Curcumin, et kommersielt tilgjengelig kosttilskudd, har blitt studert for bruk som et kjemopreventivt middel og en anti-kreftterapi i prostatakreft (1). Antitumoraktiviteten til curcumin og dets analoger er godt dokumentert fra prekliniske studier ved bruk av prostatakreftmodeller, inkludert dens effekter på androgenreseptor (AR) signalering og mange nedstrømsmål (F. EKS. VEGF, PTEN, NF-kB) (2-7). Curcumin ble vist å nedregulere AR-uttrykk, begrense ar-binding til androgenresponselementet i psa-genet, og redusere ekspresjonen AV PSA i lncap-celler (2). Pyridinanaloger av curcumin ble vist å ha en hemmende effekt PÅ CWR-22RV1 AR-aktivitet og cellevekst (5). Curcumin var også effektivt for å forsinke tumorvekst og undertrykke AR-uttrykk i En lncap xenograft-modell (3,8). En klinisk fase i-studie viste også at en dose på 8000 mg kunne gis trygt til mennesker med minimal toksisitet (9). Gitt den minimale toksisiteten og lovende preklinisk aktivitet, vil begrunnelsen for å legge curcumin til standardbehandlingsterapi (f. eks. docetaxel) bli et attraktivt terapeutisk alternativ for pasienter med metastatisk kastreringsresistent prostatakreft (mCRPC) hvis klinisk effekt kunne gjenopprettes.
enkeltarm fase II-studien beskrevet Av Mahammedi et al. i Onkologi gis docetaxel (75 mg/m2 i. v. infusjon, en gang hver 21. dag i 6 sykluser) i kombinasjon med curcumin (6000 mg oralt, en gang daglig) til 30 pasienter med mCRPC uten tidligere kjemoterapibehandling (10). En objektiv PSA-respons (definedas reduksjon i serum PSA på minst 50%) ble oppnådd hos 59% av pasientene (n=17), mens 40% av pasientene med målbare eller evaluerbare lesjoner (6 av 15 pasienter) hadde en delvis respons. Studien gjennomførte imidlertid ikke en farmakokinetisk analyse for å karakterisere eksponeringsresponsforholdet forbundet med plasmakonsentrasjoner av curcumin. De alvorlige toksisitetene som ble observert i studien, kunne tilskrives docetaxelkomponenten i behandlingen, og 89% av pasientene var i samsvar med daglig administrasjon av curcumin. Studien målte også tobiomarkører assosiert med nevroendokrin differensiering (NED), kromogranin A (CgA) og nevrospesifikk enolase (NSE). Funnene antydet en korrelasjon mellom baseline CgA og BASELINE PSA, og noen begrunnelse for videre bruk AV NSE som biomarkør for treatmentresponse. Median total overlevelse (OS) i studien var 18 måneder, med en statistisk signifikant assosiasjon av unormale nse-verdier og høyere OS (10). Pasientprøvestørrelsen er for liten til å bestemme en relativ fordel av dettestudien.
median OS for curcumin i kombinasjon med docetaksel var ikke signifikant forskjellig fra den landemerkede fase III TAX-327-studien som vurderte docetaksel som monoterapi hver 3.uke (OS: 18,9 måneder) (11). Selv Om Mahammedi etal. sammenlignet responsraten MED SWOG-9916-studien som undersøkte docetaksel i kombinasjon med estramustin (PSAresponse-rate: 50%), var MEDIAN OS heller ikke signifikant forskjellig fra denne studien (OS: 17,5 måneder) (12). Mangelen på forbedring I OS stiller spørsmål ved den kliniske effekten av den synergistiske kombinasjonen av curcumin meddocetaxel. Utprøverne startet imidlertid en oppfølgings multisenter, randomisert fase II-studie som for tiden pågår og sammenligner docetaksel og curcumin-kombinasjonen med docetaksel monoterapi som førstelinjebehandling for mCRPC (Clinicaltrials.gov identifikator: NCT02095717). Det er også usikkert om farmakokinetiske vurderinger utføres (som foreslått Av Mahammedi et al.) å korrelere med klinisk utfall.
mangelen på en korrelativ farmakokinetisk analyse er en stor begrensning for Studien Presentert Av Mahammedi etal. Curcumin absorberes dårlig og gjennomgår omfattende fase II-metabolisme (f.eks. glukuronidering og sulfatering) (13). Til tross for administrering av høye doser er målingene av frie plasmakonsentrasjoner av curcumin i samsvar med svært lave eksponeringer ved sammenligning (AUC0 – 24 av 13,74±5,63 nmol·t/mL)(9). Selv om et flertall av curcumin er glukuronidert eller sulfatert i plasma, er konsentrasjonene av disse metabolittene fortsatt i samsvar med dårlig biotilgjengelighet (14). En analyse av konjugerte metabolitter viste signifikant interpasientvariabilitet i maksimale plasmakonsentrasjoner (Cmax) og steady statskonsentrasjoner 2 til 6 timer etter dose (henholdsvis 0 til 125 ng/mL og 22 til 41 ng/mL) (14). Dannelsen av fase II metabolitter og begrenset biotilgjengelighet hindrer reproduserbarheten av farmakokinetiske data over en pasientpopulasjon og reduserer sannsynligheten for signifikant respons på behandlingen. I tillegg viser nyere prekliniske vurderinger at kurkumin hemmer potent OATP1B1, OATP1B3 og CYP3A4 i humane levermikrosomer, noe som tyder på en reduksjon i hepatocyttmediert opptak og metabolisme av docetaksel (15). Måling av plasmakonsentrasjoner av curcumin og docetaksel er nødvendig for å validere en klinisk signifikant legemiddeleksponering og påfølgende forbedringer i klinisk respons. Korrelasjonen av curcuminterapi til klinisk nytte er uklar med utelatelse av en farmakokinetisk analyse Av Mahammedi et al.
mye forskning har vært fokusert på å optimalisere curcumins farmakokinetiske profil. En tilnærming har inkludert bruk avpiperin for å hemme lever-og tarmglukuronidering, noe som ble vist å øke biotilgjengeligheten av fri curcumin med 2,000% inhumans (16). En stor innsats for å forbedre farmakokinetikken til curcumin har involvert utviklingen avnanoformuleringer som inkorporerer bruk av liposomer, cyklodextriner, polymerer og andre unike leveringssystemer (17). Curcumin-baserte nanopartikkelformuleringer kan omgå problemer med dårlig oral absorpsjon (sannsynlig viaentravenøs administrasjon), bedre kontrollere eksponeringen i plasma, og muligens forbedre avsetning i tumorvev. Ett eksempel inkluderer en anti-PSMA-konjugert curcumin-lastet poly (lactide-coglycolide) (PLGA) nanopartikkel, som har vist målselektivitettil prostatakreftceller som uttrykker PSMA både in vitro og in vivo (18). En annen formulering som co-innkapsler docetaxel og curcumin i lipid-polymer hybrid nanopartikler ble vist å hemme tumorvekst hos mus som bærer PC-3 prostata kreft xenografter, noe som tyder på synergien av behandlingskombinasjonen (19).
Curcumin derivater kan også gi et lovende alternativ til nanoformuleringer. EN bemerkelsesverdig curcumin-analog ER ASC-J9, som ble oppdaget via struktur-aktivitetsforhold (sar) studier (20). ASC-J9 har vist seg å hemme tumorvekst hos mus MED cwr-22rv1 xenografter og degradere både Full lengde og spleisevariant ARs (6,21). Mer nylig BLE ASC-J9 vist å nedbryte ARs med f876l mutasjon inC4–2 og DU-145 celler, og undertrykke prostata kreft stem/progenitor (S/P) celleinvasjon via endring AV EZH2/STAT3 signalingin mus MED CWR-22RV1 CD133+ s/P xenografts (22,23). De prekliniske dataene FOR ASC-J9 antyder antitumoraktivitet mot vanlig rapporterte behandlingsresistensveier hos pasienter med mCRPC (24). I tillegg induserte inkorporeringen AV ASC-J9 I PLGA nanopartikler apoptosisof østrogenavhengige brystkreftceller (MCF-7-celler) ved lavere doser enn den rene forbindelsen (25).Mens de prekliniske studiene av disse nye curcumin-formuleringene og derivatene er lovende, har deres kliniske fordel ennå ikke bestemt seg.
studien Av Mahammedi et al. ga ikke en sterk begrunnelse for å utvikle kombinasjon av docetaksel og curcuminterapi hos pasienter med mCRPC. Til tross for ikke å demonstrere en signifikant forbedring I OS, understreket studien utilsiktet betydningen av å generere eksponeringsresponsdata i kliniske studier og de bemerkelsesverdige manglene på curcumin som terapeutisk middel. Suksessen av curcumin som en anti-kreftbehandling vil avhenge av utviklingen av en forbedret formulering og / eller analog for å generere en gunstig farmakokinetisk profil og forbedret effekt, etterfulgt av biomarkørdrevne studier for å validere virkningsmekanismen og identifisere undergruppen av pasienter som mest sannsynlig reagerer på behandlingsregimet. Den fremtidige kliniske nytten av curcumin vil sannsynligvis bli bestemt etter fortsatt innsats for å optimalisere forbindelsens leverings-og strukturaktivitetsforhold.