Diskusjon
denne studien evaluerte prospektivt et betydelig antall Av Samfunnsboende Pasienter Med Kognitiv Svikt, Fordelt på tre ulike Behandlingsgrupper: aniracetam monoterapi, ChEIs monoterapi og kombinert behandling med En ChEI og en nootropisk forbindelse. Det er også gjennomført direkte sammenligninger mellom behandlingsgrupper med hensyn til pasientenes kort‐ og langsiktige resultater i enkle og lett administrerte nevropsykologiske skalaer SOM MMSE, FRSSD, GDS og NPI. Gitt de begrensede terapeutiske alternativene for demens, underbygger våre funn den allment aksepterte oppfatningen at behandling av kognitive lidelser utgjør et utfordrende undersøkelsesområde, siden data som støtter den kliniske overlegenheten til en bestemt legemiddelkategori er ganske heterogen og motstridende.
i vår kohort viste pasienter behandlet Med ChEIs interessant en signifikant forverring i DERES MMSE-ytelse etter 12 måneders behandling. Man kan anta at denne ugunstige effekten muligens skyldes økt alvorlighetsgrad av baseline kognitiv svekkelse hos disse pasientene, siden De fleste ChEIs er klinisk indisert for mild til moderat demens (med unntak av donepezil og NMDA-reseptorantagonist memantin). Da vi fokuserte på undergruppen av pasienter med 15 ≤ MMSE ≤ 25, nemlig pasienter med mild til moderat alvorlighetsgrad av kognitiv svekkelse, observerte vi imidlertid igjen at pasienter behandlet Med ChEIs viste en signifikant verre 12-måneders MMSE-ytelse sammenlignet med baseline.
siden introduksjonen av den første chei (tacrine) i 1994, anser de fleste klinikere og pasienter at de kolinerge legemidlene (donepezil, rivastigmin, galantamin) er den første linjen farmakoterapi for mild til moderat AD. Disse stoffene har litt forskjellige farmakologiske egenskaper, men de virker alle ved å hemme nedbrytningen av intrasynaptisk acetylokolin, en viktig nevrotransmitter forbundet med minne, ved å blokkere enzymene acetylkolinesterase eller butyrylokolinesterase i de synaptiske klyvene . Til tross for de små variasjonene i virkemåten til De tre ChEIs, er det ikke overbevisende tegn på noen klinisk meningsfulle forskjeller mellom dem med hensyn til effekt . Disse stoffene har vist sin effekt i å modifisere de kliniske manifestasjonene av mild til moderat AD, og har vist seg å forsinke global kognitiv svekkelse og tap av ADL assosiert med AD, i minst 6 måneder . Et stort antall internasjonale veldesignede (multisenter, randomiserte, placebokontrollerte, dobbeltblinde) studier har etablert Rollen Som ChEIs som førstelinje symptomatisk behandling for PASIENTER med ALZHEIMERS sykdom og andre former for demens, som vaskulær og blandet demens. Dette er grunnen til at våre funn, om MMSE forverring hos pasienter behandlet Med ChEIs bør definitivt sett og tolkes med forsiktighet. En mulig forklaring på disse funnene kan være det faktum at VI brukte et moderat følsomt og ganske grovt nevropsykologisk verktøy FOR kognitiv vurdering (MMSE), som kanskje ikke reflekterer med absolutt pålitelighet den virkelige kognitive statusen til undersøkte pasienter. På den annen side har vår avdeling en langvarig betydelig klinisk erfaring med denne skalaen og har konsekvent funnet det å korrelere godt med kognitive utfall hos pasienter med demens, og viktigst med utviklingen av deres kognitive ytelse over tid. LIKEVEL er DET fortsatt mulighet FOR AT MMSE kanskje ikke er i stand til å gjenspeile alle klinisk relevante kognitive domener i vår studiepopulasjon. Den forverrede effekten Av ChEIs observert i vår studie var basert på en enkelt kognitiv skala av moderat følsomhet, og bør ikke tolkes som en generell forverring av alle pasienters kognitive domener. Dessuten kan en viss grad av ytterligere kognitiv forverring observeres uavhengig av symptomatisk behandling, og det er derfor vanskelig å etablere en årsakssammenheng. På den annen side er det fortsatt noen bekymringer angående Bruk Av ChEIs i daglig klinisk praksis, som hovedsakelig er relatert til deres langsiktige kliniske effekt, deres kostnadseffektivitet når det gjelder helseøkonomi og deres sikkerhetsprofil, spesielt hos eldre dementerte pasienter med alvorlig komorbiditet og polyfarmasi (frykt for farmakodynamiske og farmakokinetiske interaksjoner) . Det endelige avgjørende svaret på Om ChEIs utgjør en kostnadseffektiv behandling for PASIENTER med ALZHEIMERS sykdom (som indikert av flere oversikter og meta‐analyser), kan bare gis ved ytterligere store studier, som undersøker både økonomiske data og parametere for klinisk effekt.
når det gjelder aniracetam, presenterte pasienter behandlet med dette legemidlet et tilstrekkelig vedlikehold av deres samlede nevropsykologiske parametere ved 6 og 12 måneder. De presenterte også en signifikant forbedret emosjonell profil ved 3 måneder (vurdert AV GDS), som imidlertid ikke ble opprettholdt ved 6 og 12 måneder. En mulig årsak til denne mangelen på betydning på 12 måneder kan være relativt lite antall pasienter behandlet med aniracetam, som er grunnen til videre studier i større antall demente pasienter er nødvendig. Det faktum at vi fant forskjeller I GDS, men ikke I NPI, indikerer at aniracetam kan gi en stemningsfremmende fordel, mens vi ikke fant noe bevis for å støtte sin rolle i å lindre andre aspekter av demenspsykopatologi som apati, agitasjon og angst. Et annet interessant funn i studien vår var den bedre 6-måneders MMSE-ytelsen observert hos pasienter behandlet med aniracetam, sammenlignet med Pasienter behandlet med ChEIs, i subpopulasjonen av pasienter med 15 ≤ MMSE ≤ 25. I motsetning til disse funnene, i en tidligere studie Av Tsolaki et al., sammenligne nootropics Med ChEIs, ble det foreslått at for pasienter med mild demens, ChEIs utført bedre enn nootropics når det gjelder kognitiv ytelse . I samme studie viste imidlertid nootropics seg å være bedre Enn ChEIs ved moderat demens ved 12 måneder, mens ingen signifikante forskjeller ble observert i den totale studiepopulasjonen og hos pasienter med alvorlig demens . Disse resultatene bekrefter funnene i denne studien, angående sammenlignbare langsiktige effekter mellom aniracetam og ChEIs, spesielt for pasienter med mild til moderat kognitiv svekkelse.
Aniracetam Har blitt klinisk evaluert for sin kognisjonsforbedrende effekt hos pasienter med kognitive lidelser med ganske oppmuntrende resultater . Resultater fra studier hos eldre pasienter med mild til moderat demens Av Alzheimers type tyder på at aniracetam kan være av klinisk nytte, med ytterligere studier som kreves, for å bekrefte sin effektprofil, og for å definere mer presist de pasientene som er mest sannsynlig å svare på behandling med nootropics . Aniracetam ved dose 1500 mg / dag viser en utmerket tolerabilitetsprofil, og har vist seg å være mer effektiv enn placebo og klinisk overlegen piracetam . Videre, basert på foreløpige bevis i behandling av pasienter med demens av cerebrovaskulær opprinnelse, aniracetam synes å være en lovende terapeutisk alternativ i vaskulær demens, også .
dens pleiotropiske virkningsmekanisme, som fremmer synaptogenese, nevrobeskyttelse og forbedret synaptisk plastisitet, kan være delvis ansvarlig for både kognitive og antidepressive handlinger. Aniracetam er en pyrrolidinonholdig nootropisk forbindelse, som oppfører seg som en dobbel allosterisk positiv modulator AV AMPA‐sensitive og metabotrope glutamatreseptorer i en rekke systemer, inkludert intakt hjernevev og dyrkede nevroner . Eksperimentelt observert potensering av glutamaterge aktivitet av aniracetam gir molekylær forklaring for den kliniske effekten av nootropiske midler som kognisjon forsterkere . I tillegg til direkte forbedring av glutamatergisk synaptisk overføring, aktiverer aniracetam nikotinreseptorene av acetylokolin i hjerneneuroner, og gjenoppretter delvis den mangelfulle kolinerg neurotransmisjonen som utgjør den grunnleggende funksjonelle defekten i AD . Eksperimentelle studier på rotter har avslørt ytterligere nevrobiologiske handlinger av aniracetam, for eksempel en indirekte forsterkning av dopaminerg neurotransmisjon gjennom sin kolinerg aktivitet, et økt uttrykk for nevrotrofiske og nevrobeskyttende faktorer som BDNF (Hjernederivert Nevrotrofisk Faktor) og en forbedret synaptisk overføring . Den eksperimentelle funn av økte bdnf nivåer etter eksponering for aniracetam kan danne det vitenskapelige grunnlaget for den betydelige antidepressive effekten av aniracetam som også ble manifestert i denne studien. For tiden er det relativt knappe kliniske data om de potensielle minnestabiliserende effektene av aniracetam hos pasienter med demens og MCI. På den andre siden, nyere funn i atferds farmakologi gi nye indikasjoner for aniracetam i behandling av ulike cns lidelser inkludert impulsivitet, frykt og angst, depresjon, posttraumatisk stresslidelse, søvnforstyrrelser, og cardiovagal unormalt . Langt flere kliniske studier er definitivt nødvendig for å validere disse nye lovende indikasjonene.
når det gjelder kombinasjonsbehandlingen, så vi en merkbar nedgang i pasientenes MMSE-og FRSSD-parametere ved 6 og 12 måneder. Men når vi begrenset vår analyse til pasienter med mild til moderat demens, forsvant denne slående forskjellen, noe som indikerer at denne paradoksale langsiktige forverringen muligens ble påvirket av pasientens dårlige innledende kognitive tilstand. Interessant synes kombinasjonen Av ChEIs med et nootropisk middel å påvirke gunstig langsiktige utfall av pasienter med relativt mild til moderat demens, og dette funnet kan ha viktige kliniske implikasjoner.
i denne studien valgte vi å ikke bruke et forhåndsspesifisert OMRÅDE AV MMSE som inklusjonskriterium, fordi vi hadde som mål å evaluere pasienter i flere stadier av kognitiv svekkelse, behandlet enten Med ChEIs, eller med aniracetam, eller med kombinasjonen. Som et resultat inkluderte vi i vår analyse både alvorlig og mildt til moderat svekkede pasienter. Når det gjaldt direkte sammenligninger mellom behandlingsgruppene med hensyn til kort‐ og langsiktig klinisk effekt, valgte vi imidlertid en representativ subpopulasjon av vår kohort, bestående av 151 demente pasienter med 15 ≤ MMSE ≤ 25, som hovedsakelig var konsistente med mildt til moderat berørte pasienter. Våre funn, angående de positive resultatene av aniracetam-behandlede pasienter sammenlignet Med ChEIs og kombinert behandling ved 6 og 12 måneder, angår pasienter innenfor det spesifikke MMSE-området, og kan ikke ekstrapoleres til mer alvorlig kompromitterte pasienter. Videre kan det ikke utelukkes at bevaring av kognitiv funksjon observert med aniracetam kan være delvis mediert av dens potensielle psykotrope eller antidepressive effekter.
vår studie har flere begrensninger knyttet til sin åpne natur. Først av alt var det ikke placebokontrollert, og introduserte en bias relatert til gruppen uten behandling. Disse pasientene hadde aldri blitt behandlet for demens (uvillige til å gjøre det) eller hadde bestemt seg for å avslutte behandlingen minst 2 år før innskrivning. Siden disse pasientene hadde en GJENNOMSNITTLIG MMSE-score på 13.7, nemlig avansert kognitiv svekkelse, ble det ansett relativt uetisk å gi dem et placebo-middel. På den annen side var det nyttig å ha dem som en kontrollarm i vår studie, for å bekrefte at hvis pasienter med AD ikke er assistert i kampen mot demens, vil de sannsynligvis forverres i både kognitive og funksjonelle parametere innen et år, og understreker behovet for tidlig støttende behandling av enhver type. Videre måtte vi utelukke syv fag fra analysen, som ikke kunne klassifiseres riktig i en bestemt behandlingsgruppe, siden de byttet behandling i mellomtid for oppfølging. Tatt i betraktning at disse pasientene var godt balansert med hensyn til deres baseline egenskaper (sammenlignbar demografi, type kognitiv svekkelse, alvorlighetsgrad av demens), årsaker til bytte og innledende regime, ble deres fjerning fra analysen ikke forventet å ha betydelig innvirkning på resultatene av studien vår. I tillegg kunne vi ha brukt et mer omfattende batteri av nevropsykologiske verktøy for evaluering av pasienter. Vi valgte i stedet fire enkle, enkle å utføre og representative skalaer, drevet av særegenheter hos den greske demente befolkningen og evnen til våre kliniske nevropsykologer til å administrere de spesifikke skalaene raskt og med betydelig nøyaktighet og reproduserbarhet. Det relativt små antallet pasienter som er tildelt hver behandlingsgruppe, er også en ytterligere begrensning. Til tross for de eksisterende metodologiske begrensningene, tror vi at vår studie avslører noen trender som kan ha viktige kliniske implikasjoner, hvis bekreftet av ytterligere store studier. Til tross for vell av eksperimentelle bevis om nevrobiologiske handlinger av aniracetam, de kliniske studier som undersøker dens terapeutiske potensial er begrenset. Den foreliggende studien prøver å bygge bro—til en viss grad-eksisterende gap i vitenskapelig litteratur, og gi stimulans for ytterligere forskere å teste med potensielle bedre designet studier de potensielle effektene av aniracetam i et stort antall pasienter med demens.
gitt den åpne arten av studien vår, er forsiktighet garantert for en forsiktig tolkning av våre funn, og ingen sikre konklusjoner kan trekkes. Men basert på våre foreløpige funn, konkluderer vi med at aniracetam, et nootropisk middel MED EN AMPA‐potensierende og nevrobeskyttende virkningsmekanisme, bør testes i ytterligere kliniske studier for å bevise om det endelig fortjener noe sted i terapeutisk armamentarium mot kognitive lidelser. Sikkerhetsprofilen ser lovende ut; dens effekt gjenstår å bli bestemt.