Kontakt hemming er en regulatorisk mekanisme som fungerer for å holde cellene vokser inn i et lag en celle tykk (et monolag). Hvis en celle har rikelig med tilgjengelig substratplass, replikerer den raskt og beveger seg fritt. Denne prosessen fortsetter til cellene opptar hele substratet. På dette tidspunktet vil normale celler slutte å replikere.
når motile celler kommer i kontakt i konfluente kulturer, viser de redusert mobilitet og mitotisk aktivitet over tid. Eksponentiell vekst har vist seg å forekomme mellom kolonier i kontakt i mange dager, med inhibering av mitotisk aktivitet som forekommer langt senere. Denne forsinkelsen mellom celle-cellekontakt og utbruddet av proliferasjonshemming forkortes ettersom kulturen blir mer konfluent. Dermed kan det med rimelighet konkluderes med at celle-cellekontakt er en viktig betingelse for kontakthemming av proliferasjon, men er i seg selv utilstrekkelig for mitotisk inhibering. I tillegg til å komme i kontakt med andre celler, må de kontakthemmede cellene også bli tvunget til å redusere celleområdet under mekanisk stress og begrensninger pålagt av omgivende celler. Faktisk har det blitt foreslått at mekanisk spenning virker som et hemmende signal for mitose. Videre er det viktig å merke seg at en slik inhibering av mitotisk aktivitet er et lokalt fenomen; det forekommer mellom noen få utvalgte celler i en sannsynlig heterogen kultur.
rolle i kreftrediger
Ikke-Transformerte humane celler utviser normal cellulær oppførsel og formidler deres vekst og spredning via samspill mellom miljømessige næringsstoffer, vekstfaktorsignaler og celletetthet. Etter hvert som celletettheten øker og kulturen blir konfluent, initierer de cellesyklusstans og nedregulerer proliferasjon og mitogen signalveier uavhengig av eksterne faktorer eller cellulær metabolisme. Denne egenskapen er kjent som kontaktinhibering av proliferasjon og er avgjørende for riktig embryonisk utvikling, samt vevsreparasjon, differensiering og morfogenese. Kreftceller mister vanligvis denne egenskapen og deler seg og vokser over hverandre på en ukontrollert måte, selv når de er i kontakt med naboceller. Dette resulterer i invasjonen av omgivende vev, deres metastase til nærliggende organer, og til slutt tumorigenese. Celler av nakne molrotter, en art der kreft aldri har observert, viser overfølsomhet overfor kontakthemming. Dette funnet kan gi en anelse om kreftresistens. Videre har nyere studier videre avslørt noen mekanismer for kontaktinhibering av proliferasjon og dens potensielle implikasjoner i kreftbehandling.
videre har det vist seg at cellecelleadhesjonsdannelse ikke bare begrenser vekst og spredning ved å pålegge fysiske begrensninger som celleområde, men også ved å utløse signalveier som nedregulerer spredning. En slik vei er Hippo-YAP signalveien, som i stor grad er ansvarlig for å hemme cellevekst i pattedyr. Denne banen består hovedsakelig av en fosforyleringskaskade som involverer serinkinaser og medieres av regulatoriske proteiner, som regulerer cellevekst ved binding til vekstkontrollerende gener. Serin / treoninkinase Flodhesten (Mst1/Mst2 hos pattedyr) aktiverer en sekundær kinase (Lats1/Lats2), som fosforylerer YAP, en transkripsjonell aktivator av vekstgener. Fosforyleringen AV YAP tjener til å eksportere den fra kjernen og forhindre at den aktiverer vekstfremmende gener; Dette er hvordan Hippo-YAP-banen hemmer cellevekst. Enda viktigere, Hippo-YAP-banen bruker oppstrømselementer til å virke som svar på celle-cellekontakt og styrer tetthetsavhengig inhibering av proliferasjon. For eksempel er kadheriner transmembrane proteiner som danner cellulære veikryss via homofil binding og dermed fungerer som detektorer for celle-cellekontakt. Kadherinmediert aktivering av den hemmende reaksjonsveien innebærer at transmembran E-kadherin danner en homofil binding for å aktivere α – og β-catenin, som deretter stimulerer nedstrøms komponenter I Hippo-YAP-prosessen til slutt å nedregulere cellevekst. Dette er i samsvar med funnet at E-cadherin overekspresjon hindrer metastase og tumorigenese. FORDI YAP er vist å være assosiert med mitogen vekstfaktorsignalering og dermed celleproliferasjon, er det sannsynlig at fremtidige studier vil fokusere på Hippo-YAP-banens rolle i kreftceller.
det Er imidlertid viktig å merke seg at kontakthemmede celler gjennomgår cellesyklusarrest, men ikke senesce. Faktisk har det vist seg at kontakthemmede celler gjenopptar normal proliferasjon og mitogen-signalering ved å bli replert i en mindre konfluent kultur. Dermed kan kontaktinhibering av proliferasjon betraktes som en reversibel form for cellesyklusstans. Videre, for å overgå fra cellesyklusarrest til senescens, må kontakthemmede celler aktivere vekstaktiverende veier som mTOR. Når celler i høy tetthetskulturer blir konfluente nok slik at celleområdet faller under en kritisk verdi, utløser adhesjonsformasjonene veier som nedregulerer mitogen-signalering og celleproliferasjon. Den vekstfremmende mTOR-banen er derfor hemmet, og følgelig kan de kontakthemmede cellene ikke overgå fra cellesyklusarrest til senescens. Dette har avgjørende implikasjoner i kreftbehandling; selv om kreftceller ikke er kontakt-hemmet, confluent kreftcellekulturer fortsatt undertrykke deres senescence maskiner. Derfor kan dette være en plausibel forklaring på hvorfor senescensinducerende kreftbehandlingsmedisiner er ineffektive.
Celle motilityEdit
i de fleste tilfeller, når to celler kolliderer de forsøker å bevege seg i en annen retning for å unngå fremtidige kollisjoner; denne oppførselen er kjent som kontakthemming av lokomotiv. Når de to cellene kommer i kontakt, blir deres lokomotivprosess lammet. Dette oppnås via en flertrinns, mangesidig mekanisme som involverer dannelsen av et celle-celle adhesjonskompleks ved kollisjon. Demontering av dette komplekset antas å være drevet i stor grad av spenning i cellene og til slutt resulterer i kolliderende cellers skiftende retninger.
først kolliderer motile celler og berører via deres respektive lameller, hvis aktin viser høy retrograd strømning. En cellulær adhesjon dannes mellom lamellene, og reduserer aktins retrograd strømningshastighet i området som umiddelbart omgir adhesjonen. Følgelig reduseres cellens hastighet og motilitet. Dette gjør at aktinstressfibre og mikrotubuli kan danne og justere seg med hverandre i begge kolliderende partnere. Justeringen av disse spenningsfibrene akkumulerer lokalt elastisk spenning i lamellene. Til slutt blir spenningsoppbyggingen for stor, og celleadhesjonskomplekset dissosierer, kollapser lamellens fremspring og frigjør cellene i forskjellige retninger for å lindre elastisk spenning. En mulig alternativ hendelse som også fører til forsamlingen dissosiasjon er at ved stress fiber justering, cellenes ledende kanter repolarize bort fra sammenhengende lameller. Dette gir betydelig elastisk spenning over hele cellekroppene, ikke bare på det lokale kontaktstedet, og forårsaker også demontering av adhesjonskomplekset. Elastisk spenning har blitt antatt å være den primære drivkraften til fremspringet kollaps, kompleks demontering, og cellenes dispersjon. Selv om denne hypotetiske spenningen har blitt karakterisert og visualisert, er hvordan spenningen bygger i lameller og hvordan cellerepolarisering bidrar til spenningsoppbygging fortsatt åpen for etterforskning.
videre, ettersom replikering øker mengden celler, kan antall retninger disse cellene bevege seg uten å berøre en annen, reduseres. Celler vil også forsøke å bevege seg bort fra en annen celle fordi de holder seg bedre til området rundt dem, en struktur som kalles substratet, enn på andre celler. Når de to cellene kolliderer er forskjellige typer celler, kan en eller begge reagere på kollisjonen.
Noen immortalized cellelinjer, til tross for å være i stand til å spre seg på ubestemt tid, fortsatt oppleve kontakt hemming, men generelt i mindre grad enn normale cellelinjer.