er du sikker på at pasienten din har hemoglobinopati? Hva er de typiske funnene for denne sykdommen?
begrepet hemoglobinopati refererer til en rekke arvelige lidelser som skyldes mutasjoner i globin (alfa, beta eller gamma) gener. Disse mutasjonene resulterer i enten redusert produksjon eller endret struktur av hemoglobin (Hb) molekylet. Mange varianter av Hbs fungerer normalt og har ingen klinisk betydning, men kan oppdages ved rutinemessig screening av nyfødte. Andre hemoglobinopatier kan produsere kliniske lidelser, oftest sigdcelleanemi og talassemi syndromer.
Beta-globin-mutasjoner, som forårsaker sigdcellesykdom og beta-talassemi, har vanligvis ingen symptomer i nyfødtperioden på grunn av det høye nivået av føtalt hemoglobin (Hb F) og lavt Nivå av Voksen Hb ved fødselen. Disse forholdene er ofte diagnostisert på grunn av unormale nyfødte screening resultater.
Alfaglobin-genslettelser kan forekomme i nyfødtperioden med anemi og / eller relativ mikrocytose (upåvirket nyfødte har et forhøyet gjennomsnittlig korpuskulært volum sammenlignet med voksne); alvorlighetsgrad er basert på antall alfa-gener påvirket (1-4 ). Alvorlig anemi og hydrops fetalis (generalisert ødem, ascites, pleural og perikardial effusions) resultat når ingen funksjonelle alfa gener er til stede (vanligvis 4 gener slettet), mens mild anemi med røde celle mikrocytose, ofte i fravær av kliniske symptomer, ses når to eller tre alfa gener er ikke-funksjonelle.
en alfa-globin-genmutasjon funnet (Hb Hasharon) gir en ustabil Hb som forårsaker hemolyse i nyfødtperioden. Symptomer inkluderer blekhet og gulsott.
Gammaglobin-genmutasjoner kan gi symptomer i nyfødtperioden. Disse symptomene inkluderer blekhet,gulsott / hyperbilirubinemi, splenomegali og cyanose.
Fosterhemoglobinmutasjoner
Hb F består av to alfa-og to gammaglobinkjeder. Ved fødselen er størstedelen Av Hb-produksjonen Hb F, mens små mengder voksen Hb er til stede. Gamma globin genmutasjoner er uvanlig og inkluderer:
Mutasjoner som fører til produksjon av en ustabil Hb og hemolyse (f.eks Hb F Poole). Symptomer inkluderer gulsott, blekhet og te-farget urin. Hemolytisk anemi er ofte mild til moderat.
Mutasjoner som forårsaker cyanose(F. eks. Hb FM-Osaka, Hb FM-Fort Ripley, Hb F-Circleville og Hb F Toms River). Disse mutasjonene forårsaker enten økt metemoglobin (dannet når jern i heme oksyderes fra jernholdig (Fe+2) til ferrisk (Fe+3) tilstand) eller økt oksygenaffinitet av unormal Hb. Nyfødte er tilstede med cyanose, men er ellers klinisk godt. Det er ofte en familiehistorie med neonatal cyanose som går over de to første månedene av livet. Det er viktig å gjøre diagnosen for å unngå unødvendige diagnostiske prosedyrer og behandlinger.
Hvilken annen sykdom / tilstand deler noen av disse symptomene?
Anemi med mikrocytose kan skyldes jernmangel fra kronisk føtal-mors blødning.
Hb F-mutasjoner som produserer en ustabil Hb og hemolyse er sjeldne, og i fravær av en familiehistorie av en slik mutasjon, bør andre årsaker vurderes først.
Årsaker til anemi og hyperbilirubinemi hos nyfødte inkluderer følgende:
Hemolytisk sykdom hos nyfødte FRA ABO, Rh eller mindre blodgruppekompatibilitet
mangler I Røde blodlegemer, inkludert glukose-6-fosfat dehydrogenase-mangel, pyruvatkinase-mangel
Defekter I røde blodlegemer, inkludert arvelig sfærocytose og arvelig elliptocytose
Infantil pyknocytose (en sjelden lidelse som forårsaker forbigående neonatal hemolytisk anemi med pyknocytter på perifert blodutstryk)
sjeldne anemier som medfødte Dyserytropoietiske anemier
sepsis
årsaker til cyanose inkluder følgende:
Hypoksemi/lungesykdom
Hjertesykdom
Methemoglobinemi (methemoglobin reduktase mangel, toksin-indusert produksjon av methemoglobin)
hva forårsaket denne sykdommen å utvikle på dette tidspunktet?
Globin-genmutasjoner er arvet
Nyfødte produserer for det Meste Hb F(sammensatt av to alfa-og to gammaglobinmolekyler) i stedet for den voksne formen Av Hb (sammensatt av to alfa-og to beta-globinkjeder).
Betaglobinmutasjoner (sigdcellesykdom, beta-talassemi), selv om de er tilstede ved fødselen, er vanligvis ikke symptomatiske i nyfødtperioden. I løpet av de første 6 månedene av livet avtar gamma globin (Hb F) produksjonen og erstattes av beta globinproduksjon. Dermed utvikler symptomer på beta-hemoglobinopatier vanligvis etter de første månedene av livet. Disse forstyrrelsene oppdages ofte ved nyfødt screening.
Alfaglobin-genmutasjoner eller slettinger kan påvises i nyfødtperioden fordi Hb F består av alfa-og gammaglobinkjeder. Fordi alfa globin er også til stede i voksen form Av Hb, vil disse avvikene vedvare etter at overgangen fra foster til voksen hb produksjon oppstår.
de fleste mutasjoner i alfa-talassemi er store slettinger. I alfa-thalassemi kan to alfa-gener slettes på samme kromosom (vanlig Hos Asiater) eller en av de to alfa-genene på et kromosom kan slettes (vanlig hos Afrikanere).
Hb h sykdom (tre manglende alfa gener) er mest vanlig hos Personer Av Sørøst-Asiatisk avstamning.
når fire alfa-gener slettes (ingen alfa-globinproduksjon), utvikler alvorlig anemi i utero og fører vanligvis til føtale hydrops og død, med mindre in utero-transfusjoner administreres.
Gamma globin genmutasjoner vil presentere i nyfødtperioden fordi flertallet av Hb som produseres Er Hb F. abnormaliteter vil bli bedre, men i løpet av de første månedene av livet som overgangen til produksjon av voksen Hb oppstår.
Hvilke laboratorieundersøkelser bør du be om å bekrefte diagnosen? Hvordan skal du tolke resultatene?
Komplett Blodtelling (CBC)
Mild anemi og mikrocytose ses når tre alfa-gener mangler og den gjennomsnittlige corpuskulære Hb også reduseres. Morfologisk analyse av røde blodlegemer viser anisocytose og hypokromi. CBC kan være normal i nyfødtperioden viser mild mikrocytose med eller uten mild anemi når to alfa gener mangler (alfa-talassemi egenskap).
Med Hb F-mutasjoner som fører til ustabil Hbs, kan anemi (ofte normocytisk for alder) med retikulocytose ses. Prosentandelen av nukleerte røde blodlegemer kan også være forhøyet.
Noen hb F-mutasjoner som forårsaker cyanose kan også forårsake hemolytisk anemi, med mild anemi og retikulocytose.
Kjemipanel
Total bilirubin, indirekte bilirubin, laktatdehydrogenase og aspartattransaminasenivåer kan være forhøyede som følge av hemolyse med HbF-mutasjoner som gir en ustabil Hb.
Hemoglobinidentifikasjon Og Kvantifisering
En rekke teknikker kan brukes til å identifisere og kvantifisere unormale Hbs, inkludert celluloseacetat og agarose gelelektroforeser, væskekromatografi med høy ytelse og Isoelektrisk fokusering. De to sistnevnte testene brukes i de fleste nyfødte screeningsprogrammer. Noen unormale Hbs kan identifiseres med disse teknikkene, mens andre ikke kan identifiseres, da bandet kjører med et normalt Hb-bånd.
ved sigdcellesykdom er det påvist et mønster AV fs (homozygot SS sykdom eller S-beta 0 talassemi) eller FSC (SC sykdom) eller FSA (s-beta+ talassemi).
med beta-talassemi major, er en «F» eneste mønster sett (ingen Hb a produksjon), selv om barn med beta + mutasjoner kan vise Noen Hb a (FA mønster).
med alfa-gen slettinger, er gamma globin tetramere (Hb Barts) demonstrert. Kvantifisering av Mengden Hb Barts hos nyfødte gir et estimat, men ikke presist, av antall manglende alfa-globin-gener.
-
ett alfa-gen mangler: 1%-2% Hb Barts
-
to alfa gener mangler: 2%-10% Hb Barts
-
Tre alfa gener mangler: 20%-30% Hb Barts
-
Fire alfa-gener mangler: større enn 80% Hb Barts
noen gamma globin genmutasjoner vil produsere en endret elektroforetisk mobilitet. Den unormale Hb komponerer ofte mellom 5% og 30% Av Hb.
Methemoglobinnivået vil bli forhøyet i noen gammaglobinmutasjoner som forårsaker cyanose.
Oksygen hemoglobin dissosiasjon kurve (P50) kan være nyttig å demonstrere økt oksygen affinitet for globin genmutasjoner som forårsaker cyanose.
Spesielle tester ved hjelp av varmestabilitet eller isopropanol kan brukes til å oppdage ustabile hemoglobiner.
DNA-analyse av globin-genet kan brukes til å bekrefte mutasjonen.
ville bildestudier være nyttige? Hvis ja, hvilke?
Imaging studier er generelt ikke nyttig. Brystradiografi og ekkokardiografi kan brukes i evalueringen av et cyanotisk spedbarn for å vurdere for kardiopulmonal sykdom.
hvis du er i stand til å bekrefte at pasienten har hemoglobinopati, hvilken behandling bør påbegynnes?
ved sigdcellesykdom bør penicillinprofylakse (125 mg oralt to ganger daglig) initieres innen spedbarnet er 2-3 måneder gammelt. Barnet bør henvises til et seglcelleprogram hvis tilgjengelig. Tidlig rådgivning inkluderer diskusjon av hypospleni og risiko for infeksjon, viktigheten av rettidig vaksinasjoner, og demonstrasjon av milt palpasjon, samt genetisk rådgivning.
Nyfødte med beta-talassemi krever tett oppfølging i løpet av de første leveårene for vekst og utvikling, utvikling av beinforandringer i ansiktet (maksillær hyperplasi og frontal bossing) og overvåking av Hb-nivået. Symptomer utvikler seg ofte mellom 3 og 18 måneder etter Hvert Som Hb F-produksjonen avtar og barnet blir mer anemisk. Indikasjoner for å starte regelmessig transfusjonsterapi inkluderer vedvarende anemi (hemoglobin < 7 g/dL), dårlig vekst eller komplikasjoner av ineffektiv erytropoiesis. Jernterapi er ikke nyttig og kan bidra til utvikling av jernoverbelastning over tid.
for nyfødte med ett eller to alfagener mangler, er det ikke nødvendig med spesiell behandling. Jernterapi er ikke nødvendig.
Nyfødte Med Hb h sykdom (tre manglende alfa-gener) eller Hb H Konstant Fjær (to alfa-gener mangler og en alfa-Konstant Fjærmutasjon) krever vanligvis ikke behandling i nyfødtperioden. Disse barna må følges for vekst og utvikling og periodiske hb-målinger over tid. Hb H Konstant Fjær er generelt forbundet med en mer alvorlig anemi og klinisk kurs enn Hb h sykdom. Jernterapi hjelper ikke. Genetisk rådgivning bør gis til foreldre.
Nyfødte Med funksjonelle hb F-mutasjoner vil bli bedre etter Hvert som Hb F-produksjonen avtar.
ved ustabile Hb F-eller alfaglobinmutasjoner bør barn overvåkes for utvikling av hyperbilirubinemi og behandles med fototerapi etter behov. Enkel transfusjon eller utveksling er mindre vanlig nødvendig, men bør vurderes for signifikant hyperbilirubinemi, for lav Eller raskt fallende Hb, eller hvis symptomer på forverret anemi utvikles (som takykardi, s3 galopp). De transfiserte, normale røde blodcellene vil ikke gjennomgå hemolyse. CBC bør følges nøye.
For Hb F-mutasjoner som forårsaker cyanose, er det ikke nødvendig med spesifikk behandling.
hva er bivirkningene forbundet med hvert behandlingsalternativ?
Transfusjonsterapi bærer risikoen for overføring av smittsomme sykdommer, transfusjonsreaksjoner og væskeoverbelastning. Utviklingen av røde blodlegemer alloantistoffer er uvanlig hos nyfødte. Gjentatte transfusjoner kan føre til utvikling av jernoverbelastning over mange år.
hva er de mulige utfallene av hemoglobinopatier?
Familier kan være forsikret om at cyanose eller hemolyse relatert til gamma globin genmutasjoner vil løse i løpet av de første par månedene av livet.
med alfatalassemi kan familier være forsikret om at en eller to alfagenutslettelser ikke har noen kliniske konsekvenser for barnet. Hemoglobin h sykdom (tre alfa genet slettinger) vil være til stede livslang, men generelt fører til en mild til moderat anemi. Forverring av hemolyse kan ses i tider med akutte sykdommer. Oppfølging av en hematolog anbefales. Fire alfa gen slettinger er svært alvorlig og vil kreve behandling med livslang røde blodlegemer transfusjoner og jern chelation terapi eller kurativ terapi med stamcelletransplantasjon.
Beta-globin-genmutasjoner, selv om de er asymptomatiske hos nyfødte, vil gi symptomer hos eldre spedbarn og gjennom hele livet. Oppfølging av en hematolog er nødvendig. Avhengig av alvorlighetsgraden, livslang transfusjoner og chelation terapi er ofte nødvendig, eller kurativ behandling med stamcelletransplantasjon kan være nødvendig.
hva forårsaker denne sykdommen og hvor ofte er det?
Alfa-talassemi finnes oftest hos personer Med Asiatisk og Afrikansk bakgrunn. Utbredelsen av alfa-thalassemi egenskap i Usa er anslått til 2%-3% i De Av Afrikansk avstamning og 5%-15% I De Av Sørøst-Asiatisk bakgrunn. Hb h sykdom er mest vanlig hos personer Av Asiatisk etnisitet (fordi to alfa gen slettinger på samme kromosom er mer vanlig i denne populasjonen). I California State newborn screening program rammet Hb h sykdom ca 1/15.000 fødsler.
Beta-talassemi er vanlig hos Personer Av Middelhavs -, Afrikansk og Asiatisk avstamning, og sigdcellesykdom er svært utbredt i Afrika Sør for Sahara, men forekommer også I Midtøsten, India og Middelhavet. Beta-talassemi påvirker hundretusener av mennesker over hele verden. Utbredelsen i Usa er ukjent, men det anslås å påvirke rundt 1000 personer.
i Usa er de fleste individer med sigdcellesykdom Av Afrikansk eller Spansk avstamning. Den sanne utbredelsen av sigdcelleanemi (alle typer) i Usa er ukjent, men antas å påvirke nær 100.000 individer. Gjennom nyfødtscreeningsprogrammer anslås utbredelsen av sigdcellesykdom (alle typer) til ca. 1/365 fødsler.
Gammaglobin-og alfaglobinmutasjoner som forårsaker ustabil hbs eller cyanose er svært sjeldne. Hb Hasharon, en alfa globin variant, er mest vanlig i Ashkenazi Jødiske befolkningen.
hvordan kan hemoglobinopatier forebygges?
Genetisk rådgivning kan gis til utsatte par.
for gamma globin genmutasjoner er sykdommen mild, og ofte er rådgivning bare rettet mot å utdanne familiemedlemmer slik at unødvendig testing kan unngås i fremtidige avkom.
Partnere av kvinner som enten har talassemi eller sigdcellesykdom eller er bærere av beta-talassemi egenskap, sigd egenskap, hb C Eller E egenskap, alpha thal egenskap (i cis konfigurasjon) og for visse andre variant Hbs bør testes for å avgjøre om paret er i fare for å ha et barn med klinisk signifikant sykdom. Beta-thalassemi kombinert med et annet beta-thalassemi-gen eller Hb e-gen kan alle forårsake thalassemi major. På samme måte forårsaker kombinasjonen Av Hb S med Hb S, C, beta-talassemi og visse andre varianter klinisk signifikant seglcellesykdom. Genetisk veiledning er viktig. Nye in vitro fertilisering teknikker som bruker preimplantasjonstesting og implantat bare upåvirket embryoer kan utføres. Chorionisk villus prøvetaking og amniocentese kan også brukes til å diagnostisere risikofoster.
Hva er bevisene?
Lal, A, Goldrich, ML, Haines, DA. «Heterogenitet av hemoglobin H sykdom i barndommen». N Engl J Med. vol. 364. 2011. s. 710-8.
Kemper, AR, Knapp, AA, Metterville, DR. «Veier bevis for nyfødt screening for hemoglobin H sykdom». J Pediatr. vol. 158. 2011. s. 780-3.
:
Crowley, Ma, Mollan, Tl, Abdulmalik, OY. «En hemoglobinvariant assosiert med neonatal cyanose og anemi». N Engl J Med. vol. 364. 2011. sider 1837-43.
Lee-Potter, Jp, Diakon-Smith, RA, Simpkiss, MJ. «En ny årsak til hemolytisk anemi hos nyfødte. En beskrivelse av et ustabilt føtalt hemoglobin: F Poole, alpha2-G-gamma2 130 tryptofan gir glycin». J Clin Pathol. vol. 28. 1975. s.317-20.
:
Kutlar, F. «Diagnostisk tilnærming til hemoglobinopatier». Hemoglobin. vol. 31. 2007. s.243-50.
pågående kontroverser om etiologi, diagnose, behandling
Det Er Kontrovers om rutinemessig nyfødt screening for Hb h sykdom skal utføres. Noen hevder at tidlig påvisning Av Hb h sykdom ikke endrer tidlig behandlingsforløp, og at mange barn har minimal kliniske symptomer over tid. Andre hevder at den nyfødte perioden gir en unik mulighet for screening For Hb Barts (som avtar i løpet Av De første månedene av livet som Hb F produksjon avtar) og at identifisering av berørte barn vil tillate utdanning av familier om tegn på anemi og vurdering av splenomegali. Screeningprogrammer vil ofte bruke en cutoff på 25% Hb Barts for å rapportere Hb h sykdom for å begrense frekvensen av falske positive resultater.