4.4 Spesielle Advarsler Og Forsiktighetsregler
fordeler og risiko ved hormonbehandling (HRT) må veies nøye, inkludert vurdering av forekomst av risiko etter hvert som behandlingen fortsetter. Østrogener med eller uten progestogener bør foreskrives ved laveste effektive doser og for kortest varighet i samsvar med behandlingsmålet og risikoen for de enkelte kvinnene.
Før Oppstart av Behandling Med Climara, bør en grundig generell medisinsk og gynekologisk undersøkelse (inkludert brystene og Celleprøve) utføres og graviditet utelukkes. Som en forholdsregel bør kontrollundersøkelser utføres med intervaller på ca. 12 måneder under behandlingen.
der det er aktuelt, bør prevensjon praktiseres med ikke-hormonelle metoder(med unntak av rytme-og temperaturmetoder).
Kardiovaskulære sykdommer.
Østrogen – og østrogen/ progestogenbehandling har vært forbundet med økt risiko for kardiovaskulære hendelser som hjerteinfarkt og hjerneslag, samt venøs trombose og lungeemboli (venøs tromboembolisme eller VTE). Skulle noen av disse oppstå eller mistenkes, bør østrogener seponeres umiddelbart.
Risikofaktorer for arteriell vaskulær sykdom (f. eks. hypertensjon, diabetes mellitus, tobakksbruk, hyperkolesterolemi og fedme) og/eller venøs tromboembolisme (f. eks. personlig historie eller familiehistorie MED VTE, fedme og systemisk lupus erythematosus) bør behandles på riktig måte.
A. Koronar hjertesykdom og hjerneslag.
i østrogen alene-substudien I Women ‘ S Health Initiative (WHI) – studien ble det observert en økt risiko for slag hos kvinner som fikk 0,625 mg konjugerte østrogener per dag sammenlignet med kvinner som fikk placebo (44 vs 32 per 10 000 kvinneår). Økningen i risiko ble observert i år ett og vedvarte (se Pkt. 5.1 Farmakodynamiske Egenskaper, Kliniske studier).
i østrogen pluss progestogen-substudien AV WHI ble det observert en økt risiko for koronar hjertesykdom (chd) hendelser (definert som ikke-fatalt myokardinfarkt og chd-død) hos kvinner som fikk 0,625 mg konjugerte østrogener pluss 2,5 mg MEDROKSYPROGESTERONACETAT (CE/MPA) per dag sammenlignet med kvinner som fikk placebo (37 vs 30 per 10 000 kvinneår). Økningen i risiko ble observert i år ett og fortsatte.
I samme østrogen pluss progestogen-substudie AV WHI ble det observert en økt risiko for slag hos kvinner som fikk CE / MPA sammenlignet med kvinner som fikk placebo (29 vs 21 per 10 000 kvinneår). Økningen i risiko ble observert etter det første året og fortsatte.
hos postmenopausale kvinner med dokumentert hjertesykdom (n = 2763, gjennomsnittsalder 66,7 år) en kontrollert klinisk studie av sekundær forebygging av kardiovaskulær sykdom (Hjerte-Og Østrogen/ progestin-Erstatningsstudie; HERS) behandling med 0,625 mg konjugerte østrogener pluss 2.5 mg medroxyprogesteronacetat per dag viste ingen kardiovaskulær fordel. Under en gjennomsnittlig oppfølging på 4,1 år reduserte behandling med 0,625 mg konjugerte østrogener pluss 2,5 mg medroksyprogesteronacetat ikke den totale frekvensen AV CHD-hendelser hos postmenopausale kvinner med etablert koronar hjertesykdom. DET var flere CHD-hendelser i gruppen behandlet med 0,625 mg konjugerte østrogener pluss 2,5 mg medroksyprogesteronacetat enn i placebogruppen i år 1, men ikke i de påfølgende årene. To tusen tre hundre og tjueen kvinner fra den opprinnelige hers-rettssaken ble enige om å delta i en åpen forlengelse AV HERS, HERS II. Gjennomsnittlig oppfølging i HERS II var ytterligere 2,7 år, for totalt 6,8 år totalt. Forekomst AV CHD-hendelser var sammenlignbare blant kvinner i 0,625 mg konjugerte østrogener pluss 2,5 mg medroksyprogesteronacetatgruppen og placebogruppen I HERS, HERS II og totalt.
B. Venøs tromboembolisme (VTE).
i østrogen alene-substudien I Women ‘ S Health Initiative (WHI) – studien ble det observert en økt risiko for dyp venetrombose hos kvinner som fikk 0,625 mg konjugerte østrogener sammenlignet med placebo (21 mot 15 per 10 000 kvinneår). Økningen I VTE-risiko ble observert i løpet av det første året (se Pkt. 5.1 Farmakodynamiske Egenskaper, Kliniske studier).
i østrogen pluss progestogen-substudien AV WHI ble det observert en 2 ganger høyere FOREKOMST AV VTE, inkludert dyp venetrombose og lungeemboli, hos kvinner som fikk 0,625 mg konjugerte østrogener pluss 2.5 mg medroksyprogesteronacetat sammenlignet med kvinner som fikk placebo. Frekvensen AV VTE var 34 per 10 000 kvinneår i 0,625 mg konjugerte østrogener pluss 2,5 mg medroksyprogesteronacetatgruppen sammenlignet med 16 per 10 000 kvinneår i placebogruppen. Økningen I VTE-risiko ble observert i løpet av det første året og vedvarte.
Generelt anerkjente risikofaktorer for VTE inkluderer en personlig historie, en familiehistorie (forekomsten AV VTE i en direkte slektning i relativt tidlig alder kan indikere genetisk disposisjon) og alvorlig fedme. RISIKOEN for VTE øker også med alderen. Det er ingen konsensus om den mulige rollen av åreknuter I VTE.
risikoen for VTE kan midlertidig økes ved langvarig immobilisering, større elektiv eller posttraumatisk kirurgi eller større traumer.
hvis mulig, bør østrogener seponeres minst 4 til 6 uker før kirurgi av den typen som er forbundet med økt risiko for tromboembolisme, eller i perioder med langvarig immobilisering.
Behandlingen bør stoppes umiddelbart hvis det er symptomer på en trombotisk hendelse eller mistanke om det.
potensialet for økt synergistisk risiko for trombose bør vurderes hos kvinner som har en kombinasjon av risikofaktorer eller viser en større alvorlighetsgrad av en individuell risikofaktor. Denne økte risikoen kan være større enn en enkel kumulativ risiko for faktorene. HRT skal ikke forskrives i tilfelle en negativ nytte – / risikovurdering.
Ondartede neoplasmer.
bruk av uhindret østrogener hos kvinner med intakt uteri har vært forbundet med økt risiko for endometriekreft. Den rapporterte risikoen for endometrisk kreft blant uhindrede østrogenbrukere med intakt livmor er omtrent 2 til 12 ganger større enn hos nonusers, og vises avhengig av behandlingens varighet og østrogendose. De fleste studier viser ingen signifikant økt risiko forbundet med bruk av østrogener i mindre enn ett år. Den største risikoen ser ut til å være forbundet med langvarig bruk, med økt risiko på 15 til 24 ganger i fem til ti år eller mer, og denne risikoen har vist seg å vare i minst 8 til 15 år etter at østrogenbehandling er avsluttet.
Klinisk overvåking av alle kvinner som tar østrogen / progestogen kombinasjoner er viktig. Tilstrekkelige diagnostiske tiltak, inkludert endometrieprøvetaking når indisert, bør iverksettes for å utelukke malignitet i alle tilfeller av udiagnostisert vedvarende eller tilbakevendende unormal vaginal blødning. Det er ingen bevis for at bruk av naturlige østrogener resulterer i en annen endometrial risikoprofil enn syntetiske østrogener av tilsvarende østrogendose. Tilsetning av et progestogen til postmenopausal østrogenbehandling har vist seg å redusere risikoen for endometriehyperplasi, som kan være en forløper til endometriekreft.
Tillegg av et progestogen når en kvinne ikke har hatt en hysterektomi.
Studier av tillegg av et progestogen i 10 eller flere dager av en syklus med østrogenadministrasjon, eller daglig med østrogen i et kontinuerlig regime, har rapportert en senket forekomst av endometrial hyperplasi enn det som ville bli indusert av østrogenbehandling alene. Endometrial hyperplasi kan være en forløper for endometrial kreft.
det er imidlertid mulig risiko som kan være forbundet med bruk av progestogener med østrogener sammenlignet med østrogen alene regimer. Disse inkluderer en mulig økt risiko for brystkreft, bivirkninger på lipoproteinmetabolisme (f.eks. senking AV HDL, økning AV LDL) og nedsatt glukosetoleranse.
b. Brystkreft.
i noen studier har bruk av østrogener og progestogener hos postmenopausale kvinner blitt rapportert å øke risikoen for brystkreft. Den viktigste randomiserte kliniske studien som gir informasjon om dette problemet, Er Women ‘ S Health Initiative (WHI) – studien av østrogen pluss progestogen (se Avsnitt 5.1 Farmakodynamiske Egenskaper, Kliniske studier). Resultatene fra observasjonsstudier er generelt konsistente MED RESULTATENE FRA WHI klinisk studie.
ETTER en gjennomsnittlig oppfølging på 5,6 år rapporterte WHI-studien en økt risiko for brystkreft hos kvinner som tok østrogen pluss progestogen. Observasjonsstudier har også rapportert en økt risiko for østrogen/ progestogen kombinasjonsbehandling og en mindre økt risiko for østrogen alene terapi, etter flere års bruk. For begge funnene økte overrisikoen med varighet av bruk og så ut til å gå tilbake til baseline over omtrent fem år etter avsluttet behandling (bare observasjonsstudiene har betydelige data om risiko etter avsluttet behandling). I disse studiene var risikoen for brystkreft større, og ble tydelig tidligere, med østrogen / progestogen kombinasjonsbehandling sammenlignet med østrogen alene terapi. Disse studiene har imidlertid ikke funnet signifikant variasjon i risikoen for brystkreft blant forskjellige østrogener eller mellom forskjellige østrogen / progestogen kombinasjoner, doser eller administrasjonsveier.
I WHI-studien av østrogen pluss progestogen rapporterte 26% av kvinnene tidligere bruk av østrogen alene og / eller østrogen / progestogen kombinasjonshormonbehandling. Etter en gjennomsnittlig oppfølging på 5,6 år i løpet av den kliniske studien var den totale relative risikoen for invasiv brystkreft 1,24 (95% konfidensintervall 1,01-1.54), og den totale absolutte risikoen var 41 mot 33 tilfeller per 10 000 kvinneår, for østrogen pluss progestogen sammenlignet med placebo. Blant kvinner som rapporterte tidligere bruk av hormonbehandling, var den relative risikoen for invasiv brystkreft 1,86, og den absolutte risikoen var 46 mot 25 tilfeller per 10 000 kvinneår, for østrogen pluss progestogen sammenlignet med placebo. Blant kvinner som ikke rapporterte tidligere bruk av hormonbehandling, var den relative risikoen for invasiv brystkreft 1,09 og den absolutte risikoen var 40 mot 36 tilfeller per 10 000 kvinneår for østrogen pluss progestogen sammenlignet med placebo. I WHI-studien var invasive brystkreft større og diagnostisert på et mer avansert stadium i østrogen pluss progestogengruppen sammenlignet med placebogruppen. Metastatisk sykdom var sjelden uten tilsynelatende forskjell mellom de to gruppene. Andre prognostiske faktorer som histologisk subtype, grad og hormonreseptorstatus var ikke forskjellige mellom gruppene.
Observational Million Women Study i Europa rapporterte en økt risiko for dødelighet på grunn av brystkreft blant nåværende brukere av østrogener alene eller østrogener pluss progestogener sammenlignet med aldri brukere, mens østrogen pluss progestogen-substudien AV WHI viste ingen effekt på brystkreft dødelighet med en gjennomsnittlig oppfølging på 5,6 år.
bruk av østrogen pluss progestogen er rapportert å resultere i en økning i unormale mammogrammer som krever ytterligere evaluering. Alle kvinner bør gjennomføre årlige brystundersøkelser og utføre månedlige bryst selvundersøkelser. I tillegg bør mammografiundersøkelser planlegges basert på pasientens alder, risikofaktorer og tidligere mammogramresultater.
c. levertumor.
i sjeldne tilfeller er det observert godartede og, i enda sjeldnere tilfeller, ondartede levertumorer som i isolerte tilfeller fører til livstruende intra-abdominal blødning etter bruk av hormonelle stoffer som Det Som Finnes i Climara. Hvis alvorlige øvre abdominale klager, leverforstørrelse eller tegn på intra-abdominal blødning oppstår, bør en levertumor inkluderes i differensialdiagnostiske betraktninger.
Demens.
i østrogen alene Women ‘ S Health Initiative Memory Study (WHIMS), en understudie AV WHI, ble en befolkning på 2947 hysterektomerte kvinner i alderen 65 til 79 år randomisert til 0,625 mg konjugerte østrogener eller placebo. I østrogen pluss progestogen WHIMS-substudien ble en populasjon på 4532 postmenopausale kvinner i alderen 65 til 79 år randomisert til 0,625 mg konjugerte østrogener pluss 2,5 mg medroksyprogesteronacetat eller placebo.
i østrogen alene-substudien, etter en gjennomsnittlig oppfølging på 5.2 år ble 28 kvinner i østrogengruppen og 19 kvinner i placebogruppen diagnostisert med sannsynlig demens. Den relative risikoen for sannsynlig demens for 0,625 mg konjugerte østrogener alene versus placebo var 1,49 (95% KI 0,83 til 2,66). Den absolutte risikoen for sannsynlig demens for 0,625 mg konjugerte østrogener alene versus placebo var 37 mot 25 tilfeller per 10 000 kvinneår.
i østrogen pluss progestogen-substudien, etter en gjennomsnittlig oppfølging på 4 år, ble 40 kvinner i østrogen pluss progestogen-gruppen og 21 kvinner i placebogruppen diagnostisert med sannsynlig demens. Den relative risikoen for sannsynlig demens for østrogen pluss progestogen versus placebo var 2,05 (95% KI 1,21-3,48). Den absolutte risikoen for sannsynlig demens for 0,625 mg konjugerte østrogener pluss 2,5 mg medroksyprogesteronacetat versus placebo var 45 mot 22 tilfeller per 10 000 kvinneår.
siden begge substudiene ble utført hos kvinner i alderen 65 til 79 år, er det ukjent om disse funnene gjelder for yngre postmenopausale kvinner (Se Pakningsvedlegg, Se Pkt.4.4 Spesielle Advarsler og Forsiktighetsregler, bruk hos eldre).
Galleblæresykdom.
En 2 til 4 ganger økning i risikoen for galleblæresykdom som krever kirurgi hos postmenopausale kvinner som får østrogener er rapportert.
Hyperkalsemi.
Østrogenadministrasjon kan føre til alvorlig hyperkalsemi hos pasienter med brystkreft og benmetastaser. Hvis hyperkalsemi oppstår, bør bruk av legemidlet stoppes og passende tiltak for å redusere serumkalsiumnivået.
visuelle abnormiteter.
Retinal vaskulær trombose er rapportert hos pasienter som får østrogener. Avbryt medisinering i påvente av undersøkelse hvis det er plutselig delvis eller fullstendig synstap, eller plutselig utbrudd av proptose, diplopi eller migrene. Hvis undersøkelse avslører papillødem eller retinal vaskulære lesjoner, bør østrogener seponeres.
Generelle forsiktighetsregler.
A.Forhøyet blodtrykk.
i et lite antall kasusrapporter har betydelige økninger i blodtrykk blitt tilskrevet idiosynkratiske reaksjoner på østrogener. I en stor, randomisert, placebokontrollert klinisk studie ble det ikke sett en generalisert effekt av østrogenbehandling på blodtrykk. Dersom det i enkelte tilfeller utvikles klinisk signifikant hypertensjon under BRUK AV HRT, kan det imidlertid vurderes å trekke UT HRT. Blodtrykket bør overvåkes med jevne mellomrom under bruk av østrogen.
b. Hypertriglyseridemi.
hos pasienter med eksisterende hypertriglyseridemi kan østrogenbehandling være forbundet med forhøyede plasmatriglyserider som fører til pankreatitt og andre komplikasjoner.
C. Hypotyreose.
Østrogen administrasjon fører til økt thyroid binding globulin (TBG) nivåer. Pasienter med normal skjoldbruskfunksjon kan kompensere for økt TBG ved å lage mer skjoldbruskhormon, og dermed opprettholde frie T4-og T3 – serumkonsentrasjoner i det normale området. Pasienter avhengig av thyroid hormonbehandling som også får østrogener kan kreve økte doser av thyroid erstatningsterapi. Disse pasientene bør få thyreoideafunksjonen overvåket for å opprettholde sitt frie thyreoideahormonnivå i et akseptabelt område.
d. væskeretensjon.
fordi østrogener kan føre til en viss grad av væskeretensjon, pasienter med tilstander som kan påvirkes av denne faktoren, for eksempel hjerte-eller nyresvikt, garanterer nøye observasjon når østrogener er foreskrevet.
E. Hypokalsemi.
Østrogener bør brukes med forsiktighet hos personer med alvorlig hypokalsemi.
f. Eggstokkreft.
Eggstokkreft er mindre utbredt enn brystkreft. En meta-analyse fra 52 epidemiologiske studier rapporterte at den totale risikoen for å bli diagnostisert med eggstokkreft er noe økt for brukere av østrogen bare OG kombinert HRT sammenlignet med kvinner som aldri har brukt HRT (prospektive studier: RR 1,20, 95% KI 1,15-1,26; alle studier kombinert: RR 1,14, 95% KI 1,10-1,19). Hos kvinner som bruker HRT var risikoen for eggstokkreft ytterligere økt (RR 1,43, 95% KI 1,31-1,56). For kvinner i alderen 50 til 54 år som tar 5 ÅR MED HRT, resulterer dette i ca 1 ekstra tilfelle per 2000 brukere. Hos kvinner i alderen 50 til 54 år som ikke tar HRT, vil ca. 2 kvinner i 2000 bli diagnostisert med eggstokkreft over en periode på 5 år.
disse foreningene ble ikke vist I WHI.
videre er det ikke konsekvent vist effekt av eksponeringsvarighet, men risikoen kan være mer relevant ved langvarig bruk (flere år).
G. Forverring av endometriose.
Endometriose kan forverres ved administrering av østrogenbehandling. Dersom dette oppstår, anbefales seponering av behandlingen.
h. Forverring av andre forhold.
Østrogenbehandling kan føre til forverring av astma, diabetes mellitus, epilepsi, migrene, porfyri, systemisk lupus erythematosus og hepatiske hemangiomer og bør brukes med forsiktighet hos pasienter med disse tilstandene. Uterine myomer kan øke i størrelse under påvirkning av østrogener. Hvis dette observeres, bør behandlingen avbrytes.
hos kvinner med arvelig angioødem kan eksogene østrogener indusere eller forverre symptomer på angioødem.
I. Andre forhold og produktspesifikke forholdsregler.
skulle det være mistanke om prolactinom, bør dette utelukkes før behandlingsstart.
hvis uregelmessig blødning oppstår gjentatte ganger under Bruk Av Climara, eller hvis blødningen i behandlingsfrie uker er uvanlig kraftig, er grundig differensialdiagnostisk avklaring avgjørende.
Kloasma kan av og til forekomme, spesielt hos kvinner med chloasma gravidarum i anamnesen. Kvinner med tendens til chloasma bør unngå eksponering for sol eller ultrafiolett stråling mens DE tar HT.
hvis det gjentatte ganger oppstår vedvarende hudirritasjoner (f. eks. vedvarende erytem eller kløe på påføringsstedet) selv om påføringsstedet regelmessig har blitt endret i henhold til anvisningene, bør man vurdere å avslutte transdermal behandling.
Kontakt sensibilisering er kjent for å forekomme med alle aktuelle narkotika applikasjoner. Selv om kontakt sensibilisering til noen komponenter i plasteret er ekstremt sjelden, bør pasienter som utvikler det advares om at en alvorlig overfølsomhetsreaksjon kan oppstå med påfølgende eksponering for kausjonsmiddelet.
Nøye medisinsk tilsyn er nødvendig hos pasienter med åreknuter, otosklerose, multippel sklerose, tetany, chorea minor, hjertesvikt, forstyrrelser av nyre-eller leverfunksjon. Pasienter med fibrocystisk sykdom i brystene og pasienter med førstegrads slektninger som har hatt brystkreft, krever også nøye tilsyn og bør instrueres i bryst selvundersøkelse. Det samme gjelder for pasienter med godartede svulster i livmorens glatte muskler, siden størrelsen på slike svulster kan øke under østrogenbehandling. Det anbefales i langvarig bruk fordelene bør veies opp mot risikoen for hver kvinne.
Årsaker til umiddelbar seponering.
forekomst av migrenehodepine for første gang eller hyppigere forekomst av uvanlig alvorlig hodepine, plutselige perseptuelle forstyrrelser (f. eks. forstyrrelser i syn eller hørsel), første tegn på tromboflebitt eller tromboemboliske symptomer (f. eks. uvanlige smerter i eller hevelse i bena, stikkende smerter ved pusting eller hoste uten noen åpenbar grunn), akutt arteriell tromboembolisme (f. eks. hjerteinfarkt, slag), følelse av smerte og tetthet i brystet, ventende operasjoner (seks uker på forhånd), immobilisering (for eksempel etter ulykker), gulsott, hepatitt, kløe i hele kroppen, økning i epileptiske anfall, signifikant økning i blodtrykk, graviditet.
Bruk ved nedsatt leverfunksjon.
Østrogener kan metaboliseres dårlig hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. For pasienter med en historie med kolestatisk gulsott assosiert med tidligere østrogen bruk eller med graviditet, bør forsiktighet utvises og i tilfelle av tilbakefall, bør medisiner seponeres.
Bruk hos eldre.
av det totale antall forsøkspersoner i østrogen alene-substudien I Women ‘ S Health Initiative (WHI) – studien, var 46% (n = 4,943) 65 år og over, mens 7,1% (n = 767) var 75 år og over. Det var en høyere relativ risiko (konjugerte østrogener (CE) vs placebo) for slag hos kvinner under 75 år sammenlignet med kvinner over 75 år.
i østrogen alene-substudien I Women ‘ S Health Initiative Memory Study (WHIMS) ble EN substudie AV WHI, en befolkning på 2947 hysterektomiserte kvinner i alderen 65 til 79 år, randomisert TIL CE (0,625 mg) eller placebo. I gruppen som fikk østrogen alene, etter en gjennomsnittlig oppfølging på 5,2 år, var den relative risikoen (CE versus placebo) for sannsynlig demens 1,49 (95% KI 0,83-2,66).
av det totale antall forsøkspersoner i østrogen pluss progestogen-substudien I Women ‘ S Health Initiative-studien var 44% (n = 7320) 65 år og over, mens 6,6% (n = 1095) var 75 år og over. Det var en høyere relativ risiko (CE/mpa vs placebo) for slag og invasiv brystkreft hos kvinner 75 år og eldre sammenlignet med kvinner under 75 år.
i østrogen pluss progestogen-substudien AV WHIMS ble en populasjon på 4532 postmenopausale kvinner i alderen 65 til 79 år randomisert TIL CE / MPA (0,625 mg / 2,5 mg) eller placebo. I gruppen østrogen pluss progestogen, etter en gjennomsnittlig oppfølging på 4 år, var den relative risikoen (CE/mpa versus placebo) for sannsynlig demens 2,05 (95% KI 1,21-3,48).
Ved Å Slå sammen hendelsene hos kvinner som fikk CE eller CE/MPA sammenlignet med kvinnene som fikk placebo, var den totale relative risikoen for sannsynlig demens 1,76 (95% KI 1,19-2,60). Siden begge substudiene ble utført hos kvinner i alderen 65 til 79 år, er det ukjent om disse funnene gjelder for yngre postmenopausale kvinner (Se Pakningsvedlegg, Se Pkt.4.4 Spesielle Advarsler og Forsiktighetsregler, Demens).
når det gjelder effekt ved godkjente indikasjoner, har det ikke vært tilstrekkelig antall eldre pasienter involvert i studier som bruker østrogener for å avgjøre om de over 65 år skiller seg fra yngre pasienter i deres respons på østrogener.
Pediatrisk bruk.
ingen data tilgjengelig.
Effekter på laboratorietester.
bruk av kjønnshormoner kan påvirke resultatene av visse laboratorietester, inkludert biokjemiske parametere for lever -, skjoldbruskkjertel -, binyre-og nyrefunksjon, plasmanivåer av (bærerproteiner), f. eks. kortikosteroidbindende globulin og lipid / lipoproteinfraksjoner, parametere for karbohydratmetabolismen og parametere for koagulasjon og fibrinolyse. Endringer forblir vanligvis innenfor det normale laboratorieområdet.