Monogene sykdommer (tabell 1) er sjeldne sykdommer som kan tilskrives genetiske varianter med stor effekt på sykdomsstatus. På grunn av den høye penetransen av slike varianter, er sykdommen typisk arvet på en Klassisk Mendelsk måte (f.eks. dominant eller recessiv). De mest kjente monogene luftveissykdommene er cf og α 1-antitrypsinmangel, men hundrevis av sjeldne monogene sykdommer som påvirker luftveiene er beskrevet. Vi henviser den interesserte leseren til Nettstedet Mendelian Inheritance In Man (Omim), som er et omfattende, autoritativt og kontinuerlig oppdatert kompendium av menneskelige gener og genetiske fenotyper (Se Videre lesing).
| Gen/locus | gennavn | Kromosom plassering# |
Genprodukt: proteinfunksjon | Sykdom |
|---|---|---|---|---|
| CFTR | cf transmembran konduktans regulator |
7q31. 2 | Ion kanal: chloride transport | CF |
| SERPINEA1 | α1-antitrypsin | 14q32.13 | Serine protease inhibitor | α1-antitrypsin deficiency (COPD, emphysema, liver disease) |
| DNAI1 | Dynein, axonemal, intermediate chain 1 |
9p13.3 | Dynein arm: ciliary function | CILD1, with or without situs inversus (Kartagener syndrome) |
| CYBB | p91-phox (phagocyte oxidase): beta subunit of cytochrome b, component of the phagocyte NADPH oxidase complex |
Xp11.4 | Killing of microbes in phagocytes by generation of reactive oxygen species |
CGD, X-linked |
| CYBA | p22-phox (phagocyte oxidase): alpha subunit of cytochrome b, component of the phagocyte NADPH oxidase complex |
16q24.3 | Drap av mikrober i fagocytter innen generering av reaktive oksygenarter |
cgd, autosomal recessiv |
| SFTPC | Overflateaktivt middel, lungeassosiert protein c |
8p21. 3 | Overflateaktive proteiner er essensielle for lungefunksjon, og forhindrer lungekollaps ved å senke overflatespenningen |
respiratorisk distress syndrom av prematuritet |
| SFTPB | Overflateaktivt Middel, lungeassosiert protein B |
2p11.2 | Overflateaktive proteiner er essensielle for lungefunksjon, og forhindrer lungekollaps ved å senke overflatespenningen |
respiratorisk distress syndrom av prematuritet |
Tabell 1-Monogene respiratoriske sykdommer (arvet På Mendelsk måte). Bare syv av mer enn 100 kjente monogene respiratoriske sykdommer presenteres som illustrasjon. # : p refererer til den korte armen av kromosomet. q refererer til den lange armen av kromosomet. Plasseringsnumrene etter p og q reflekterer den relative avstanden til kromosomens sentromerer (nummerering etter konvensjon). CF: cystisk fibrose; KOLS: kronisk obstruktiv lungesykdom; CILD1: ciliær dyskinesi, primær 1; NADPH: nikotinamid-adenindinukleotidfosfat; CGD: kronisk granulomatøs sykdom.
Cystisk fibrose
CF er en autosomal recessiv genetisk lidelse(dvs. begge arvede kopier av genet må muteres for at sykdom skal oppstå; eller for å si det på en annen måte, en sunn kopi av genet er nok til å hindre CF), forårsaket av mutasjoner i CYSTISK fibrose transmembrane konduktans regulator (CFTR ) genet på kromosom 7. CFTR-proteinet er en ionekanal som regulerer transport av kloridioner (Cl-) i epitelceller i luftveiene, så vel som i bukspyttkjertelen, leveren, tarmen og huden. Mer enn 1000 mutasjoner AV CFTR-genet er beskrevet. I Europa er DEN vanligste MUTASJONEN Δ 508 (en sletting av tre DNA-baser). DET RESULTERENDE CFTR-proteinet har en manglende aminosyre (fenylalanin) i posisjon 508. En av 25 Personer Av Europeisk avstamning bærer en mutant allel AV CFTR, og en person i 2000-3000 er berørt AV CF. DE FORSKJELLIGE CFTR-mutasjonene forårsaker FORSKJELLIGE CFTR – proteindefekter, noe som svekker transport av klorid og natrium over epiteloverflater, noe som fører til tykke viskøse sekreter (f.eks. slim eller slim).
CFTR modulatorer og potensiatorer er legemidler som tar sikte på å korrigere den underliggende feilen som fører TIL CF ved å modifisere FUNKSJONEN TIL CFTR-proteinet. Siden de terapeutiske effektene AV CFTR-modulatorer er basert på individuelle proteindefekter, er kunnskap om genotypen til BEGGE ALLELER AV CFTR-genet nødvendig for passende pasientvalg. Som et eksempel, ivakaftor, som ble godkjent for BRUK av Us Food And Drug Administration i januar 2012, retter seg mot den spesifikke CFTR-mutasjonen G551D (der glycin i posisjon 551 er erstattet med asparaginsyre), forbedrer lungefunksjonen og reduserer respiratoriske symptomer og lungeforverringer hos pasienter MED CF som har minst EN G551D CFTR-mutasjon.
α1-antitrypsinmangel
α1-antitrypsin er en proteasehemmer, hovedsakelig produsert i leveren, som beskytter lungene mot proteolytisk skade av enzymet nøytrofil elastase. α 1-antitrypsin er kodet av serpina1-genet (OGSÅ KJENT SOM PI). Som CF er α 1-antitrypsinmangel en autosomal recessiv arvelig lidelse som rammer 1 av 2000-5000 personer I Europa. Det øker risikoen for leversykdom, KOL og emfysem. De med to kopier av den mest alvorlige» Z » – mutasjonen (PI ZZ genotype) har svært lave serumproteinnivåer av α 1-antitrypsin. Sigarettrøyking øker i stor grad risikoen for KOLS hos ③1-antitrypsin-mangelfulle pasienter, noe som fører til alvorlig, tidlig innsettende emfysem på grunn av destruksjon av alveolar septa i lungen som følge av protease–antiprotease-ubalansen.
Primær ciliary dyskinesi
Primær ciliary dyskinesi (PCD), eller immotile cilia syndrom, er en genetisk heterogen autosomal recessiv lidelse, forårsaket av tap av funksjon av forskjellige deler av cilia, som linje epitelceller i luftveiene mucosa og er ansvarlig for å fjerne sekreter og fremmedlegemer. PASIENTER med PCD lider av tilbakevendende øvre og nedre luftveisinfeksjoner, som ofte fører til bronkiektase, en unormal utvidelse av luftveiene. Omtrent halvparten av PERSONER med PCD har Kartagener syndrom, HVOR PCD kombineres med situs inversus (en tilstand der hovedorganets stilling er et speilbilde av det normale arrangementet).
Andre monogene sykdommer omfatter sykdommer forårsaket av mutasjoner i overflateaktive proteiner, som er avgjørende for å redusere spenningskreftene under pusten. Dysfunksjon av overflateaktivt middel forårsaket av mutasjoner i overflateaktive proteingener fører til respiratorisk nødsyndrom av prematuritet. Mutasjoner i cytokrom b, et enzym involvert i å drepe mikrober i fagocytiske celler, predisponerer individer for tilbakevendende luftveisinfeksjoner (se avsnittet om kroniske granulomatøse sykdommer senere i dette kapitlet).
Se Hele Kapittelet Om Genetisk Følsomhet