Komplikasjoner Av Intratekal Kjemoterapi Hos Voksne: Enkeltinstitusjonserfaring Hos 109 Påfølgende Pasienter

Abstrakt

Akutt lymfoblastisk leukemi og andre aggressive lymfoide maligniteter som Burkitt leukemi/lymfom har høy forekomst av involvering i sentralnervesystemet (CNS). Ulike solide svulster, spesielt brystkreft, kan også metastasere TIL CNS som en sen fase komplikasjon forårsaker ødeleggende effekter. Intratekal (IT) kjemoterapi bestående av metotreksat, cytarabin eller de to i kombinasjon brukes ofte til profylakse og behandling av cns-metastase. På grunn av den høye toksisiteten til disse kjemoterapeutiske midlene er deres bivirkningsprofiler potensielt katastrofale. Forekomsten av nevrotoksisitet sekundært til kjemoterapi er godt definert i pediatrisk litteratur, men er dårlig rapportert hos voksne. Her undersøkte vi forekomsten av nevrologiske og ikke-neurologiske bivirkninger sekundært til it-kjemoterapi hos 109 påfølgende voksne pasienter over en toårsperiode på sykehus tilknyttet vår institusjon. Av 355 it-kjemoterapibehandlinger mottatt av disse pasientene, resulterte 11 (3,10%) i parestesier eller lammelse, som vi definerte som signifikante nevrologiske hendelser i vår analyse. Vi undersøkte også mindre hendelser som oppstod ETTER kjemoterapi, inkludert ryggsmerter, hodepine, feber, oppkast og asteni. Minst en av disse forekom etter 30,70% av it-kjemoterapidosene. Klinikere som er involvert i behandlingen av PASIENTER som får it-kjemoterapi bør være oppmerksomme på disse funnene og vurdere behandlingsalternativer som lavere forekomst av nevrotoksisitet, slik som systemisk metotreksat med høy dose.

1. Innledning

Fremskritt i behandlingen av mange hematologiske og solide maligniteter har forbedret sykdomsfri overlevelse. Dessverre har slike forbedringer kommet med økt frekvens av tilbakefall i leptomeninges eller cns parenchyma, oftest i aggressive lymfoide maligniteter som akutt lymfoblastisk leukemi (ALL), Burkitt lymfom/leukemi og lymfoblastisk lymfom . Leptomeningeal metastase kan også komplisere solide svulster, brystkarsinom er den mest assosierte . Flere behandlinger er utviklet for å målrette maligne celler i CNS for å forhindre disse hendelsene, oftest intratekal (IT) kjemoterapi. Kjemoterapeutiske midler godkjent for intratekal bruk i Usa inkluderer metotreksat, cytarabin, liposomal cytarabin og tiotepa . Planlegging og dosering av disse medisinene varierer avhengig av om de brukes til profylakse eller behandling. Kortikosteroider er ofte inkludert i kjemoterapi, oftest hydrokortison, for å øke cytotoksisiteten og for å redusere risikoen for kjemisk araknoiditt . De fleste profylaktiske regimer for leukemi og lymfomer inneholder metotreksat, enten som monoterapi eller i kombinasjon med cytarabin.

målet MED it-kjemoterapi er å maksimere cns-eksponering gjennom DIREKTE CSF-introduksjon, samtidig som systemisk toksisitet reduseres . Den smale terapeutiske indeksen og høye potensielle toksisiteter av disse midlene betyr AT it-administrasjon kan ha potensielt katastrofale konsekvenser. Kjemisk araknoiditt, et akutt syndrom som oppstår timer etter injeksjon og preget av hodepine, ryggsmerter, oppkast, feber, meningismus og cerebral væskepleocytose, er blant de vanligste og potensielt alvorlige effektene . Mer alvorlige symptomer er også rapportert, inkludert cauda equina syndrom, encefalitt, papilledema, myelopati, paraplegi, kranialnervepalsies og anfall . Det er mulig at forekomsten av nevrologiske komplikasjoner i denne innstillingen er undervurdert fordi tilfeller kan gå ukjent eller urapportert. For bedre å karakterisere forekomsten av nevrologiske komplikasjoner sekundært TIL IT-terapi, undersøkte vi sekvensielle voksne pasienter som fikk det over en toårsperiode ved vår institusjon. Vi dokumenterte tegn og symptomer på nevrotoksisitet som ikke var tilstede før administrering, og som deretter utviklet seg akutt. Vi gir illustrerende case eksempel etterfulgt av analyse av hendelser i 109 påfølgende pasienter.

2. Metoder

vi inkluderte voksne pasienter med hematologiske og solide svulster som fikk it-kjemoterapi mellom januar 2014 og desember 2015 Ved Jackson Memorial Hospital og Sylvester Comprehensive Cancer Center. Det primære endepunktet som ble studert var utvikling av nye symptomer som tyder på nevrotoksisitet og/eller araknoiditt innen fjorten dager etter ADMINISTRASJON AV it-kjemoterapi, spesielt lammelse, parestesier, hodepine, ryggsmerter/nakkestivhet, asteni, feber, kvalme eller oppkast. Ytterligere sensoriske og sphincterforstyrrelser, som også kan være forbundet med araknoiditt, ble ikke pålitelig dokumentert og ble ekskludert fra analyse. Vi definerte lammelse og parestesi som signifikante nevrologiske hendelser for analyseformål og de andre bivirkningene som mindre hendelser. Denne oppdelingen skulle gjøre det mulig å skille mellom mer alvorlige nevrologiske toksisiteter forbundet med kjemoterapi fra hendelser med mindre innvirkning på livskvalitet og / eller av mer systemisk karakter.

kjent CNS-involvering ble definert som følger: (1) CSF positiv for malignitet ved cytologi og/eller flowcytometri fra prøver samlet på administreringstidspunktet eller tidligere i forbindelse med pasientens nåværende malignitet; (2) kontrastforsterket MR i hjernen og/eller ryggmargen som viser leptomeningeal karsinomatose i henhold til radiologens rapport .

Pasient-og sykdomsvariabler ble sammenlignet mellom behandlingsmodaliteter ved bruk av chi-square-testen for kategoriske data og Mann-Whitney U-testen for kontinuerlige data. Relativ risiko ble estimert ved bruk Av univariate Poisson-regresjonsmodeller for å vurdere effekten av disse karakteristikkene på en spesifikk bivirkning med hensyn til behandlingsmodaliteter. Testene var tosidige, og funnene ble vurdert som statistisk signifikante ved p< 0,05. Alle analysene ble utført MED SAS og R software.

denne studien var en retrospektiv kartgjennomgang som ikke involverte noen interaksjon med pasienter, og derfor var det ikke nødvendig med spesifikt informert samtykke fra hver pasient av Vårt Institutional Review Board. All informasjon som kan føre til identifisering av enkelte pasienter er utelukket. Alle prosedyrer som ble fulgt var i samsvar med de etiske standardene til responsible committee on human experimentation (institutional and national) og Med Helsinki-Erklæringen fra 1975, som revidert i 2008.

3. Resultater

3.1. Illustrerende Tilfelle, Alvorlige Nevrologiske Komplikasjoner AV It Kjemoterapi

en 61 år Gammel Hispanic kvinne med en historie med stadium IV diffuse store b-celle lymfom (DLBCL) ble innlagt for berging terapi med rituximab, deksametason, høydose cytarabin, og cisplatin (R-DHAP). Hun hadde tidligere fullført seks sykluser med rituksimab, cyklofosfamid, adriamycin, vinkristin og prednison (R-CHOP) med tolv milligram intratekal (IT) metotreksat (MTX) profylaktisk i hver syklus.

på dag 1 av R-DHAP fikk pasienten METOTREKSAT 12 mg sammen med cytarabin 50 mg. Flowcytometri og cytologi fra lumbalpunksjon var negative for malignitet. Neste dag pasienten klaget over en nonpositional hodepine vurdert som 7 av 10 i intensitet. Hodepine var forbundet med fotofobi, kvalme uten oppkast og dobbeltsyn. Hun nektet nakkestivhet eller feber. Acetaminophen lindret ikke smerten, men sumatriptan ga mild lettelse. På dag tre rapporterte hun bilateral nedre ekstremitetssvakhet, høyre større enn venstre. Hun rapporterte også manglende evne til å ambulere sekundært til svakhet, rektal inkontinens og urinretensjon. Svakhet utviklet seg i dagene som fulgte til bilateral underekstremitetslammelse.

Nevrologisk eksamen var signifikant for høyre lateral rectus parese( med resten av kranialnerveeksamen unremarkable), redusert styrke av alle muskelgrupper i bilaterale nedre ekstremiteter, reduserte reflekser i bilaterale patellar og Akillessener, positiv Babinski til høyre og redusert følelse for lett berøring over sakrum, bakre lår og perineum. De fysiske undersøkelsesfunnene var ikke til stede før administrasjon AV it-kjemoterapi. Seks dager etter symptomdebut repeat lp igjen ga negative cerebrospinalvæske (CSF) studier for involvering av maligne celler. CSF totalt protein ble forhøyet til 131 mg / dL, glukose og totalt celletall var innenfor normale grenser, og gram beis og kultur var negative. Lumbal og thoracic ryggrad mri viste mild forbedring av ventrale og dorsale nerverøtter av cauda equina, spesielt Ved T12-L3, og diffus sentral ryggmargs signal abnormitet mest fremtredende Fra T6-L2 (Figur 1 (a)). Hjernen magnetisk resonans imaging (MRI) viste symmetrisk FLAIR signal abnormitet i hjernestammen og lillehjernen uten diffusjon begrensning eller unormal forbedring (Figur 1(b)-1(d)).

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d))

Figur 1

ingen annen etiologi for hennes symptomer ble identifisert, og de ble tilskrevet intratekal kjemoterapi-indusert nevrotoksisitet. Pasienten gjenopprettet ikke nevrologisk funksjon, og hennes systemiske lymfom utviklet seg dessverre kort tid etterpå. Hun gikk inn hospice omsorg og døde sekundært til komplikasjoner av hennes systemisk lymfom.

3.2. Påfølgende Kasuserier

i løpet av studieperioden fikk 109 pasienter it-kjemoterapi, hvorav 74 (68%) var menn og 35 (32%) var kvinner. Førtifire (40%) var Spansk. Median pasientalder var 50 år gammel; aldersgruppen var 20 til 88 år gammel. Den vanligste diagnosen var diffust stort b-cellelymfom (40%), etterfulgt Av B-celle ALL (28%), T-celle ALL (8%) og Burkitt lymfom (8%). Seksten (15%) av pasientene VAR HIV-positive og 3 (2,8%) hadde kronisk nyresvikt. Ved behandlingstidspunktet hadde 33 (30%) pasienter CNS-involvering (Tabell 1). Median antall it-kjemoterapidoser per pasient var 2 (variasjonsbredde 1-12).

Behandlingen besto av metotreksat alene, cytarabin alene eller metotreksat + cytarabin. Verken tiotepa eller topotekan ble brukt ved noen av institusjonene hos voksne pasienter i løpet av den aktuelle tidsperioden. Totalt antall REGISTRERTE IT-doser var 355. Det var 150 doser metotreksat alene, 18 av cytarabin alene og 187 av cytarabin + metotreksat.

Forekomst av hvert symptom per ADMINISTRASJON AV it kjemoterapi er vist I Tabell 2 Og Figur 2. Vi bestemte også hvor raskt hvert symptom forekom per pasient over alle administrerte doser (Tabell 2). Signifikant nevrologisk lammelse og / eller parestesi forekom etter 11 doser (3,10%) hos 9 pasienter (8,26%). Mindre hendelser oppstod etter 109 doser (30,70%) hos 29 pasienter (26,61%). Vi dokumenterte bare nye symptomer fordi de systemiske endringene feber, kvalme, oppkast og asteni, som kan være forbundet med kjemisk araknoiditt, også kan forekomme av andre årsaker i denne pasientpopulasjonen (Se Diskusjon). Vi sammenlignet forekomst av bivirkninger blant de tre behandlingsmodalitetene, men fant ingen signifikante forskjeller (Tabell 2). Når liposomalt cytarabin (Depocyte) ble sammenlignet med den ikke-liposomale formuleringen, var det igjen ingen signifikant forskjell i forekomst av uønskede nevrologiske hendelser. Det var imidlertid signifikant korrelasjon mellom ANTALL IT-behandlinger en pasient fikk og sannsynligheten for å oppleve minst en negativ effekt (korrelasjonskoeffisient 0,35, p=0,001).

Figur 2

vi undersøkte også korrelasjon mellom uønskede nevrologiske hendelser og uavhengige variabler, spesielt HIV-status, nyresvikt og kjent CNS-involvering. Pasienter med kjent CNS-involvering ble funnet å ha risiko for enhver hendelse med borderline statistisk signifikans (RR=2,9, 95% KI=0,99-8,49, p=0,052), men med høy signifikans ved vurdering av kun mindre hendelser (RR=4,35, 95% KI=1,85-10,24, p=0,0008). Det ble ikke påvist forskjeller hos pasienter som hadde nyresvikt eller HIV.

4. Diskusjon

total forekomst av akutt nevrotoksisitet FRA IT MTX hos barn er 3-11%, men gjennomgang av litteraturen viser priser er ikke godt definert hos voksne. Vi rapporterer forekomst av signifikante nevrologiske bivirkninger etter kjemoterapi brukt som enten profylakse eller behandling for kjent leptomeningeal involvering ved vårt medisinske senter over en toårsperiode. Vi fant at disse hendelsene inntraff etter 3,1% AV it-kjemoterapidosene, noe som påvirket 8,26% av pasientene i vår påfølgende kasuserie. Mindre bivirkninger var vanligere, forekom etter 30,70% av dosene og påvirket 26.61% av pasientene minst en gang i løpet av behandlingen. Vi fant en sterk sammenheng mellom antall IT-behandlinger mottatt og sannsynligheten for å lide minst en negativ effekt. Hodepine, kvalme, oppkast, ryggsmerter og feber var mest vanlige-som alle er kjente symptomer på kjemisk arachnoiditt. Våre resultater indikerer en forekomst av nevrologiske bivirkninger sekundært til intratekal kjemoterapi hos voksne betydelig høyere enn for barn, og som kan være høyere enn det som vanligvis oppfattes av utøvere.

selv om symptomer som hodepine og ryggsmerter relatert til lumbal punktering ikke er uvanlige, bør klinikere også være oppmerksomme på at disse symptomene kan bety forestående utbrudd av mer signifikant toksisitet. Metotreksat antas vanligvis å være hovedårsaken til slike nevrotoksisiteter , men cytarabin er også en kjent hovedårsak . Vår serie avslørte ikke noen forskjeller i relativ risiko for nevrologiske bivirkninger mellom MTX, cytarabin eller de to i kombinasjon. Jabbour et al. evaluerte nevrologiske komplikasjoner sekundært til it liposomalt cytarabin i kombinasjon med høydose metotreksat som profylaktisk behandling hos PASIENTER MED ALL og fant forekomsten av alvorlige komplikasjoner å være 16% . En mindre retrospektiv gjennomgang Av G ④llego Pé-Larraya et al. ved Å studere it liposomalt cytarabin gitt som profylakse hos pasienter med non-Hodgkin lymfom rapporterte 28% av pasientene at de utviklet moderat eller alvorlig nevrotoksisitet . Forbehandling med oral deksametason har vist seg å redusere uønskede bivirkninger av depotform av cytarabin (DTC) .

it kjemoterapi for både terapi og profylakse av CNS-involvering har vært en bærebjelke for medisinsk behandling av leukemi og lymfom over hele verden i flere tiår og for pasienter med leptomeningeal involvering av solide svulster . Overlevelse for pasienter med leptomeningeal spredning av sykdom er imidlertid lav, mens forekomsten av tidlige og sene komplikasjoner forbundet med kjemoterapi kan være høy . Flere studier har antydet at systemisk høydose (HD) MTX kan forbedre responsrate eller overlevelse hos pasienter med CNS-involvering . Glantz et al. behandlet 16 pasienter MED neoplastisk meningitt fra en rekke solide tumorer og lymfomer MED HD MTX alene og retrospektivt sammenlignet resultatene med 15 pasienter behandlet med standard it-kjemoterapi . Signifikant lengre median overlevelse ble funnet hos pasienter som fikk HD IV MTX (13,8 måneder) sammenlignet med de som fikk MTX (2,3 måneder; P=0,003). DAGLIGE CSF-prøver ble samlet inn og MTX-konsentrasjoner ble målt, noe SOM viste at IV-administrasjon oppnådde overlegne CSF MTX-nivåer. DA STRØMMEN AV CSF er fra ependymale celler i hjernen ned til cauda equina hvor den resorberes, var administrasjonen AV DET MTX til området Mellom L2 Og L3 suboptimal. DET topotekan har blitt brukt med en viss suksess i pediatriske maligniteter basert på gunstige farmakokinetiske egenskaper . Hos voksne ga imidlertid topotekan som monoterapi ikke klinisk nytte i forhold til standardbehandling i en multisenter fase 2-studie for pasienter med meningeal involvering av malignitet . En senere case-serie viste imidlertid anekdotisk at bestemte pasienter kan oppnå klinisk nytte som varer opptil 12 måneder fra topotekan .

Olmos-Jimenez et al. utført en observasjonell og prospektiv studie i Spania som evaluerte standardisert trippel intratekal kjemoterapi hos voksne hematologi-onkologiske pasienter over en 18-måneders periode . I likhet med vår studie ble bivirkninger som oppstod etter administrasjon AV it-kjemoterapi registrert; men denne studien var vesentlig mindre og inneholdt bare 20 pasienter og 56 behandlinger. Studiepopulasjonen var 75% menn, 50% av pasientene hadde non-Hodgkin lymfom, og 5% hadde eksisterende leptomeningeal sykdom. Bivirkninger oppstod etter 39,3% av 56 registrerte doser. De aller fleste hendelsene (96,7%) var grad 1-2 med bare en hendelse som var grad 3. Som i vår studie var bivirkningen registrert hyppigst hodepine, etterfulgt av oppkast og svimmelhet. En administrasjonshendelse (1,8%) resulterte i sensorimotorisk polynevropati grad 2.

5. Begrensninger

fordi vår studie var retrospektiv, er evnen til å bestemme årsak til symptomer begrenset, og vi erkjenner at populasjonen som ble studert hadde flere grunner til å utvikle noen av de rapporterte symptomene. Gitt de ulike underliggende malignitetene til pasientene i vår serie, undersøkte vi ikke systemisk kjemoterapi som en confounder; fremtidige studier bør undersøke om samtidig administrering av legemidler som kan forårsake nevropati, som vinkristin, kan føre til økt forekomst av nevrologiske hendelser ved administrering AV IT-kjemoterapi. Vi tror for det store flertallet av hendelsene vi analyserte her, men timingen av symptomene i forhold TIL det kjemoterapi administrasjon gjenspeiler en sannsynlig årsakssammenheng. En ekstra advarsel i denne studien er at vi ikke kunne skille ut profylaktiske tiltak som administrering av hydrokortison som uavhengige variabler i vår analyse på grunn av lave tall og ufullstendig dokumentasjon av ikke-farmakologiske tiltak. Spørsmål om effekt av tiltak som er utformet for å forhindre it-kjemotoksisitet, besvares sannsynligvis best gjennom prospektive studier. Bruk Av Common Toxicity Criteria (Ctc) for å definere symptomer ble vurdert og ville ha gjort bivirkningene vi rapporterer lettere sammenlignbare med erfaringer ved andre institusjoner. Dette var imidlertid ikke mulig i forbindelse med denne retrospektive analysen, der pasientkartlegging ikke konsekvent fulgte kriteriene. Dette er en annen sak som en prospektiv studie ville være godt egnet for.

6. Konklusjon

den vanligste tilnærmingen for forebygging AV CNS-spredning av hematologiske svulster er kjemoterapi, med eller uten stråling. Dens bruk bør ikke kastes, men utøvere bør være oppmerksomme på de potensielle komplikasjonene og en frekvens som kan være høyere enn vanlig oppfattet. Vurdering av alternative, mindre toksiske behandlingsformer som systemisk HD MTX kan være berettiget, og som fremhevet, kan være mer effektive i noen tilfeller.

Datatilgjengelighet

de samlede statistiske dataene som brukes til å støtte funnene i denne studien, er inkludert i artikkelen. Ytterligere detaljer som brukes til å støtte funnene i denne studien er tilgjengelig fra den tilsvarende forfatteren på forespørsel, men vi kan ikke frigi data som kan føre til identifisering av bestemte pasienter.

Interessekonflikter

forfatterne erklærer ingen interessekonflikter som er relevante for dette arbeidet.

Bekreftelser

denne studien ble finansiert Av Sylvester Comprehensive Cancer Center.