Frontiers In Pharmacology

Introduksjon

den enzymatiske virkningen av type 5 fosfodiesterase (PDE5) er den primære mekanismen for inaktivering av cGMP, nedstrøms mediator av vasodilaterende middel nitrogenoksid (NO) (Lugnier, 2006).

i løpet av erektil dysfunksjon (ED), kan nedsatt PRODUKSJON AV NO fra endotel cavernous fartøy bli farmakologisk overvunnet ved bruk AV PDE5 hemmere (PDE5i), for å forlenge cGMP halveringstid og for å forbedre rest vasodilaterende funksjon (Hawksworth Og Burnett, 2015). Flere molekyler med hemmende aktivitet PÅ PDE5 har deretter blitt projisert og utgitt på markedet, og viser forskjellig oppstart og varighet av effekt. For Tiden Er PDE5i de første valgmedisinene som brukes til behandling AV ED (Mehrotra et al., 2007).

Til tross for en anerkjent effekt hos nesten 80% AV IKKE-selekterte ED-pasienter (Eardley et al., 2010; Hatzimouratidis et al., 2010; Porst et al., 2013), har en bemerkelsesverdig frafall fra behandlingen Med PDE5i nylig blitt rapportert. Kvantitativt er det rapportert om en gjennomsnittlig seponeringsrate på 4% per måned, med en total seponering av behandlingen i 50% tilfeller på årsbasis (Carvalheira et al., 2012; Corona et al., 2016). Blant de viktigste årsakene gitt av pasienter for å rettferdiggjøre oppgivelsen av terapi, er mangelen på effekt og bivirkninger referert til som den mest utbredte (Corona et al., 2016). Det kan skilles mellom to typer bivirkninger: de som er strengt relatert TIL pde5-hemming, som hodepine, rødme og dyspepsi, og de som er forbundet med gjenværende hemmende aktivitet av legemidler på annen pde, som vasodilasjon og takykardi (PDE1), synsforstyrrelser (PDE6) og ryggsmerter (PDE11) (Bischoff, 2004; Gupta et al., 2005). Siden forekomsten av bivirkninger øker med både serumnivåer og tidseksponering for stoffet(Gupta et al., 2005; Taylor et al., 2009), kan sikkerhet / effektprofilen til et legemiddel alternativt forbedres gjennom en farmakokinetisk tilnærming ved utforming av en ny legemiddelformulering (Mehrotra et al ., 2007). Denne tilnærmingen har blitt brukt På PDE5i i Tilfelle Av Vardenafil. Faktisk har dette molekylet en relativt lav biotilgjengelighet (∼15%, Senter for Narkotikaevaluering og Forskning, 2003). Sammenlignet med den filmdrasjerte tabletten (FCT), den opprinnelige formuleringen for klassisk per os administrasjon, formuleringen av oro-dispergerbare tabletter (ODT) for Vardenafil betydelig økt narkotika biotilgjengelighet ved å favorisere sublingual absorpsjon, en rute anerkjent for å være mindre påvirket av first-pass metabolisme (Heinig et al., 2011).

Sildenafil (Sild) Var den første selektive pde5-inhibitoren godkjent for behandling AV ED (Boolell et al., 1996). Det er et relativt lipofilt molekyl, og etter oral administrering oppnås maksimal plasmakonsentrasjon i en tid som varierer fra 0,5 til 2 timer. Sild viser en relativt lav oral biotilgjengelighet (38-41%), hovedsakelig på grunn av omfattende tarm-og førstepass metabolisme(Gupta et al ., 2005). Til tross for den lange tilstedeværelsen på markedet har utviklingen av nye formuleringer av stoffet dårlig fulgt, til den siste utgivelsen på det italienske markedet av en ny formulering: oro-dispergerbar film (ODF). FAKTISK BLE ODF godkjent som en bioekvivalent form FOR FCT (Leoni et al., 2013). Imidlertid kan orale desintegrerende formuleringer representere egnede systemer for å favorisere trans-mucosal, og spesielt sub-lingual, absorpsjon(Kathpalia og Gupte, 2013).

i denne studien evaluerte Vi sild-farmakokinetikken assosiert med sublinguell administrasjon av ENTEN ODF eller ODT, sammenlignet med FCT som original per os-formulering. For dette formålet undersøkte vi frigivelsesprofilen / permeasjonsprofilen til De Forskjellige Sildformuleringene ved in vitro-systemer spesielt utviklet for å evaluere trans-mucosal absorpsjon av legemidler. Videre kvantifiserte vi serumprofilene for sild farmakokinetikk etter administrering av per os FCT, og sublingual ODT og ODF hos PASIENTER med ED.

Materialer Og Metoder

Kjemikalier Og Legemiddelformuleringer

Hank ‘ s balance salts solution pH 7.4 (HBSS), HEPES solution, benzanilide og Sild citrate ble alle kjøpt Fra Sigma–Aldrich (Milano, Italia). For å unngå forvirrende resultater som følge av bruk av alternative bioekvivalente produkter tilgjengelig på markedet, ble følgende produkter brukt: Viagra® FCT (Pfizer, Milano, Italia), Viagra ORO® ODT (Pfizer), Og Rabestrom® ODF (IBSA, Lodi, Italia). Legemidler ble foreskrevet til pasienter under poliklinisk evaluering for privat bruk. For in vitro-tester og in vivo-evaluering av farmakokinetikken (se nedenfor) ble legemidler spesifikt kjøpt av personell involvert i studien på lokale apotek og deretter håndtert / lagret under optimale forhold.

Disaggregeringstest

in vitro-disaggregeringstestene ble utført I Henhold Til European Pharmacopoeia (2016) ved Bruk Av Tablettdissintegrasjonstesteren (Sotax DT 2, Supplerende Figur S1A), ved bruk av vann som nedsenkningsvæske ved 37 ± 0,5°C. tidspunktet for disaggregering ble kontrollert ved fullstendig oppløsning av doseringsform. Fullstendig oppløsning er definert som den tilstanden hvor eventuelle rester av enheten som er igjen på skjermen på testapparatet eller festet til den nedre overflaten av platene, er en myk masse som ikke har en palpably fast kjerne. Testene ble utført i tre eksemplarer, og resultatene ble rapportert som gjennomsnittlig verdi ± standardavvik.

Oppløsningstest

in vitro legemiddeloppløsningstester ble utført i Henhold Til European Pharmacopeia . Oppløsningstestene ble utført ved bruk av et padleapparat, padlehastighet 50 rpm, OG HBSS pH 7,4 ble brukt som oppløsningsmedium volum (900 ml ved 37 ± 0,5°C).

Under frigjøringstestene, 2 ml oppløsning medium prøve, ved 0, 2, 4, 6, 10, 20, 30, og 40 min, ble fjernet og filtrert gjennom 0.45 µ celluloseestere filter og dermed fortynnet. Deretter Ble Sild-kvantifisering utført ved høy ytelse væskekromatografi(HPLC) – UV. Det fjernede volumet ble erstattet hver gang med friskt medium. Testene ble utført i tre eksemplarer, og resultatene ble rapportert som gjennomsnittlig verdi ± standardavvik. Data ble normalisert på legemiddelinnholdet i formuleringen.

Trans-mucosal Permeasjonstest

Trans-mucosal permeasjonsprofil For Sild ble evaluert in vitro ved bruk av en spesifikk enhet I Henhold Til Delvadia et al. (2012) endret. Kort sagt besto enheten i et vertikalt diffusjonssystem kjennetegnet av donor-mottakerkamre adskilt av en engangs celluloseacetatmembran (pore 0,45 µ). Donorcellen inneholdt 1,5 ml HBSS, mens mottakerkammeret var en del av en lukket resirkuleringskrets på 30 ml, inkludert volumene av rør og reservoar. Prøvetaking ble utført fra mottaker kammer reservoaret ved tidsintervaller 0, 5, 10, 20, 30, og 40 min og erstattet av et tilsvarende volum av friske HBSS. Prøvene ble analysert VED HPLC-UV for legemiddelinnhold (Fejő et al., 2014). Data ble normalisert på den høyeste gjennomsyrede Sildkonsentrasjonen observert for rent Sildcitrat. Testene ble utført i tre eksemplarer, og resultatene ble rapportert som gjennomsnittlig verdi ± standardavvik.

Farmakokinetisk Studie På Frivillige Psykogene ED-Pasienter

studien ble utført I Enheten For Andrologi Og Reproduktiv Medisin (Universitetssykehuset I Padova, Italia), Mellom Mai og September 2017, i Henhold Til Helsinki-Erklæringen under godkjenning Av Etikkutvalget Ved Padova Universitetssykehus (protokoll nummer 3982 / AO / 16 og påfølgende endringer). For å unngå forvirrende resultater ble personer med psykogen ED registrert fordi den lavere forekomsten av organiske derangementer knytter SEG TIL ED (Ludwig og Phillips, 2014).

utvalgsstørrelsen ble beregnet for å oppnå en effektstørrelse på minst 0,5 med en statistisk effekt på 0,8 og et signifikansnivå på 0,05 for en sammenligning av tre grupper (se effektkalkulator-enveis uavhengig ANOVA).

Tjue pasienter (gjennomsnittsalder 31,4 ± 5,7 år) ble registrert etter hvert ved offentliggjøring av underskrevet informert samtykke. Pasienter deltok poliklinisk evaluering rapportering konsekvent manglende evne til å oppnå og opprettholde en ereksjon for tilfredsstillende samleie i løpet av de foregående 6 måneder eller mer. Etterfølgende klinisk evaluering ble utført hos alle pasienter for å fastslå fraværet av SYKDOMMER relatert TIL ED, som diabetes mellitus, hypertensjon, nevrologisk lidelse og bruk av antidepressiva. Diagnose av psykogen ED ble bekreftet ved oppfyllelse av en indeks score < 26 ved administrasjon Av International Index Of Erektil Funksjon-15 (Iief-15) spørreskjema (Lotti et al., 2016) og vedlikehold av nattlige spontane ereksjoner, vurdert Ved Nattlig Penile Tumescence Og Stivhet Overvåking Gjennom RigiScan Plus Rigidity Assessment System (Dacomed, Usa) i to påfølgende netter som tidligere beskrevet (Munoz et al., 1993; Caretta et al., 2005). Eksklusjonskriterier var diagnostisering av maligniteter, unormale hormonnivåer i plasma (henholdsvis luteiniserende hormon >8 UI / l, total testosteron < 10,4 nmol / l, tyrotropin > 4,5 mUI/l, prolaktin >20 ng/ml) og økt intima-medietykkelse ved supra-aortisk badebukser (>0.9 mm) og/eller kavernøse arterier (> 0,3 mm), vurdert Ved Fargedoppler-Ultralyd som tidligere beskrevet (Caretta et al ., 2005, 2009).

Pasientene ble enige om å følge en enkeltdose, treveis crossover åpen studie. Doseringsregime for legemidler er rapportert I Figur 1. Doseringen Av Sild ble valgt som 50 mg, i samsvar med tidligere rapporter om behandling av psykogen ED(Banner Og Anderson, 2007). Pasienter ble bedt om å ikke ta medisiner eller alkohol i 1 uke før og i løpet av studien. Videre ble pasientene også bedt om å ha en fettfri frokost (ingen melk eller annen fettmat) minst 2 timer før testen. FCT, betraktet som referanseformulering, ble klassisk administrert per os ved å svelge den orale tabletten med et glass vann. For ODT og ODF ble pasientene instruert til å holde formuleringen under tungen i 15 minutter uten antagelse av vann, etterfulgt av svelging. Venøse blodprøver ble tatt i standardrør (Vacutainer, Bd Biosciences, Milano, Italia) ved 0, 5, 10, 15, 30, 60, 90, 120, og 240 min etter legemiddeladministrasjon. Kompensasjon gjennom kontinuerlig infusjon av steril saltoppløsning ble utført. Etter doseringen ble pasientene plassert til blodprøven ble fullført. En ekstra bloduttak ble utført ved 24 timer fra dosering for kontrollårsaker for å fastslå fullstendig legemiddelclearance. Som utvaskingsperioder ble 7 dager tillatt mellom en dosering og følgende. Etter blodprøvetaking ble plasma umiddelbart isolert og lagret ved -80°C til bruk.

FIGUR 1. Doseringsskjema og vurderinger for evaluering av farmakokinetiske parametere hos 20 pasienter med psykogen erektil dysfunksjon (ED), delt inn i tre grupper (Henholdsvis Pasienter 1-7; Pasienter 8-14; Og Pasienter 15-20). Hver gruppe pasienter fikk alternativt per os filmdrasjert tablett (FCT), sublingual oro-dispergerbar tablett (ODT) eller sublingual oro-dispergerbar film (ODF) med minst 1 ukes utvasking fra hver dosering. Alle formuleringer inneholdt 50 mg sildenafil (Sild).

under oppholdet ble pasientene også bedt om å registrere bivirkninger (ADR) i en spesifikt utformet form, tilpasset ADR-rapporteringsformen Til Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA1). En oversatt versjon av spørreskjemaet er Tilgjengelig Som Supplerende Materiale (Se Supplerende Datablad S1). Pasientene ble bedt om å spesifisere type bivirkning/ s, total intensitet (i en subjektiv vurderingsskala fra 1, veldig svak til 5, veldig intens), tidspunktet for utbruddet og total varighet.

Kvantifisering Av Sildenafil I Humant Serum

for kvantifisering av serumnivåer Av Sild ble 400 µ av serumprøve tilsatt av 500 µ metanol supplert med den interne standarden (IS) benzanilid (5 µ/ml). Deretter ble 5 ml etylacetat tilsatt til blandingen, prøvene ble vortexed for å utføre væske-væskeutvinning, de to faser ble separert ved sentrifugering. Den organiske delen ble deretter fordampet under vakuum-sentrifuge ved 40°C. Resten som ble oppnådd ble oppløst med 200 µ metanol og til slutt brukt til høy ytelse væskekromatografi-tandem massespektrometri (HPLC-MS/MS) analyse.

væskekromatografi MED høy ytelse-MS / MS-analyse brukte Et System Agilent-Varian 1260 og Den trippel-firedoble detektoren Agilent-Varian 320 MS. Kromatografisk separasjon ble utført På en kolonne Phenomenex C-18 Evo 3 × 100 og en mobil fase bestående av acetonitril med 0,1% maursyre i vann med en gradient detaljert i Supplerende Figur S2A. En positiv deteksjonsmodus ble anvendt for overgangen 198 > 105 Da AV IS, oppnådd med en kapillærspenning på 40 V og en kollisjonsenergi på 16 V mens 475 > 100 Da for Sild med kapillærspenning på 40 V og en kollisjonsenergi på henholdsvis 22,5 V. Representative kromatogrammer AV IS og Sild i reelle prøver er rapportert I Supplerende Figur S2B.

Statistisk Analyse

Farmakokinetiske parametere (PK), som maksimal serumkonsentrasjon (Cmax), tid til maksimal serumkonsentrasjon (tmax) og areal under kurven (AUC) på forskjellige tidspunkter, ble beregnet med spesifikke rutiner for bruk Med GraphPad-programvare (La Jolla, CA, Usa). Statistisk analyse av data ble utført MED SPSS 21.0 For Windows (SPSS, Chicago, IL, Usa). Kolmogorov-Smirnov-testen ble brukt til å kontrollere normaliteten av distribusjonen. Variabler som ikke viser normalfordeling ble loggtransformert. Baseline karakteristika for pasienter, PKs og data fra in vitro-eksperimenter ble sammenlignet med uparede Studenters T-tester Med Bonferroni-Holm-korreksjon for flere sammenligninger. Gjentatte tiltak ANOVA ble utført for å teste forskjeller i legemiddelfrigivelse og Sild-serumkonsentrasjon. Levenes test ble brukt til å teste homogeniteten av variansen mellom grupper. Hvis homogenitet av variansforutsetningen ble brutt, Ble Welch-testen utført og den respektive P-verdien ble rapportert. ANDELEN ADR ble sammenlignet med χ 2 eksakt test. P-verdier < 0.05 ble vurdert som statistisk signifikant.

Resultater

In Vitro Analyse Av Frigjøring/Permeasjon Av Sildenafil Fra De Forskjellige Legemiddelformuleringene

dynamikken i frigjøring og permeasjon Av Sild fra de tre legemiddelformuleringene ble tidligere undersøkt in vitro (Figur 2). Tiden for å fullføre disaggregering for FCT, ODT og ODF ble evaluert gjennom en standardtest beskrevet i European Pharmacopoeia (2016; Figur 2a). ODF viste den høyeste tiden til disaggregering sammenlignet med BÅDE FCT og ODT (henholdsvis p = 0,017 Og P = 0,008).

FIGUR 2. In vitro evaluering av bio-teknologiske egenskaper Av Fct, ODTs, andODFs inneholdende 50 mg Sild. Resultatene er representative for tre uavhengige eksperimenter og rapportert som middelverdier ± standardavvik. (A) Resultater av disaggregasjonstesten, rapportering av tiden (i sekunder) til fullstendig disaggregering av formuleringen. Signifikans: ∗P < 0.05 og ∗ ∗P < 0.01 mellom de angitte formuleringene. (B) Resultater av oppløsningstesten, som rapporterer Mengden Sild utgitt av hver formulering som prosentandel av stoffets dosering. Betydning: aP < 0,01 vs. FCT; bP < 0,001 vs. ODT. (C) Resultater av gjennomtrengningstesten (detaljert i avsnittet «Materialer og Metoder») som rapporterer Mengden Sild gjennomsyret gjennom en celluloseacetatmembran, i prosent av den høyeste verdien oppnådd med 50 mg rent Sildpulver(diskontinuerlig linje i det øvre panelet). Betydning: ∗P < 0.05 vs. ODT; ∗ ∗ P < 0.01 vs. odt; ap < 0.01 vs. fct.

for å evaluere innflytelsen av dette beviset på legemiddelfrigivelsen fra formuleringen ble det utført en standard oppløsningstest (European Pharmacopoeia, 2016; Figur 2b). Sammenlignet med referanseformuleringen FCT viste ODT en raskere frigjøring av legemidlet hvis maksimale grad ble oppnådd selv etter bare 2 minutter fra begynnelsen av testen(P = 0,006 vs FCT). På den annen side var prosentandelen av stoffet frigjort fra ODF innen de første 4 minuttene av analysen lavere sammenlignet med BÅDE FCT og ODT (henholdsvis p = 0,004 og P < 0,001). SPESIELT VISTE ODF en mer progressiv frigjøring av stoffet sammenlignet med FCT, og oppnådde maksimal grad etter 20 min fra begynnelsen av testen.

på denne bakgrunn ble trans-mucosal permeasjon Av Sild fra hver formulering vurdert av en spesielt utviklet enhet (Figur 2c). Til referanseformål ble rent Sildcitrat, brukt i en vekt tilsvarende 50 mg Sild, vurdert for trans-mucosal permeasjon og viste fri og rask diffusjon mellom de to kamrene. En nesten motsatt profil ble observert FOR FCT, viser en ubetydelig gjennomtrengning inntil 30 min fra begynnelsen av testen. Permeasjonsprofilene TIL ODT og ODF viste en mellomliggende oppførsel sammenlignet med de to tidligere forholdene. I løpet av de første 20 minuttene av analysen viste ODF en signifikant høyere grad av permeasjon sammenlignet med odt (henholdsvis p = 0,033 ved 5 min, P = 0,003 ved 10 min og P = 0,041 ved 20 min). Forskjellig FRA FCT og ODT som helt disaggregerte i donorkammeret, fortsatte EN gjenværende mykjellemasse AV ODF på celluloseacetatmembran selv ved slutten AV analysen (Supplerende Figur S2C).

Differensial Farmakokinetikk Av Sildenafil

Tjue mannlige pasienter påvirket av psykogen de akseptert å motta alternativt FCT, ODT, ELLER ODF, atskilt med en uke med utvasking. SOM beskrevet i avsnittet «Materialer og Metoder,» FCT ble klassisk svelget for å tillate den klassiske per os administrasjon mens ODT og ODF ble opprettholdt under tungen i 15 min for å fremme sublingual rute. Kliniske karakteristika hos pasienter er rapportert I Tabell 1. Serumnivåer Av Sild tilsvarende de tre doseringsbetingelsene er rapportert I Figur 3. En betydelig variasjon inneholdt serumprofilen til de tre formuleringene. Sammenlignet MED FCT viste ODT en tilsynelatende tidlig økning Av Sild-serumnivåer; denne trenden var imidlertid ikke statistisk signifikant. På den annen side ble det observert en raskere nedbrytning av Sildnivåer ved 120 og 240 min fra dosering for odt-formuleringen (henholdsvis p = 0,044 og P = 0,024 vs. FCT).

TABELL 1. Kliniske egenskaper hos studiedeltakerne (N = 20).

FIGUR 3. In vivo evaluering av serumnivåer Av Sild, hos 20 pasienter som er rammet av psykogen ED, mottar alternativt ENTEN FCT per os, eller sublingual ODT, eller sublingual ODF som beskrevet i avsnittet » Materialer Og Metoder.»Data er rapportert som middelverdier ± Standardavvik Signifikans: aP < 0,05 vs. FCT; bP < 0,01 vs. FCT; cP < 0,05 vs. ODT .

serumprofilen TIL ODF-formuleringen viste en raskere økning Av Sild-nivåer sammenlignet med HENHOLDSVIS fct (P = 0,001 Og P = 0,003) og ODT (P = 0,048 Og p = 0,041) ved 15 og 30 min fra dosering. I samsvar med sin langsomme disaggregeringstid in vitro (Figur 2b) var ODF–gjennomsnittlig konsentrasjonskurve in vivo jevnere enn FCT og ODT (Figur 3).

Farmakokinetiske parametere for de Tre formuleringene, oppnådd ved analyse Av Sild-serumnivåer, er oppsummert i Tabell 2. TIL tross for at det ikke ble observert noen signifikant forskjell mellom De tre formuleringene Når Det gjelder Cmax, tmax og AUC0-240 min, viste ODF den laveste verdien Av Cmax (38,2 ± 23,7 ng/ml) og den korteste tmax (70,0 ± 24,5 min). SPESIELT VISTE ODF en signifikant høyere verdi AV AUC0-60 min sammenlignet med BÅDE FCT og ODT (henholdsvis p = 0,005 Og p = 0.043), noe som resulterer i en økt relativ biotilgjengelighet av Sild i løpet av den første timen fra ODF-dosering via sublingual rute.

TABELL 2. Farmakokinetiske parametere for sildenafilformuleringer.

Bivirkninger

Resultater oppnådd fra det selvadministrerte spørreskjemaet om TYPE OG egenskaper AV ADR opplevd av studiedeltakerne er oppsummert i Tabell 3. Blant de kjente ADR rapportert For Sild (Taylor et al., 2009), den hyppigst registrerte var hodepine, rødme og nesestopp. En pasient rapporterte lav grad av muskelsmerter (grad 1 på subjektiv vurdering skala) etter dosering AV FCT. Ingen av pasientene rapporterte endret syn, takykardi, svakhet eller endret hørsel.

TABELL 3. Bivirkninger registrert av studiedeltakerne (N = 20).

Sammenlignet MED FCT som referanseformulering, viste ODT uvariert prevalens av ADR. Den personlige oppfatningen av spyleintensitet var imidlertid signifikant lavere (P = 0,031). PÅ DEN annen side viste ODF en redusert forekomst av hodepine sammenlignet med FCT (P = 0,043). Videre ble varigheten og intensiteten av flushing og nesetetthet oppfattet ved lavere nivåer sammenlignet med både fct (henholdsvis p = 0,011 Og P = 0,015) og ODT (henholdsvis P = 0,026 Og P = 0,037).

Diskusjon

i denne studien gir vi bevis for at den sublingvale administrasjonsveien for Sild assosieres med økt tidlig biotilgjengelighet og forbedret tolerabilitetsprofil. Dette beviset støttes av både in vitro-undersøkelser, som viser At Sild-formuleringen er kjennetegnet av lengre tid til disaggregering, men signifikant favorisert trans-mucosal absorpsjon, og in vivo bevis.

Fosfodiesterasehemmere er førstevalget terapeutisk alternativ for behandling AV ED; imidlertid er bivirkninger opplevd av pasienter anerkjent som den mest utbredte årsaken til seponering av behandlingen (Corona et al., 2016). Endring av farmakokinetikk gjennom utforming av ny legemiddelformulering kan representere en attraktiv strategi for å forbedre sikkerhet / effektprofilen til stoffet selv (Mehrotra et al., 2007). I denne forbindelse tillot 2013-utløpet av patentet På Sildcitrat i flere Europeiske land muligheten til å frigjøre en rekke nye formuleringer Av Sild. Det bør bemerkes at de fleste Av Sild formuleringer tilgjengelig på markedet i dag er faktisk godkjent som bioekvivalente former av den opprinnelige FCT(Leoni et al., 2013). Interessant, muntlig disintegrerende formuleringer, kjennetegnet ved rask disaggregering i pasientens munn uten behov for å svelge med vann, har blitt utviklet (Goel et al., 2008). Disse nye formuleringene finner forbedret samsvar i de populasjonene av pasienter med vanskeligheter med å svelge konvensjonelle faste doser, som barn, geriatriske pasienter og dysfagiske pasienter. I tillegg, ved å gi høyere oral legemiddeltilgjengelighet, kan orale desintegrerende formuleringer representere verdsatte systemer for å favorisere trans-mucosal, og spesielt sub-lingual, absorpsjon (Kathpalia og Gupte, 2013). Spesielt I Italia er to muntlig disintegrerende formuleringer Av Sild offisielt tilgjengelig på apotek fasiliteter: ODTs og ODFs.

i denne studien hadde vi som mål å evaluere mulige farmakokinetiske variasjoner, og det tilsvarende MØNSTERET AV ADR, som stammer fra å favorisere trans-mucosal absorpsjon Av Sild gjennom sub-lingual administrasjon av de to tilgjengelige oralt desintegrerende formuleringene av legemidlet. Resultatene ble sammenlignet med Den opprinnelige formuleringen Av Sild, nemlig FCTs. Interessant nok fant vi en streng korrelasjon, både in vitro og in vitro, mellom de bioteknologiske egenskapene og PKs av de forskjellige formuleringene. SPESIELT, til tross for en lik medikamentdose (50 mg) og litt redusert mengde legemiddelfrigivelse i oppløsningstesten, BLE ODF preget av større tid til disaggregering og høyere permeasjonshastighet i trans-mucosal-modellen på den ene siden, og av økt biotilgjengelighet i løpet av den første timen fra dosering på den annen side. Vi kan da hypotese at sub-lingual Sild absorpsjon er favorisert av en langvarig narkotika-mucosa kontakt. Faktisk er dette fenomenet generelt forfulgt for orale trans-mucosale legemidler, hvor bruk av mucoadhesive polymerer anbefales for å sikre langvarig kontakt mellom formuleringen og munnslimhinnen (Lam et al., 2014), spesielt fra disse stoffene, som Sild, påvirket av lav vannløselighet (Zayed et al., 2012; Sol et al., 2014). Disse foreløpige resultatene tyder også på en mulig forbedring av klinisk effekt for denne klassen av legemidler sammenlignet med originale formuleringer. Videre studier er berettiget til å avklare disse aspektene.

det mest slående beviset på denne studien er en signifikant reduksjon i Bivirkningene av subspråklig ADMINISTRASJON AV ODF, sammenlignet med ODT og FCT administrert i samme dose, noe som igjen kan føre til økt pasientenes compliance. Dette beviset kan tolkes i lys av prinsippet om at forekomsten av en bivirkning øker ved å øke serumnivåene og eksponeringstiden for stoffet selv (Gupta et al., 2005; Taylor et al., 2009). Til tross for en uvariert global biotilgjengelighet sammenlignet med de andre formuleringene som ble analysert, viste sub-lingual administrasjon AV ODF en lavere Verdi Av Cmax og en kortere tmax, noe som resulterte i en signifikant høyere andel Sild bio-tilgjengelig innen den første timen etter dosering. Dermed kan vi spekulere i at sub-lingual administrasjon av ODF kombinerer en effektiv absorpsjon av stoffet med oppnåelse av gjennomsnittlig lavere serumnivåer Av Sild og en påfølgende lavere risiko for Bivirkninger. Vi anerkjenner imidlertid den lave prøvestørrelsen som den største ulempen ved studien. Videre undersøkelse på større kohorter og med forskjellige doser er nødvendig for å bekrefte dette problemet.

avslutningsvis rapporterer vi i denne studien at sublingual administrasjon av SILD ODF forbedrer tolerabilitetsprofilen til stoffet gjennom sannsynlig involvering av en modifisert farmakokinetikk sammenlignet med generatorens Fct-er. SELV OM ODF ikke opprinnelig ble utviklet for DETTE formålet, representerer DETTE en attraktiv strategi for å forbedre pasientens overholdelse av behandlingen. Vi utvikler videre komparative studier for å vurdere klinisk effekt hos psykogene og organiske ED-pasienter.

Forfatterbidrag

ldt og CF koordinerte studien og utarbeidet manuskriptet. MDRP evaluerte og inkluderte pasientene. EF utført in vitro analyse. SDA utførte serumanalysen. RP utførte farmakokinetikksammenligningen. RP, NR, OG AG kritisk revidert og ferdigstilt manuskriptet.

Interessekonflikt

forfatterne erklærer at forskningen ble utført i fravær av kommersielle eller økonomiske forhold som kan tolkes som en potensiell interessekonflikt.

Takk

vi takker Dr. Alberto Barosso, Dr. Giuseppe Maggioni og Dr. Dimitri Portale for pasientrådgivning, Dr. Flavia Rosano og Dr. Alice Passadore for pasienter som administrerer, og alle ansatte I Enheten For Andrologi og Reproduktiv Medisin.

Supplerende Materiale

Supplerende Materiale for denne artikkelen kan bli funnet online på: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2018.00059/full#supplementary-material

FIGUR S1 / Representative bilder av Tabletten Disintegration Tester (a) og Oppløsningsapparatet (b) brukt til disaggregation test og oppløsning test, henholdsvis.

FIGUR S2 |(A) Detaljer om mobilfasegradienten som brukes til høyytelses væskekromatografi-tandem massespektrometri (HPLC-MS/MS) analyse av serumnivåer av sildenafil (Sild). Representative kromatogrammer og massespektra av Både Sild ved intern standard benzanilid i reelle prøver er rapportert (B). C) Representativt bilde av gjenværende oro-dispergerbar film (fremhevet av en diskontinuerlig linje), som vedvarer etter gjennomtrengningstesten i enheten som brukes til in vitro-estimat av trans-mucosal absorpsjon gjennom en celluloseacetatmembran.

DATABLAD s1 | Spørreskjema Om Bivirkninger.

Fotnote

1. ^http://www.aifa.gov.it/en/content/reporting-adverse-reaction