Omvendt Årsakssammenheng I Kardiovaskulær Epidemiologisk Forskning

Artikkel, se p 2357

det er nå godt etablert at observasjonsstudier som søker bevis for at en risikofaktor forårsaker en sykdom, er utsatt for ulike forstyrrelser. Blant de viktigste er rest confounding, hvorved umålte eller upresist målte confounders hindre årsakssammenheng blir trukket fra assosiasjoner mellom noen 2 parametere, og omvendt kausalitet. Selv om førstnevnte vanligvis er anerkjent i rapporter om slike studier, synes sistnevnte konsept å være mindre godt forstått og derfor ofte overses som en potensiell forklaring på tilsynelatende, ofte uventede, sammenhenger mellom risikofaktorer og uønskede utfall.

Med potensial for omvendt årsakssammenheng i tankene, Søkte Ravindrarajah og kolleger1 i Denne Utgaven Av Sirkulasjon å avgjøre om foreningen av lavere systolisk blodtrykk (SBP) verdier med høyere dødelighet i observasjonsstudier hos eldre (>75-80 år) kunne bli rammet av dette samme fenomenet. De gjorde det fordi nyere forsøksdata,spesielt SPRINT-studien (Systolisk Blodtrykksintervensjonsstudie), 2 viste at senking AV SBP til et mål på <120 mm Hg førte til en 33% reduksjon i allårsaksdødelighet hos de > 75 år, funn i nesten fullstendig kontrast til slike observasjonsdata. For å teste sine hypoteser analyserte forfatterne data fra Clinical Practice Research Datalink, en primærhelsekohort samlet i Storbritannia som, viktigere, inkluderer serielle målinger av mange risikofaktorer. Ved hjelp av denne ressursen adresserte de ikke bare sammenhengen MELLOM SBP og dødelighet, men de gjorde det i henhold til (1) svakhetskategori og (2) antihypertensiv behandling. De spurte også om SBP-nivåene gikk ned før døden, og i så fall hvordan sammenlignet denne nedgangen med mønsteret AV SBP hos de som overlevde, og om disse mønstrene var forskjellige i de på eller av blodtrykkssenkende behandlinger.

forskerne var i stand til å bekrefte at menn og kvinner i alderen > 80 og med sbp nivåer < 120 mm Hg hadde faktisk høyere risiko for dødelighet enn DE MED SBP i området 120 til 139 mm Hg. Dette j-kurvefenomenet har blitt vist i mange tidligere epidemiologiske studier som har reist bekymringer om sikkerheten ved intensiv blodtrykksreduksjon hos eldre. Interessant nok ble denne foreningen tydelig observert på tvers av alle kategorier av svakhet. Dette sistnevnte funnet, bemerker de, er noe i strid med tidligere funn I NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey),3 hvor foreninger av lav SBP med dødelighet var mest tydelige hos frailer-fag, et funn som støttet omvendt årsakssammenheng. Når det er sagt, ble forskjellige svakhetsindekser (som virker komplekse i beregningen) brukt i hvert tilfelle og kunne ha ført til differensielle funn, og derfor må disse svakhetsrelaterte forskjellene vurderes med en viss forsiktighet.

enda viktigere, ved å utnytte sin tilgang til serie sbp målinger forfatterne var i stand til å demonstrere en større nedgang I SBP i 5 år før døden enn det som ble observert i de som forble i live, med en særlig markert nedgang i 2 år før døden. Dette mønsteret var det samme om individer tok antihypertensive medisiner, slik at forskerne kunne argumentere for at deres funn viser en medfødt (dvs.ikke-farmakologisk) akselerert terminal nedgang i SBP som individer nærmer seg døden, et mønster som ville forstyrre de relevante observasjonsstudier som har tvil om sikkerheten og effekten AV BP-senking hos eldre. Følgelig konkluderer forfatterne at randomiserte bevis i stedet for observasjonsdata bør informere kliniske retningslinjer på dette området. Vi er helt enige. At SBP avtar raskere hos de individer nærmere døende betyr at dette er et klart tilfelle hvor omvendt årsakssammenheng i observasjonsdata (dvs. en premorbid tilstand som endrer en risikofaktor, i stedet for omvendt) kan føre til feil antagelser om årsakssammenheng.

HVORFOR BP faller i en slik grad i de om å dø krever videre studier, men fallende vekt kan sikkert være en faktor. Hjertesvikt, kreft, nyresykdom, autoimmune tilstander) er ofte knyttet til forverret ernæringsstatus (dvs. lavere kaloriinntak) mot slutten av livet og kan direkte eller indirekte bidra til både vekttap og nedgang I BP.

Interessant nok ble ideen om at dårlige helsemessige forhold som fører til lav BP, forklart Den J-formede foreningen av BÅDE SBP og diastolisk BP-nivå med uønskede utfall foreslått for mer enn et tiår siden av Boutitie og kolleger.4 Lave nivåer av BÅDE SBP og diastolisk BP ble observert av disse forfatterne å være relatert til risiko for kardiovaskulære og informativt også ikke-kardiovaskulære utfall i KONTROLLGRUPPENE AV BP-studier; slike foreninger kan derfor ikke tilskrives antihypertensiv behandling.

Disse NYE BP-funnene av omvendt årsakssammenheng bør tjene som et varsel til forskere som søker årsakssammenheng fra observasjonsstudier. Omvendt årsakssammenheng er oftere i spill enn man kan forestille seg. Ta for eksempel spørsmålet om stillesittende aktivitet eller sittende tid, et område gitt rikelig fremtredende de siste årene som en årsak til uønskede kardiometabolske utfall.5 Sykdom vil føre til at enkeltpersoner setter seg oftere (på grunn av tretthet og tretthet) og ser mer tv enn de ville ha når deres helse var bedre. Dette betyr at studier som bare undersøker sammenhengen mellom stillesittende aktivitet og uønskede utfall, men ikke utelukker alle de med kjent dårlig helse ved baseline, kan overvurdere betydningen av stillesittende aktivitet for uønskede utfall. Dette punktet ble verdsatt Av Ekelund og kolleger6 i deres siste relevante meta-analyse som konkluderte med at » høye nivåer av moderat intensitet fysisk aktivitet (dvs. ca 60-75 minutter per dag) ser ut til å eliminere den økte risikoen for død forbundet med høy sittetid.»6 i denne meta-analysen, for å redusere sjansene for omvendt årsakssammenheng, valgte forfatterne studier som enten ekskluderte personer som hadde dårlig helse fra noen (men ikke alle) viktige årsaker ved baseline eller studier som ekskluderte dødsfall som oppstod i de første 1 eller 2 års oppfølging. Selv med perfekt katalogisering av risikofaktorer og samtidige sykdommer, kan imidlertid påvirkningen av omvendt årsakssammenheng ikke helt fjernes, delvis på grunn av tilstedeværelsen av subklinisk sykdom.

spørsmålet om subklinisk sykdom er relevant for mange områder av epidemiologisk forskning, inkludert stillesittende aktivitet og annen livsstilsadferd, for eksempel: adiposity (vekten kan falle eller endre sin bane godt før noen klinisk diagnose av dårlig helse og i noen tilfeller mange år før døden); inntak av alkohol (et velkjent fenomen av syke quitters hvor dårlig helse fører enkeltpersoner til å begrense eller slutte å drikke alkohol); og fysisk aktivitetsnivå per se (syke mennesker har mindre energi til å bruke). Observasjonsstudier, men store, kan ikke gi endelige konklusjoner om årsak og virkning, spesielt når problemer med omvendt årsakssammenheng kan påvirke flere viktige eksponeringer, og dermed potensielt overdrive styrken av foreninger. Forsøk testing endring i stillesittende atferd er pågående, om enn basert på surrogat kardiovaskulære utfall, og disse bør bedre informere relevante retningslinjer, selv om den generelle meldingen om å være mer fysisk aktiv er selvsagt helt forsvarlig basert på andre sterkere data, inkludert noen forsøk.

det er mange andre relevante eksempler hvor omvendt årsakssammenheng kan gjøre funn i kardiovaskulær forskning uklare (Se Tabell for spesifikke eksempler).

det er bemerkelsesverdig at observasjonsforeningen av lavt kolesterolnivå med høyere kreftrisiko har vist seg å ikke være årsakssammenheng i statinforsøk som ikke viser noen økning i kreftfrekvensen.9 videre, ved å bruke serielle forsøksdata, viste vi at kolesterolnivået avtar raskere i forkant av hendelsen kreft enn deltakere som forble kreftfri, 8 et funn i tråd med omvendt årsakssammenheng og potensielt kan tilskrives systemisk betennelse i kreft som kjører ned sirkulerende kolesterolnivåer.

disse observasjonene fører til at man spør hvilke statistiske metoder utover seriell sporing av data som kan bidra til å avdekke omvendt årsakssammenheng eller ellers dempe dens innflytelse i dataanalyser. Det er ingen endelig metode. Snarere er det ofte nødvendig med en rekke tilnærminger, alt avhengig av tilgjengeligheten av ulike typer data. Det nylige Globale BMI mortality collaboration gir et nylig godt eksempel på det kontroversielle adipositetsområdet.7 denne sistnevnte studien konkluderte med at både overvekt og fedme var assosiert med høyere dødelighet av alle årsaker. For å begrense omvendt årsakssammenheng i denne artikkelen tok Vi (Ns var medforfatter) flere skritt: (1) vi undersøkte dataene bare for aldri-røykere (gitt røyking senker vekten, men øker dødeligheten), (2) vi fjernet de med kroniske sykdommer (så langt som pragmatisk mulig), og (3) vi ekskluderte alle dødsfall i de første 5 årene av oppfølgingen. I tillegg så vi på sammenhengen MELLOM BMI og dødelighet innenfor ulike aldersgrupper og kunne demonstrere en sterkere tilknytning i yngre aldersgrupper. Dette sistnevnte funnet er viktig, fordi den yngste gruppen er minst sannsynlig å bli rammet av omvendt årsakssammenheng, og dermed gir foreninger av adiposity med dødelighet i de yngre gruppene mer tillit til et sterkere, sannsynlig årsakssammenheng.

Sist, det fremvoksende området av genetikk kan bidra til å avdekke omvendt årsakssammenheng fordi noen vanlige polymorfier som markerer livslange forskjeller i risikofaktorer (uten å påvirke andre veier) kan brukes som instrumenter for livslang eksponering for slike risikofaktorer. Tilbake til eksemplet på kolesterol og kreft—i samme rapport der vi viste at kolesterolnivået faller før kreftdiagnose, viste vi også at de med genetisk lavere kolesterolnivå ikke hadde høyere kreftutfall,8 replikere de robuste resultatene samlet fra statinforsøkene.9 på Samme måte støtter andre genetiske data årsakssammenheng mellom fedme og høyere dødelighet, og mellom andre vanlige målte risikofaktorer (lipider, glykemi)12,15 og kardiovaskulære hendelser. Genetiske studier har også utfordret den lenge antatte beskyttende effekten av alkohol på kardiovaskulær sykdom.14 selv om slike genetiske studier kan overvinne mange av begrensningene som ligger i observasjonsstudier som søker bevis for årsakssammenheng mellom risikofaktor og sykdom, er denne typen arbeid i seg selv ikke helt uten potensiell skjevhet og bør derfor ikke betraktes isolert.

oppsummert er Studien Av Ravindrarajah og kolleger en rettidig påminnelse om at mange potensielle forstyrrelser, inkludert, men ikke begrenset til, omvendt årsakssammenheng, bør tas i betraktning i epidemiologiske analyser som søker å gjøre årsakssammenheng.Janssen, Novo Nordisk, Har konsultert Dr Sattar For Amgen, Boehringer Ingelheim, Eli-Lilly, Janssen Og Novo Nordisk og mottatt støtte Fra Astrazeneca. Dr Preiss har ingen konflikter.

Fotnoter