PMC

Mekanismer For Immunmodulering Ved Kjemoterapi—Standarddoser

standard kreft kjemoterapi kan fremme tumorimmunitet på to hovedmåter: (a) indusere immunogen celledød som en del av den tiltenkte terapeutiske effekten; og (b) forstyrre strategier som svulster bruker for å unngå immunresponsen. En stor mengde data viser at noen kjemoterapimedisiner ved standarddose og tidsplan medierer deres antitumoreffekt i det minste delvis ved å indusere immunogen celledød (Figur 1) (9). Denne prosessen innebærer samtidig frigjøring av tumorantigener og utslipp av fareassosierte molekylære mønstre (DAMP) i tumormikromiljøet under celledød. Antracykliner aktiverer ekspresjon av pattern recognition receptor (PRR) toll-like receptor-3 (TLR3), den raske utskillelsen av Type I IFNs, og frigjøring av chemokine CXCL10; EN TYPE I IFN – gensignatur forutslo respons på antracyklinbehandling hos brystkreftpasienter (10). Fylogenetisk konservert kjemokin-signalering ved CXCL8 øker eksponeringen av kalretikulin på tumorcelleoverflaten, noe som er kritisk for gjenkjenning og oppslukning av døende tumorceller ved DCs (11). Høy mobilitet boksen bindende protein-1 (HMGB-1) ELLER ATP utgitt i svulsten mikromiljøet binde sine respektive PRRs, TLR4 OG purinerge reseptoren P2RX7. Dette aktiverer nlrp3-inflammasomet, med Resulterende IL1ß sekresjon og aktivering Av IFNy-sekreterende CD8 + T-celler (8,12). FOR å understreke den mulige kliniske relevansen av DISSE veiene, ER TLR4-og P2RX7-tap av funksjonspolymorfier forbundet med en høyere risiko for tilbakefall av brystkreft etter adjuvant antracyklinbasert kjemoterapi (13-14), OG TLR4-tap av funksjonspolymorfier med kortere progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) hos pasienter med avansert kolorektalkreft (15) og plateepitel-hode-og halskreft (16). Tap av funksjonspolymorfismer I TLR4 eller P2RX7 påvirker ikke klinisk utfall hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft (17), noe som tyder på at tumorbiologi, kjemoterapeutisk middel eller begge deler kan påvirke om tumorcelledød er immunogen, og hvilken celledødsvei som aktiveres. Andre former for immunogen celledød indusert celledød er autofagi (18) og nekroptose (19).

alternativt kan kjemoterapi modulere forskjellige trekk ved tumorimmunobiologi (Figur 2) på en legemiddel-, dose-og schedule-avhengig måte (omtalt i 2). Den optimale integrasjonen av immunterapi med standard kreftbehandling for å minimere antagonistiske interaksjoner og engasjere potensielle synergier er derfor av stor betydning. En åpenbar strategi er å gi immunterapi ved minimal restsykdom, etter at tumormassen er optimalt redusert med kirurgi og systemisk kjemoterapi. Denne sekvenseringsstrategien minimerer den negative effekten av tumormasse på styrken av antitumorimmunresponsen. Det tillater også kjemoterapi å modulere immunfenotypen til eventuelle gjenværende tumorceller. I tillegg til å indusere immunogen celledød og TYPE I IFN-sekresjon, fremmer antracykliner DEN ccl2 / CCR2-avhengige rekrutteringen av funksjonelle antigenpresenterende celler inn i tumorstedet, men ikke inn i tumordrenerende lymfeknuter (20). Distinkte kjemoterapimedisiner kan modulere den indre immunogeniteten til tumorceller gjennom en rekke mekanismer (omtalt i 2). Kjemoterapi kan forbedre tumorantigenpresentasjonen ved å oppregulere ekspresjonen av tumorantigener selv, eller AV MHC klasse I-molekylene som antigenene binder seg til. Alternativt kan kjemoterapi oppregulere ko-stimulerende molekyler (B7-1) eller nedregulere ko-hemmende molekyler (PD-L1/B7-H1 eller B7-H4) uttrykt på tumorcelleoverflaten, noe som øker styrken av effektor t-celleaktivitet. Kjemoterapi kan også gjøre tumorceller mer følsomme for t-celle-mediert lysis gjennom fas -, perforin-og granzyme B-avhengige mekanismer.

et eksempel på immunmodulerende standarddose kjemoterapi er gemcitabin, som har pleiotropiske immuneffekter. Det induserer tumorcelleapoptose og forbedrer kryssprimeringen AV CD8 + T-celler i dyremodeller (21). Det reverserer også defekt krysspresentasjon av tumorantigener ved tumorinfiltrerende DCs (22). Å gi gemcitabin før vaksinasjon eller EN CD40-agonist økte overlevelsen til mus behandlet med kjemoimmunbehandling (21, 23). Motsatt hadde gemcitabin+cisplatin gitt etter immunterapi med En adenoviral vektor som uttrykker IFNa (AdIFNa) også større antitumoraktivitet enn enten kjemoterapi eller AdIFNa alene, ved å øke antigen-spesifikke tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL) tall, aktivering og trafficking (24). En annen studie viste at selv om nivåene av antigen-spesifikke perifere T-celler ble redusert, økte samtidig gemcitabin effekten av EN DC – basert vaksine ved både økende t-cellehandel og sensibiliserende tumorceller til T-cellemediert lysis (25). Redusert perifer immunitet ble unngått ved å gi gemcitabin etter to sykluser med vaksinasjon. I tillegg reduserte gemcitabin Signifikant MDSCs i prekliniske dyremodeller (24 ,26, 27). Disse prinsippene ble undersøkt I TeloVac-studien, En Fase 3 klinisk studie designet for å strategisk utnytte virkningen av standarddose gemcitabin på immunitet og klinisk respons på DEN promiskuøse MHC klasse II telomerasevaksinen GV1001 gitt MED gm-CSF adjuvans (28). Denne studien randomiserte 1062 pasienter med fremskreden eller metastatisk kreft i bukspyttkjertelen 1: 1:1 til standard gemcitabin/kapecitabin kjemoterapi (GemCap-arm 1), to sykluser Med GemCap etterfulgt av vaksinasjon dag 1, 3 og 5, deretter ukentlig x 3, og ved uke 6 deretter månedlig inntil sykdomsprogresjon da pasientene returnerte Til GemCap kjemoterapi (sekvensiell arm 2), eller samtidig GemCap i 6 sykluser MED GV1001 + GM-CSF gitt som i arm 2 (samtidig arm 3). Det primære endepunktet i denne studien var OS. OS i den samtidige armen var nesten identisk med kontroll GemCap arm, med en trend mot dårligere OS i sekvensiell arm. Objektive responsrater og PFS var signifikant dårligere i den sekvensielle armen i forhold til de andre to armene. Det er viktig at den sekvensielle armen i denne studien ble utformet delvis basert på dataene som er oppsummert ovenfor, hvor en kort kjemoterapi før vaksinering kunne forbedre antigen-krysspresentasjon, og en retur til kjemoterapi etter vaksinasjon kunne øke vaksineprimert immunitet ved å frigjøre tumorantigener og Damp. Synergi mellom kjemoterapi og immunterapi I TeloVac-studien kan ha blitt forhindret av minst 3 faktorer. For det første returnerte mange pasienter på sekvensiell arm aldri til kjemoterapi på grunn av rask sykdomsprogresjon etter å ha startet vaksinasjonsfasen av sekvensen. Dette problemet argumenterer for å teste en strategi som denne hos pasienter med lavere sykdomshastighet, noe som gir vaksinasjonstid for å etablere en dyp og robust antitumorimmunrespons (29). For det andre er induksjon av tumorcelleapoptose nødvendig for forbedring av antigen-krysspresentasjon av gemcitabin (21); Analyse av apoptoseinduksjon Ved GemCap i TeloVac-studien viste at apoptose ble indusert hos < 25% av pasientene. Selv hos pasienter med tegn på apoptoseinduksjon var det ingen tegn på økt perifer immunrespons etter vaksinasjon(Middleton og kolleger, upubliserte data). I tillegg var utfallet av pasienter som returnerte til kjemoterapi etter vaksinasjon ikke bedre enn pasienter behandlet med kjemoterapi alene (28). Endelig kan modulering av tumormikromiljøet ved kjemoterapi også ha vært begrenset av stromalkarakteristikkene ved kreft i bukspyttkjertelen, da terapeutisk synergi mellom vaksine og gemcitabin i prekliniske pankreas tumormodeller ble sett med subkutane pankreasvulster, men ikke når de samme pankreas kreftceller ble implantert ortotopisk (25). Også relevant, analyse Av MDSCs hos 19 pasienter som fikk Standard GemCap, viste ikke en reduksjon I Lin-DR-CD11b + MDSC-tall, men MDSC-tall ble redusert hos 19/21 pasienter som fikk GemCap samtidig MED GV1001 + GM-CSF (30). Ni av disse 21 pasientene utviklet t-celler spesifikke FOR GV1001, Og MDSCs gikk ned hos 8/9 av disse pasientene.

Andre studier har vist at standard kjemoterapi kan hemme immunterapi. En Fase 2-studie integrerte pancreas gvax med standard adjuvant behandling hos 60 pasienter Med stadium 2 og 3 kreft i bukspyttkjertelen (31). I denne kliniske studien utviklet deltakerne mesothelin-spesifikke t-celleresponser etter en vaksinasjon før kirurgi, og fortsatte deretter med adjuvans 5-fluorouracilbasert kjemoterapi før de fikk 3 ekstra boostvaksinasjoner. Den vaksineinduserte mesothelin – spesifikke t-celleresponsen ble redusert under adjuvant kjemoterapi, og gjenopprettet ved boost-vaksinasjoner(Lutz, Laheru og kolleger, upubliserte data). En Fase 3-studie testet prostata GVAX kombinert med standarddose docetaksel kjemoterapi, randomiserte pasienter til GVAX hver 3. uke med docetaksel, men ingen prednison, eller docetaksel med prednison 10 mg daglig (32-33). Studien ble avsluttet etter at 408 pasienter ble randomisert på grunn av en ubalanse i dødsfall på vaksinearmen i forhold til kontrollarmen. Minst to hovedfaktorer kan ha bidratt til feilen i denne studien. Selv om docetaxel er rapportert å undertrykke MDSC og forbedre DC-funksjonen (34), og også å indusere translokasjon av kalretikulin (35), var denne vaksinen aldri blitt testet med fulldose docetaxel i klinikken. Kjemoterapien kan dermed ha svekket vaksineindusert immunitet. I tillegg er prednison en kritisk komponent i standard docetaxelbehandling for disse pasientene, og den ble utelatt fra vaksinearmen på grunn av bekymring for at den kunne hemme t-cellerespons. I en annen prøve, aktiviteten til canary pox vaksinen ALVAC-CEA-B7.1 ble testet i kombinasjon med 5-FU+leukovorin + irinotekan hos 118 pasienter med metastatisk kolorektalkreft, hvor 3 sykluser med vaksine alene etterfulgt av vaksinasjon kombinert med kjemoterapi ble gitt til to grupper, og 4 sykluser med kjemoterapi etterfulgt av vaksinasjon hos pasienter uten sykdomsprogresjon på kjemoterapi ble gitt til den siste gruppen (36). Ingen signifikante forskjeller mellom gruppene oppsto, og kjemoterapi hemmet IKKE CEA-spesifikke T-celler. Endelig inkluderte En Fase 2-studie av en pox-virusbasert vaksine som kodede mucin-1 (MUC-1) OG IL2 (TG4010) 148 pasienter med MUC-1+ svulster som fikk 6 sykluser med gemcitabin+cisplatin eller vaksinasjon MED TG4010A og samtidig kjemoterapi med 6 sykluser med gemcitabin + cisplatin, hvor vaksinasjonen fortsatte til sykdomsprogresjon (37). CD16 + CD56 + CD69 + naturlige dreperceller var tilstede ved normale nivåer hos 73,2% av pasientene, og var assosiert med en mer gunstig sikkerhetsprofil, forbedret tid til progresjon (HR=0,5) og total overlevelse (HR=0,6) hos pasienter som fikk TG4010. Pasienter med høye nivåer av aktiverte naturlige dreperceller som fikk TG4010 hadde verre utfall. Basert på disse dataene er En Fase 3-prøve i planleggingsstadiet. Flere små studier med 10-28 pasienter har vist at samtidig eller faset standard kjemoterapi ikke hemmer, og kan forbedre vaksineindusert immunitet (2).

immun kontrollpunktantagonister har også blitt kombinert med standarddose kjemoterapi, enten samtidig eller i rekkefølge. En seminal Fase 3-studie testet CTLA-4-antagonisten ipilimumab eller placebo kombinert med standarddose dakarbazin (850 mg/m2) hos 502 pasienter Med Stadium 4 melanom (38). Denne studien viste forbedret overlevelse med ipilimumab kombinert med dakarbazin sammenlignet med dakarbazin alene. To studier undersøkte samtidig versus faset kjemoterapi med ipilimumb hos 204 pasienter med ikke-småcellet lungekreft (39) og 130 pasienter med omfattende småcellet lungekreft (SCLC) (40). I disse studiene ble standard paklitaksel (175 mg/m2) og karboplatin (AUC 6) brukt. Pasientene fikk 4 sykluser med kjemoterapi + ipilimumab, etterfulgt av 2 sykluser med kjemoterapi, eller 2 sykluser med kjemoterapi etterfulgt av 4 sykluser med kjemoterapi + ipilimumab. For NSCLC ble forbedret immunrelatert og standard PFS observert hvis pasienter fikk fasebehandling med kjemoterapi først, etterfulgt av kjemoterapi + ipilimumab, mens for SCLC ble forbedret immunrelatert, men ikke standard PFS, observert for samme fasebehandling. Endelig testet EN liten studie rekombinant oppløselig LAG-3 immunoglobulin (IG) fusjonsprotein, IMP321, som en komponent i førstelinjepaclitaxelbehandling hos 30 pasienter med metastatisk brystkreft (41). IMP321 binder MED høy aviditet TIL MHC KLASSE II, noe som resulterer i aktivering av Apc og påfølgende aktivering av minne T-celler. Seks måneders progresjonsfri overlevelse var 90%, og biomarkøranalyser viste en vedvarende økning i aktiverte Apcer og en større prosentandel av natural killer Og CD8+ effector minne T-celler.