denne artikkelen vurderer det vitenskapelige beviset som er samlet inn i 50 års eksistens av dimenhydrinat i det farmasøytiske markedet, på dets effekt og sikkerhet som behandling av symptomene på bevegelsessykdom, svimmelhet og oppkast i postoperativ periode.
Reisesyke er en forbigående lidelse forårsaket av bevegelser vanligvis generert av ulike transportmidler (skip, bil, fly). Det kalles også bevegelsessykdom. Årsaken er en dårlig integrasjon i sentralnervesystemet av afferensene mottatt av de tre strukturer som er involvert i romlig orientering (labyrint, øye og proprioceptivt system). Den kan produseres ved individuell oppfatning av endringer i lineære og vinkelakselerasjonsbevegelser, samt ved individuelle stimuli uten behov for miljøendringer1. Under normale forhold har organismen en stor kapasitet for romlig orientering: faget er i stand til å lære nye referanser og innlemme dem i nervesystemet. Den dårlige integrasjonen av romlige afferenser forårsaker et stort frieri av vegetative manifestasjoner, den mest karakteristiske som er kvalme, med eller uten oppkast. Blekhet i ansiktet og kald svette er også svært vanlig, så vel som hypotensjon, mydriasis og spytthypersekresjon først, etterfulgt av hyposialia1. Utseendet avhenger av følsomheten til hver person, og det er stor interindividuell variabilitet. Dermed blir barn under to år sjelden påvirket, mens følsomheten øker raskt med alderen, når maksimalt mellom fire og ti år og gradvis avtar deretter. Uansett alder er kvinner mer utsatt enn menn. 2
FOREBYGGING AV BEVEGELSESSYKDOM
Ikke-farmakologiske tiltak og legemiddeladministrasjon anbefales for forebygging av bevegelsessykdom. Blant de første er ikke å reise på tom mage, unngå mat rik på lipider, søk en utvidet stilling, reduser så mye som mulig bevegelsene i hodet, se i kjøreretningen og avstå fra å lese under turen. Farmakologisk behandling er symptomatisk. Generelt er histaminerge (anti-H1), dopaminerge (anti-D2) og kolinerge (anti-m)nevronale systemblokkerende effekter søkt.1
Vertigo består av en illusjon av bevegelse, vanligvis roterende. Utseendet indikerer en ensidig dysfunksjon av vestibulærsystemet, som kan være perifer (vestibulær labyrint av indre øre og vestibulær nerve) eller sentral (vestibulære kjerner i hjernestammen og dens forbindelser med cerebellum og temporal lobe). Symptomatisk behandling av svimmelhet inkluderer administrasjon av nevroleptika, som sulpirid eller thietylperazin, eller h1 antihistaminer, som dimenhydrinat, difenhydramin eller meklizin3.
Dimenhydrinat Er en histamin H1-reseptorantagonist som har blitt markedsført i Spania siden 1952. Formålet med denne studien er å analysere studier som gir bevis på den kliniske effekten av dimenhydrinat ved profylakse og behandling av bevegelsessykdom, behandling av svimmelhet og i profylakse av postoperativ emese.
FARMAKOLOGI AV DIMENHYDRINAT
Dimenhydrinat Er en histamin H1-reseptorantagonist sammensatt av en kombinasjon av difenhydramin og 8-klortheofyllin. Effektene av dimenhydrinat synes å skyldes tilstedeværelsen av difenhydramin i molekylkomplekset4. Dimenhydrinat har effekter som hemmer sentralnervesystemet, antikolinerge, antiemetiske, antihistamin og lokalbedøvelse. Selv om virkningsmekanismen ikke er fullt kjent, vil dens antikolinerge aktivitet sannsynligvis spille en viktig rolle i dens anticinetotiske virkning.5 det er kjent at noen antihistaminer reduserer vestibulær stimulering og senker labyrintisk funksjon.6 Det er imidlertid mulig at også involvert en handling antihistamin sentral og, i denne forstand, har det blitt foreslått recientemente7 at bevegelsen som forårsaker reisesyke ville være en stimulans i stand til å aktivere histaminergic systemet i hypothalamus, med påfølgende stimulering Av H1-reseptorer i oppkast sentrum i hjernestammen. H1 antihistaminer vil kunne forhindre bevegelsessykdom ved å blokkere H1-reseptorer som ligger i sentrum av oppkast.
Dimenhydrinat absorberes i stor grad og raskt etter oral administrering. Tmax er 2 h, selv om den antiemetiske effekten vises ved 15-30 min og varigheten er 3-6 h8. Selv om lite informasjon er tilgjengelig på distribusjon og metabolisme av dimenhydrinat, er det sannsynlig at, i likhet med andre antihistaminer, stoffet vil bli utbredt, krysser placenta, metaboliseres i leveren og utskilles i urinen. Små mengder sprer seg til morsmelk 5.
Kliniske studier
I 1949 Gay LN Og Carliner PE publiserte den første studien som viste effekten av dimenhydrinat i profylakse og behandling av «sjøsykdom» 9,10 Og Strickland A og Hanh GL publiserte en studie på dimenhydrinat i profylakse av reisesyke forårsaket av fly flytur.11 Også Samme år publiserte Campbell HS en studie om effekten av dimenhydrinat som et antiemetisk middel hos pasienter som gjennomgår labyrintisk fenestrasjonsintervensjon12. Siden da har flere studier blitt publisert om effekt og sikkerhet av dimenhydrinat i kinetose13-16, vertigo, 17 og postoperativ emeseprofylakse.18-22 hver av disse studiene er omtalt nedenfor.
DIMENHYDRINAT og REISESYKE
resultatene av noen studier på effekt og sikkerhet av dimenhydrinat behandling av reisesyke symptomer er presentert nedenfor.
Studie Av Gay Og Carliner
Studien Av Gay LN OG Carliner PE9,10 om effekten av dimenhydrinat i profylakse og behandling av «sjøsykdom» ble utført i 485 AMERIKANSKE hærsoldater, som gjorde en sjøtur fra New York Til Bremerhaven, Tyskland, og viste overlegenhet av dimenhydrinat over placebo i både profylakse og behandling av etablert bevegelsessykdom.
Strickland Og Hanh Studie
Strickland A OG Hanh GL11 gjennomført en studie i 216 fag, valgt PÅ EN Us Air Force base, som ble utsatt for en times flyreiser under pilot-simulert turbulens forhold. Forsøkspersonene fikk enten en 100 mg tablett dimenhydrinat eller placebo, administrert 25 til 45 minutter før flyging; 108 forsøkspersoner fikk dimenhydrinat og 108 fikk placebo. Symptomer på reisesyke forekom hos 31 (28,7%) pasienter behandlet med dimenhydrinat og 60 (55,6%) pasienter behandlet med placebo.
arner studie
Arner O, et al13 publiserte resultatene av to studier utført, henholdsvis i løpet av to faser av en sjøreise. Forsøkspersoner mottok tilfeldig en av følgende fire behandlinger: dimenhydrinat, i en dose på 2 50 mg tabletter administrert to ganger daglig; meklizin, i en dose på en 25 mg tablett hver 24. time; prometazin pluss amfetamin, i en dose på en 15 mg tablett prometazin pluss 10 mg amfetamin hver 24. time; eller placebo. Tablettene ble administrert umiddelbart etter avreise fra havnen. I løpet av den første 48 h ble det registrert en rekke data relatert til presentasjon og alvorlighetsgrad av bevegelsessykdom, inkludert forekomsten av kvalme og oppkast, evne til å utføre ulike jobber eller manglende evne til å jobbe og sengebeslutning. For hver av behandlingene ble» beskyttelsesgraden » mot bevegelsessykdom beregnet blant annet ved hjelp av formelen vist i Figur 1.
Fig. 1. Formel for å beregne graden av beskyttelse mot kinetose13
effekten av de tre aktive behandlingene ble sammenlignet med hverandre, forutsatt en effekt på 100 for dimenhydrinat og fra formelen reflektert I Figur 2.
Fig. 2. Formel for å beregne effekten av de tre aktive behandlingene13
i den første av disse studiene ble 151 forsøkspersoner inkludert. Beskyttelsesgraden ( % ) mot bevegelsessykdom var henholdsvis 43, 49 og 52 for dimenhydrinat, meklizin og prometazin pluss amfetamin, og effekten var 100, 114 og 121 for hvert av de tre legemidlene.
den andre studien inkluderte 162 personer. Beskyttelsesgraden ( % ) mot bevegelsessykdom var henholdsvis 67, 63 og 63 for dimenhydrinat, meklizin og prometazin pluss amfetamin, og effekten var 100, 94 og 94 for hvert av de tre legemidlene.
Felles analyse av resultatene fra begge studier viste at graden av beskyttelse ( % ) mot reisesyke var henholdsvis 75, 76 og 74 for dimenhydrinat, meclizin og prometazin pluss amfetamin, og effekten var 100, 104 og 101 for hver av de tre legemidlene.
det var ingen signifikante forskjeller i effekt mellom de aktive legemiddelgruppene. I den første studien var forekomsten av tretthet og søvnighet høyere i dimenhydrinatbehandlet gruppe, som under visse omstendigheter (når det ikke er behov for å opprettholde en viss aktivitet under turen) ble vurdert av forfatterne som en fordel.
Muth studie
Muth ER, et al14 gjennomført en dobbeltblind, crossover studie med 20 friske frivillige som gjennomgikk rotasjonsbevegelse etter administrering av dimenhydrinat (en 100 mg tablett) eller placebo, to ganger separert med minst en uke. Effekten av dimenhydrinat på den elektriske aktiviteten i magen ble evaluert av elektrogastrogram, samt de subjektive symptomene på bevegelsessykdom.
under rotasjon økte gastrisk takyarytmier signifikant etter placebobehandling (P
Studie Av Weinstein Og Stern
WEINSTEIN SE Og Stern RM15 sammenlignet effekten av dimenhydrinat og cyklizin på sentralnervesystemet og på elektrisk aktivitet i magen. Studien ble gjennomført i 23 fag og metodikken var lik den i den forrige studien. Begge legemidlene ble administrert oralt i doser på 50 mg. Det var ingen signifikante forskjeller mellom de to stoffene når det gjelder subjektive symptomer på bevegelsessykdom, men søvnigheten var høyere med dimenhydrinat med cyclizin
(p
Studie Av Seibel
Seibel K, et al16 gjennomførte en dobbeltblind studie for å krysse og i 24 friske personer med en historie med bevegelsessykdom, hos de som gjennomgikk kaloristimulering av øretrommelen, en standardmetode for å forårsake symptomer på bevegelsessykdom. Behandlingene som ble studert besto av: a) tre tyggegummi med 20 mg dimenhydrinat hver og en placebotablett; (b) en tablett med 50 mg dimenhydrinat og tre placebogummi, og (c) tre placebogummi og en placebotablett. Behandlingene ble separert med en uke med vask ut. Det primære endepunktet i studien besto av mengden natrium utskilt i svette i to områder av pannehuden med en diameter på 5,5 cm hver, i løpet av 25 minutter med kaloristimulering. Mengden natrium i svette ble bestemt ved flammespektrofotometri. I tillegg ble nystagmografi, oculodynamisk test og auditive fremkalte potensialer utført. I tillegg vurderte vi den subjektive følelsen av svimmelhet ved å bruke en visuell analog skala på 100 mm
mengden natrium i svette reduseres med ca. 50% med de to legemiddelformene dimenhydrinat med hensyn til placebo (p
DIMENHYDRINAT og SVIMMELHET
etter resultatene fra noen studier om effekt og sikkerhet av symptomatisk behandling av svimmelhet med dimenhydrinat.
Campbells studie
Campbell studerte effekten av dimenhydrinat hos pasienter som gjennomgikk labyrintisk fenestrasjonsintervensjon12. Vi inkluderte 28 pasienter som fikk 200 mg (to tabletter) dimenhydrinat ved retur fra operasjonen. Deretter fikk pasientene fire doser på 100 mg dimenhydrinat, hver med 3 h intervaller, til en total dose på 600 mg ble fullført på intervensjonsdagen. Dagen etter fikk pasientene seks doser på 100 mg dimenhydrinat hver med 3-timers intervaller. De 28 pasientene responderte på behandlingen: 8 hadde markert lindring av vertigo, 9 hadde betydelig lindring og 11 hadde moderat lindring.
Merill studie
Merill KA, et al17 gjennomført en randomisert dobbeltblind, parallell studie av 74 pasienter som gikk til sykehuset akuttmottaket for svimmelhet. Pasientene fikk enten 2 mg lorazepam eller 50 mg dimenhydrinat, begge intravenøst. Hovedvariabelen i studien var endringen i følelsen av svimmelhet under gange fra forbehandling til 2 timer etter behandling, evaluert av en 10-punkts vertigo skala, hvor verdien 10 korresponderte med maksimal mulig følelse og verdien 1 til ingen følelse.
i gruppen behandlet med dimenhydrinat var det en reduksjon på 1,5 enheter i vertigo-skalaen sammenlignet med gruppen behandlet med lorazepam (p
DIMENHYDRINAT POSTOPERATIV EMESEPROFYLAKSE
resultatene fra noen studier om effekt og sikkerhet av postoperativ emeseprofylakse med dimenhydrinat er presentert nedenfor.
Venerstudie
Vener DF, et al18 gjennomførte en randomisert, dobbeltblind, parallellstudie for å bestemme antiemetisk effekt av dimenhydrinat, sammenlignet med placebo, etter poliklinisk kirurgi for strabismus hos barn. Vi inkluderte 80 pasienter i alderen mellom 1 og 12 år, uten tidligere oppkast eller som hadde fått antiemetika i løpet av 24 timer før operasjonen. Pasientene ble behandlet med dimenhydrinat i doser på 0,5 mg / kg opp til maksimalt 25 mg, eller placebo, administrert intravenøst under induksjon av anestesi. Rescue dimenhydrinate, i en dose på 0,5 mg/kg intravenøst, ble administrert til alle pasienter som opplevde to eller flere oppkast i sykehusets gjenopprettingstid. Pasientene ble overført fra restitusjonsrommet til en mellomenhet når de var våkne og smertefrie. Postoperative oppkast episoder og hvor de oppstod ble registrert. Disse episodene ble ansett som forskjellige når flere minutter gikk mellom dem uten at pasienten viste kvalme eller oppkast. Kriteriene for sykehusutslipp var stabiliteten av vitale tegn og om pasienten var våken eller lett kunne vekkes. Frekvensen og tidspunktet for presentasjon av alle episoder av oppkast i løpet av de første 24 h etter intervensjonen ble registrert av foreldrene i en dagbok. Dagen etter sykehusutladningen ringte en av forskerne foreldrene. Journalene ble returnert via post eller under det første besøket etter intervensjonen. Det primære endepunktet i studien var forekomsten av postoperativ oppkast.
i løpet av den totale studieperioden var forekomsten av oppkast i henholdsvis dimenhydrinat-og placebogruppene 30% og 65% (p = 0,003). Under sykehusoppholdet var forekomsten av oppkast 10% i dimenhydrinatgruppen og 38% i placebogruppen (p = 0,008). Mellom utskrivning fra sykehus og 24 timer etter operasjonen var forekomsten av oppkast 23% i dimenhydrinatgruppen og 58% i placebogruppen (p = 0,002). Rescue dimenhydrinate ble administrert til 3 pasienter i dimenhydrinatgruppen og 9 pasienter i placebogruppen. Det var ingen forskjeller mellom de to gruppene i tidsintervallet som gikk til pasientene våknet fra anestesi, samt i tider brukt i utvinningsrommet og i mellomenheten.
Welters-studien
en påfølgende, randomisert, dobbeltblind, parallell, placebokontrollert studie 19 ble utført på 301 barn mellom 4 og 10 år som gjennomgikk strabismuskirurgi. For å bli inkludert i studien, bør pasienter ikke ha en historie med feber, oppkast eller har fått antiemetika innen 24 timer før kirurgi. Pasienter med nevrologiske lidelser ble også ekskludert fra studien. Minst 30 minutter før innledning av anestesi ble pasientene behandlet med suppositorier som hver inneholdt 40 eller 70 mg dimenhydrinat eller placebo. Dosen av dimenhydrinat administrert var 2-3 mg / kg, så barn under 23 kg fikk 40 mg suppositorier og de over vekt fikk 70 mg suppositorier.Rescue dimenhydrinate ble administrert som 40 eller 70 mg suppositorier etter to eller flere episoder med oppkast eller på forespørsel fra pasienten. Pasientene ble på sykehuset til 18 h etter ekstubasjon. Det primære endepunktet i studien var forekomsten av postoperativ oppkast. Andre variabler ble også evaluert, for eksempel behovet for nødmedisin og lengden på oppholdet i utvinningsrommet. Preanestéica ble klassifisert som «overdreven», «god», «akseptabel» eller «utilstrekkelig»
den totale forekomsten av oppkast var 30,7% i gruppen dimenhydrinat og fra 60,1% i placebogruppen (p
Studie Av Schlager
En annen komparativ studie mellom dimenhydrinat administrert rektalt og placebo ble publisert Av Schlager a, et al20. Vi inkluderte 40 pasienter i alderen mellom 3 og 12 år, som gjennomgikk strabismus kirurgi. Pasienter med en historie med mage-eller tarmlidelser eller oppkast i forrige uke, samt de som fikk medisinsk behandling umiddelbart før operasjonen, ble ekskludert. Pasientene ble tilfeldig gitt dimenhydrinat i 50 mg rektalt eller placebo 30 minutter før induksjon av anestesi. Alle pasientene ble på sykehuset i minst 24 h. sykepleieteamet registrerte forekomsten av oppkast under 24 h etter induksjon av anestesi. Rescue dimenhydrinate, i form av 50 mg suppositorier, ble administrert til pasienter som oppkastet mer enn en gang.
insidensen av oppkast var 15% i dimenhydrinatgruppen og 70% i placebogruppen (p = 0,001). En pasient i dimenhydrinatgruppen og 9 i placebogruppen fikk anfallsmedisin. Det var ingen bivirkninger som sedasjon, hypotensjon, sykdommer i sentralnervesystemet eller hudreaksjoner hos pasienter som fikk dimenhydrinat.
Eberhart-studien
Eberhart LHJ, et al21 gjennomførte en studie for å avgjøre om en intravenøs dose dimenhydrinat etterfulgt av tre doser av legemidlet administrert rektalt ga tilstrekkelig beskyttelse mot postoperativ oppkast hos voksne pasienter. Studien var dobbeltblind, med tilfeldig tildeling av behandlinger, stratifisering i henhold til type operasjon og parallell design. Vi inkluderte 150 kvinner som gjennomgikk skjoldbrusk reseksjon (n = 50), laparoskopisk kolecystektomi (n = 50) og artroskopi (n = 50). Pasienter behandlet med antiemetika eller som hadde opplevd kvalme eller oppkast i de to ukene før operasjonen ble ekskludert fra studien. Etter induksjon av anestesi fikk pasientene 62 mg dimenhydrinat i 100 ml fysiologisk serum eller placebo (100 ml fysiologisk serum), og 5, 10 og 20 timer senere fikk de en stikkpille med 150 mg dimenhydramin eller placebo.
i løpet av de første 2 timene etter operasjonen ble pasientene overvåket for kvalme og eventuelle brekningsepisoder i restitusjonsrommet. Brekninger og oppkast ble gruppert sammen som en «emetisk episode». Ved 5, 8, 24 og 48 timer ble postoperative pasienter besøkt på sykehusrommet, og både pasientene og pleiepersonalet ble spurt om presentasjon av emetiske episoder siden siste besøk. Pasienter vurderte kvalme på en visuell analog skala på 10 cm.Pasienter med kvalme som varer mer enn 10 m ble gitt metoklopramid, etterfulgt av droperidol i tilfeller der metoklopramid var ineffektivt. Pasienter der kvalme eller oppkast vedvarte til tross for denne behandlingen fikk tropisetron. Det primære endepunktet i studien var antall pasienter helt fri for kvalme og oppkast i den postoperative perioden. I tillegg ble kvalme og oppkast klassifisert som fraværende, mild, moderat eller alvorlig i henhold til deres varighet, alvorlighetsgrad på visuell analog skala og behovet for antiemetika.
67 dimenhydrinatbehandlede og 66 placebobehandlede pasienter var evaluerbare for effektanalyse. Postoperativ kvalme eller oppkast forekom hos 61,2% av pasientene i dimenhydrinatgruppen og 84,8% av pasientene i placebogruppen (p = 0,004). Ti pasienter i dimenhydrinatgruppen og 26 i placebogruppen hadde alvorlige episoder. Det var ingen forskjeller mellom de to gruppene i forekomsten av bivirkninger. Det var imidlertid en høyere forekomst (ikke-signifikant tendens) av tørr munn ved 8 og 24 timer etter operasjon i dimenhydrinatgruppen. Et tilsvarende antall pasienter i begge gruppene hadde sedasjon.
kothari studie
en nylig studie sammenlignet dimenhydrinat med ondansetron i forebygging av kvalme og oppkast hos pasienter som gjennomgår laparoskopisk kolecystektomi.22 Studien var dobbeltblind, parallell og med tilfeldig tildeling av behandlinger. Vi inkluderte 128 pasienter som ble behandlet med 50 mg dimenhydrinat eller 4 mg ondansetron, begge administrert intravenøst, før induksjon av anestesi. Variablene som ble evaluert besto av hyppighet av kvalme, brekninger og oppkast i den postoperative perioden, behov for nødantivemetika, behov for en natt med sykehusinnleggelse på grunn av vedvarende kvalme og oppkast og hyppighet av kvalme og oppkast 24 timer etter utskrivning fra sykehus.
108 pasienter kunne evalueres for effektanalyse. Det var ingen signifikante forskjeller i effektendepunkter mellom de to gruppene. Antall bivirkninger rapportert av pasienter var 14 i dimenhydrinatgruppen og 2 i ondansetrongruppen (p = 0,050). Forfatterne konkluderte med at dimenhydrinat er like effektivt som ondansetron i profylakse av kvalme og postoperativ oppkast hos pasienter som gjennomgår laparoskopisk cholecystektomi og bruk av dimenhydrinat i stedet for ondansetron i denne indikasjonen representerer en potensiell besparelse på 7,25 millioner dollar per år i usa.
KONKLUSJONER
Publiserte kliniske studier gir samlet dokumentasjon på effekt og sikkerhet av dimenhydrinat ved profylakse og behandling av reisesyke, samt ved behandling av vertigo og ved profylakse av postoperativ brekninger. *