tilbaketrekning. Hvis pasientene ikke allerede har blitt screenet FOR PBA, kan farmasøyter foreslå bruk av Patologisk Latter Og Gråt Skala, en 18-item klinisk intervju vurdering som kan administreres av en passende helsepersonell.48 CNS-ls-verktøyet, et selvadministrert 7-punkts spørreskjema som vanligvis brukes i kliniske studier av PBA, kan også være nyttig når det brukes i det utpekte kliniske miljøet.49
med terapeutiske alternativer som inkluderer både godkjente og off-label behandlinger, farmasøyter kan og bør være en primær ressurs for narkotika informasjon for pasienter og deres omsorgspersoner. Farmasøyter har også en rolle i å gi råd forskrivere på passende off-label bruk av narkotika.50 i situasjoner der pasienter ikke er i stand til å svelge hele kapsler, kan farmasøyter også bruke sin ekspertise til sammensatte flytende formuleringer av for eksempel dekstrometorfan og kinidin, som en suspensjon.51
Bistå Pasienter / Omsorgspersoner Med Mestringsstrategier for Å Leve MED PBA
manifestasjonene av PBA kan påvirke qol-tiltak hos pasienter og deres omsorgspersoner negativt.52,53 Pasienter med PBA kan være mer utsatt for depresjon, med tilsvarende tilbøyelighet til å ta antidepressiva i høyere grad sammenlignet med kohorter uten PBA.54 Dette kan ha implikasjoner med hensyn til valg av passende farmakoterapi for PBA.
Utdanning er avgjørende for klinisk behandling av denne tilstanden. Pasienter og familiemedlemmer må være utdannet om DEN generelle NATUR PBA, og farmasøyter er i en god posisjon til å utdanne pasienter og familiemedlemmer om forventninger til varigheten av behandlingen. For EKSEMPEL, I TBI eller slag, kan behovet for behandling reduseres ettersom utvinning oppstår og nevrologisk funksjon gjenopprettes. MEN I MS, ALS, AD og PD, er behandling sannsynligvis nødvendig over lengre varighet på grunn av deres progressive og irreversible natur. Undervisning om AT PBA er forskjellig fra depresjon og andre psykiatriske lidelser kan minimere følelsesmessig stress på pasienter og familiemedlemmer. Farmasøyter kan også hjelpe pasienter og familiemedlemmer til å identifisere aktiviteter eller faktorer som forverrer symptomer, for eksempel angst eller overdreven stress. Pasienter som opplever PBA, tilpasser seg ofte til en alvorlig sykdom som ALS, MS, slag eller TBI. Derfor arbeider innenfor en interprofessional modell, farmasøyter kan forsterke til pasienter og familiemedlemmer tilgjengeligheten og integrering av nonpharmacologic intervensjoner (f.eks, fysisk, mental og åndelig praksis) i dagliglivet etter diagnose med disse lidelsene.
Administrerte Omsorgshensyn i PBA
To av de primære hensynene i managed care ‘ s evaluering av farmakoterapi er kostnad og effekt. Den nåværende detaljhandelskostnaden for det kommersielle kombinasjonsproduktet er omtrent $800 for 60 kapsler, som korrelerer med en 30-dagers forsyning ved anbefalt vedlikeholdsdose på 1 kapsel to ganger daglig. 55 Derfor, ved vedlikeholdsdoser, oversetter den omtrentlige kostnaden til $9600 per år. Kostnaden for pasienter påvirkes av faktorer, inkludert forsikringsdekning og mulig økonomisk bistand fra produsenten. Kostnaden for farmakoterapi er imidlertid ikke den eneste kostnaden som skal vurderes.
de potensielle besparelsene i totale helsekostnader bør også vurderes i den administrerte omsorg og andre innstillinger. I en analyse av veteraner med TBI fant Rudolph et al at de totale helsekostnadene økte med økende alvorlighetsgrad AV pba-symptomer.56 Pasienter med CNS-LS-score < 13 hadde gjennomsnittlig (±standardavvik) totale helsekostnader på $2825 (±$5172). Når PASIENTENS cns-LS-score var mellom 13 og 20, økte de gjennomsnittlige totale helsekostnadene med omtrent $ 900 til $3721 (±$6826). For pasienter med cns-LS-score ≥21 var gjennomsnittlige totale helsekostnader $5718 (±$7233), en økning på nesten $3000 fra pasienter med score <13,56 En av de forstyrrende faktorene i studien var fravær eller tilstedeværelse av posttraumatisk stresslidelse (PTSD). Pasienter diagnostisert MED PTSD hadde vesentlig større helsekostnader på ALLE cns-LS-skårnivåer sammenlignet med pasienter uten PTSD.56 selv om det er begrenset i omfang og størrelse og brede standardavvik, tyder denne studiens resultater på at styring AV PBA kan redusere de totale helsekostnadene, og at videre studier er berettiget til å svare på spørsmålet.
mens effekten av det kommersielle kombinasjonsproduktet har gått GJENNOM FDA, har noen klinikere uttrykt bekymring for mangelen på direkte sammenligningsstudier med andre potensielt billigere terapier som har blitt brukt TIL PBA; det vil si off-label bruk Av Tca, Ssri og andre produkter, samt den samlede effekten av narkotikamarkedsføring på helsekostnader.57-59 I Likhet med andre studier sitert her, inkluderte denne studien produsentstøtte og medarbeider medforfatterskap. Fraværet av studier som er klare av produsentstøtte, kan være lik andre terapeutiske områder. Anerkjennelsen av bransjestøtte og engasjement i de publiserte studiene tar opp noen bekymringer for åpenhet og potensielle effekter av bransjestøtte som kan hjelpe klinikere med å ta informerte beslutninger.60,61 når DET gjelder PBA, kan klinikere og administrerte omsorgspersoner basere slike beslutninger på det begrensede antallet kliniske studier av off-label-bruk medisiner og/eller på de større, produsentsponsorerte kliniske forsøkene, samt deres generelle kliniske kunnskap.
Konklusjon
PBA er en underanerkjent og underbehandlet tilstand som påvirker opptil 2 millioner individer i Usa. Behandlingstilbud inkluderer off-label bruk av sentralt virkende legemidler, slik som antidepressiva, OG FDA-godkjent legemiddel kombinasjon av dekstrometorfan og kinidin. Ytterligere ressurser finnes I Tabell 2. Med riktig utdanning kan farmasøyter spille en viktig rolle i utdanning, vurdering og overvåking av farmakologiske behandlinger for PBA som potensielt kan føre til bedre resultater. De kan samarbeide med pasienter, omsorgspersoner og annet helsepersonell i forvaltningen AV PBA.  Forfatter tilknytning: Loma Linda University, Loma Linda, CA; Marshall B. Ketchum University, Fullerton, CA.
Finansieringskilde: denne aktiviteten støttes av et uavhengig utdanningsstipend fra Avanir Pharmaceuticals, Inc.
Forfatteropplysninger: Dr Chen har rapportert at Han ikke har noen relevante økonomiske relasjoner med kommersielle interesser å avsløre.
Forfatterskapsinformasjon: Analyse og tolkning av data; kritisk revisjon av manuskriptet for viktig intellektuelt innhold; og tilsyn.
adresse korrespondanse til: [email protected].
1. Miller A, Pratt H, Schiffer RB. Pseudobulbar påvirker: spekteret av kliniske presentasjoner, etiologier og behandlinger. Ekspert Rev Neurother. 2011;11(7):1077-1088. doi: 10.1586 / ern.11.68.
2. Hackett ML, Yang M, Anderson CS, Horrocks JA, Hus A. Farmasøytiske inngrep for følelsesmessighet etter slag. Hackett ML, red. Cochrane Database Syst Rev. 2010; (2): CD003690. doi: 10.1002 / 14651858.CD003690. pub3.
3. Balakrishnan P, Rosen H. årsakene til og behandlingen av pseudobulbar påvirker i iskemisk slag. Curr Behandle Alternativer Cardiovasc Med. 2008;10(3):216-222.
4. Sauvé WM. Gjenkjenne og behandle pseudobulbar påvirke. CNS Spectr. 2016; 21 (S1): 34-44.
doi: 10.1017 / S1092852916000791.
5. Arbeid SS, Colamonico JA, Bradley WG, Kaye RE. Pseudobulbar påvirker: en undergjenkjent og
underbehandlet nevrologisk lidelse. Adv Ther. 2011;28(7):586-601. doi: 10.1007 / s12325-011-0031-3.
6. Parvizi J, Coburn KL, Shillcutt SD, Coffey CE, Lauterbach EC, Mendez MF. Neuroanatomi av patologisk latter og gråt: en rapport Fra American Neuropsychiatric Association Committee on Research.
J Neuropsykiatri Clin Neurosci. 2009;21(1):75-87. doi: 10.1176 / jnp.2009.21.1.75.
7. Lapchak PA. Neuronal dysregulering ved slagassosiert pseudobulbar affekt (PBA): diagnostiske skalaer og nåværende behandlingsalternativer. J Neurol Neurophysiol. 2015;6(5):323. doi: 10.4172/2155-9562.1000323.
8. Wortzel HS, Oster TJ, Anderson CA, Arciniegas DB. Patologisk latter og gråt: epidemiologi, patofysiologi og behandling. Cns Narkotika. 2008;22(7):531-545.
9. Ahmed A, Simmons Z. Pseudobulbar påvirker: prevalens og ledelse. Ther Clin Risiko Manag. 2013;9:483-489. doi: 10.2147 / TCRM.S53906.
10. Rosen H. Dekstrometorfan / kinidinsulfat for pseudobulbar påvirker. Narkotika I Dag (Barc). 2008;44(9):661-668. doi: 10.1358 / punkt.2008.44.9.1258664.
11. Gillman PK. Trisykliske antidepressiva farmakologi og terapeutiske legemiddelinteraksjoner oppdatert. Br J Pharmacol. 2007;151(6):737-748. doi: 10.1038 / sj.bjp.0707253.
12. ARCINIEGAS DB, Lauterbach EC, Anderson KE, et al. Differensialdiagnosen av pseudobulbar påvirker (PBA). Skille PBA blant lidelser av humør og påvirke. Forhandlinger om et rundbordsmøte. CNS Spectr. 2005;10(5):1-14.
13. Furukawa TA, McGuire H, Barbui C. Meta-analyse av effekter og bivirkninger av lavdose trisykliske antidepressiva i depresjon: systematisk gjennomgang. BMJ. 2002;325(7371):991. doi: 10.1136 / bmj.325.7371.991.
14. Trindade E, Menon D, Topfer L-A, Coloma C. Bivirkninger forbundet med selektive serotoninreopptakshemmere og trisykliske antidepressiva: en meta-analyse. Kan Med Assoc J. 1998;159(10):1245-1252.
15. Pacher P, Kecskemeti V. Kardiovaskulære bivirkninger av nye antidepressiva og antipsykotika: nye stoffer, gamle bekymringer? Curr Pharm Des. 2004;10(20):2463-2475. doi: 10.2174/1381612043383872.
16. Blackwell B. Bivirkninger av antidepressiva stoffer. Del 1: monoaminoksidasehemmere og trisykliske stoffer. Stoff. 1981;21(3):201-219. doi: 10.2165 / 00003495-198121030-00002.
17. Glassman AH. Kardiovaskulære effekter av trisykliske antidepressiva. Annu Rev Med. 1984;35(1):503-511. doi: 10.1146 /
18. Nuedexta . Aliso Viejo, CA: Avanir Pharmaceuticals, Inc; 2015. nuedexta.com/sites/default/files/pdfs/Prescribing_Information.pdf. Besøkt 27.September 2017.
19. Goodnick PJ, Goldstein BJ. Selektive serotoninreopptakshemmere i affektive lidelser – I. Grunnleggende farmakologi. J Psychopharmacol. 1998; 12 (tillegg 4): S5-S20. doi: 10.1177/0269881198012003021.
20. Ferguson JM. Ssri antidepressiva medisiner: bivirkninger og toleranse. Prim Omsorg Folgesvenn J Clin Psykiatri. 2001;3(1):22-27.
21. Boyer EW, Shannon M. serotoninsyndromet. N Engl J Med. 2005;352(11):1112-1120.
doi: 10.1056/NEJMra041867.
22. Walton SM, Schumock GT, Lee K-V, Alexander Gc, Meltzer D, Stafford RS. Prioritering av fremtidig forskning på off-label forskrivning: resultater av en kvantitativ evaluering. Farmakoterapi. 2008;28(12):1443-1452. doi: 10.1592 / phco.28.12.1443.
23. LARGENT EA, Miller FG, Pearson SD. Går off-label uten venturing off-course. Arch Intern Med. 2009;169(19):1745-1747. doi: 10.1001 / archinternmed.2009.314.
24. Han er en av verdens mest kjente forfattere. Off-label bruk av medisiner: konsensusanbefalinger for evaluering av hensiktsmessighet. Med J Aust. 2006;185(10):544-548.
25. Nuedexta (dekstrometorfanhydrobromid; kinidinsulfat) kapsler. Us Food And Drug Administration hjemmeside. accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2010/021879s000ltr.pdf. Publisert 29.oktober 2010. Besøkt 29.September 2017.
26. Tortella FC, Pellicano M, Bowery NG. Dextrometorfan og neuromodulering: gammelt stoff hoster opp nye aktiviteter. Trender Pharmacol Sci. 1989;10(12):501-507.
27. Parsons CG, Gruner R, Rozental J, Millar J, Lodge D. Patch clamp studier på kinetikk og selektivitet Av n-metyl-d-aspartat reseptor antagonisme av memantin (1-amino-3,5-dimetyladamantan). Nevrofarmakologi. 1993;32(12):1337-1350.
28. Musacchio JM, Klein M, Paturzo JJ. Effects of dextromethorphan site ligands and allosteric modifiers on the binding of (+)-3-(-3-hydroxyphenyl)-N-(1-propyl)piperidine. Mol Pharmacol. 1989;35(1):1-5.
29. Pioro EP, Brooks BR, Cummings J, et al; Safety, Tolerability, and Efficacy Results Trial of AVP-923 in PBA Investigators. Dextromethorphan plus ultra low-dose quinidine reduces pseudobulbar affect. Ann Neurol. 2010;68(5):693-702. doi: 10.1002/ana.22093.
30. Dubovsky SL. Dextromethorphan/quinidine for pseudobulbar affect. Clin Investig (Lond). 2014;4(6):549-554.
31. Schmid B, Bircher J, Preisig R, K ③pfer A. Polymorf dekstrometorfanmetabolisme: ko-segregering av oksidativ O-demetylering med debrisokinhydroksylering. Clin Pharmacol Ther. 1985;38(6):618-624.
32. Duch@sangeau JC, Quérol-Ferrer V, Barré J, M Hryvniasangeau M, Tillement JP. Dekstrometorfan o-demetylering og dekstrorfanglukuronidering i en fransk populasjon. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1993;31(8):392-398.
33. Zhang Y, Britto MR, Valderhaug KL, Wedlund PJ, Smith RA. Dekstrometorfan: økt systemisk tilgjengelighet ved hjelp av lavdose kinidin-mediert hemming av cytokrom P4502D6. Clin Pharmacol Ther. 1992;51(6):647-655.
34. Pope LE, Khalil MH, Berg JE, Stiles M, Yakatan GJ, Sellers EM. Farmakokinetikken til dekstrometorfan etter enkel eller gjentatt dosering i kombinasjon med kinidin hos omfattende og fattige metaboliserere. J Clin Pharmacol. 2004;44(10):1132-1142. doi: 10.1177 / 0091270004269521.
35. Dipinigaitis PV, Morice AH, Birring SS, et al. Antitussive stoffer-fortid, nåtid og fremtid. Pharmacol Rev. 2014; 66 (2): 468-512. doi: 10.1124 / pr.111.005116.
36. Reissig CJ, Carter LP, Johnson MW, Mintzer MZ, Klinedinst MA, Griffiths RR. Høye doser dekstrometorfan, EN NMDA-antagonist, gir effekter som ligner på klassiske hallusinogener. Psykofarmakologi (Berl). 2012;223(1):1-15. doi: 10.1007 / s00213-012-2680-6.
37. Schadel M, Wu D, Otton SV, Kalow W, Sellers EM. Farmakokinetikk for dekstrometorfan og metabolitter hos mennesker: påvirkning AV CYP2D6-fenotypen og kinidin-hemming. J Clin Psychopharmacol. 1995;15(4):263-269.
38. Capon DA, Bochner F, Kerry N, Mikus G, Danz C, Somogyi AA. PÅVIRKNING AV CYP2D6 polymorfisme og kinidin på disposisjon og antitussiv effekt av dekstrometorfan hos mennesker. Clin Pharmacol Ther. 1996;60(3):295-307. doi: 10.1016/S0009-9236 (96) 90056-9.
39. Brooks BR, Thisted RA, Appel SH, ET al; Avp-923 Als Studiegruppe. Behandling av pseudobulbar påvirkning i ALS med dekstrometorfan/kinidin: en randomisert studie. Nevrologi. 2004;63(8):1364-1370.
40. Panitch HS, Thisted RA, Smith RA, et al; Pseudobulbar Påvirke I Multippel Sklerose Studiegruppe. Randomisert, kontrollert studie av dekstrometorfan/kinidin for pseudobulbar påvirkning i multippel sklerose. Ann Neurol. 2006;59(5):780-787. doi: 10.1002 / ana.20828.
41. Miller RG, Jackson CE, Kasarskis EJ, Et al; Kvalitetsstandarder Underutvalg Av American Academy Of Neurology. Praksisparameteroppdatering: omsorg for pasienten med amyotrofisk lateral sklerose: tverrfaglig omsorg, symptombehandling og kognitiv/atferdsnedsettelse (en bevisbasert gjennomgang): rapport Fra Quality Standards Subcommittee of The American Academy Of Neurology. Nevrologi. 2009;73(15):1227-1233. doi: 10.1212 / WNL.0b013e3181bc01a4.
42. Minden SL, Feinstein A, Kalb RC, Et al; Retningslinje Utvikling Underutvalg Av American Academy Of Neurology. Evidensbasert retningslinje: vurdering og behandling av psykiatriske lidelser hos PERSONER MED MS: rapport Fra Guideline Development Subcommittee Av American Academy Of Neurology. Nevrologi. 2014;82(2):174-181. doi: 10.1212 / WNL.0000000000000013.
43. Pattee GL, Wymer JP, Lomen-Hoerth C, Appel SH, Formella AE, Pave LE. En åpen multisenterstudie for å vurdere sikkerheten av dekstrometorfan / kinidin hos pasienter med pseudobulbar påvirkning assosiert med en rekke underliggende nevrologiske tilstander. Currr Med Res Opin. 2014;30(11):2255-2265.
doi: 10.1185 / 03007995.2014.940040.
44. Schoedel KA, Morrow SA, Selgere EM. Evaluering av sikkerhet og effekt av dekstrometorfan/kinidin ved behandling av pseudobulbar påvirker. Neuropsykiatr Dis Behandle. 2014;10:1161-1174.
doi: 10.2147 / NDT.S30713.
45. Schwartz AR, Pizon AF, Brooks DE. Dekstrometorfanindusert serotoninsyndrom. Clin Toxicol. 2008;46(8):771-773.
46. Roden DM, Thompson KA, Hoffman BF, Woosley RL. Kliniske egenskaper og grunnleggende mekanismer for kinidin-induserte arytmier. J Am Coll Cardiol. 1986; 8 (1, støtte A): 73A-78A.
47. Damkier P, Hansen LL, Brosen K. Effekt av diklofenak, disulfiram, itrakonazol, grapefruktjuice og erytromycin på farmakokinetikken til kinidin. Br J Clin Pharmacol. 1999;48(6):829-838.
48. Robinson RG, Parikh RM, Lipsey JR, Starkstein SE, Pris TR. Patologisk latter og gråt etter slag: validering av en måleskala og en dobbeltblind behandlingsstudie. Er J Psykiatri. 1993;150(2):286-293. doi: 10.1176 / ajp.150.2.286.
49. Moore SR, Gresham LS, Bromberg MB, Kasarkis EJ, Smith RA. Et selvrapporteringsmål for affektiv labilitet. J Neurol Nevrokirurg Psykiatri. 1997;63(1):89-93. doi: 10.1136 / JNNP.63.1.89.
50. Jp, Bentley JP, McCaffrey DJ, Bouldin SOM, Banahan BF. Rollen som oppfattet innvirkning på forholdet kvalitet i farmasøyter vilje til å påvirke indikasjon basert off-label forskrivning beslutninger.
Soc Sci Med. 2015;132:181-189. doi: 10.1016 / j.socscimed.2015.03.028.
51. Wahler RG, Reiman AT, Schrader JV. Bruk av sammensatt dekstrometorfan-kinidin suspensjon for pseudobulbar påvirker hospice pasienter. J Palliat Med. 2017;20(3):294-297. doi: 10.1089 / jpm.2016.0277.
52. Colamonico J, Formella A, Bradley W. Pseudobulbar påvirker: sykdomsbyrde I USA. Adv Ther. 2012;29(9):775-798. doi: 10.1007 / s12325-012-0043-7.
53. Brooks BR, Crumpacker D, Fellus J, Kantor D, Kaye RE. PRISME: et nytt forskningsverktøy for å vurdere forekomsten av pseudobulbar påvirker symptomer på tvers av nevrologiske forhold. Zhang XY, red. PLoS One. 2013; 8 (8): e72232. doi: 10.1371 / tidsskrift.pone.0072232.
54. Strowd RE, Cartwright MS, Okun MS, Haq I, Siddiqui Ms. Pseudobulbar påvirker: prevalens og livskvalitet i bevegelsesforstyrrelser. J Neurol. 2010;257(8):1382-1387. doi: 10.1007 / s00415-010-5550-3.
55. Nuedexta priser, kuponger og pasientassistanseprogrammer. Drugs.com nettsted. drugs.com/price-guide/nuedexta. Åpnet 2.oktober 2017.
56. Rudolph JL, Fonda JR, Hunt PR, et al. Forening av pseudobulbar påvirker symptomer med livskvalitet og helsekostnader hos veteraner med traumatisk hjerneskade. J Påvirke Disord. 2016;190:150-155.
doi: 10.1016 / j.jad.2015.10.003.
57. Meininger V. behandling av emosjonell labilitet I ALS. Lancet Neurol. 2005;4(2):70. doi: 10.1016/S1474-4422 (05) 00970-1.
58. Pollack A. Markedsføring av en sykdom, og også et stoff for å behandle det. New York Times hjemmeside. nytimes.com/2005/05/09/business/health/marketing-a-disease-and-also-a-drug-to-treat-it.html. Publisert 9. Mai 2005. Tilgjengelig 2.Oktober 2017.
59. Johnston SC, Hauser SL. Markedsføring og narkotikakostnader: Hvem ler og gråter? Ann Neurol. 2007; 61 (2): A11-A12. doi: 10.1002 / ana.21100.
60. Ross JS, Brutto CP, Krumholz HM. Fremme åpenhet i farmasøytisk industri-sponset forskning. Am J Offentlig Helse. 2012;102(1):72-80. doi: 10.2105 / AJPH.2011.300187.
61. Lundh A, Lexchin J, Mintzes B, Schroll JB, Bero L. bransjesponsorering og forskningsresultat. I: Lundh A, red. Cochrane Database Over Systematiske Oversikter. Chichester, STORBRITANNIA: John Wiley & Sønner, Ltd; 2017.