en potensiell forebyggende behandling For Crohns sykdom, en form for inflammatorisk tarmsykdom, er vist i en musemodell og ved bruk av immunreaktive T-celler fra pasienter Med Crohns sykdom.
denne forskningen, ledet Av University Of Alabama Ved Birmingham forsker Charles O. Elson, Md, professor i medisin, fokuserte på en delmengde Av T-celler kjent som t-minne eller Tm-celler. UAB-forskerne brukte en trippel-slagbehandling for å fjerne Tm-celler og øke antall t-regulatoriske eller Treg-celler. Begge disse resultatene var i stand til å forhindre kolitt i en t-celleoverføringsmusmodell, og de hadde lignende hemmende effekter på immunreaktive CD4-positive T-celler isolert fra Crohns sykdom pasientblodprøver.
Disse resultatene, Sier Elson, støtter en potensiell immunterapi for å forebygge eller forbedre inflammatorisk tarmsykdom.
noen bakgrunn er nødvendig for å forstå hvordan og hvorfor triple-punch behandling, som ble rapportert i tidsskriftet Science Immunology, fungerer.
Inflammatoriske tarmsykdommer skyldes en overaktivering av immunresponsen mot tarmmikrober i genetisk følsomme verter. Et spesifikt mikrobielt antigen som forårsaker denne overreaksjonen av kortvarige t-effektorceller er flagellin, protein-underenheten av bakteriell flagella, de lange halelignende strukturer som snurrer som en propell for å gjøre noe bakteriell motil.
en gruppe immuno-dominerende flagelliner er de fra lachnospiraceae familien, inkludert CBir1; mer enn halvparten Av Crohns sykdom pasienter har forhøyet serologisk reaktivitet Til CBir1 og relaterte flagelliner.
I Motsetning til de kortvarige t-effektorcellene som fungerer som soldater for å bekjempe infeksjoner, Tjener t-minneceller som sentineller som husker et tidligere møte med flagelliner. De er langlivede og hvilende, med lavt nivå av metabolisme. Hvis de reaktiveres av et nytt møte med flagellinantigener, gjennomgår de en dyp metabolsk overgang og ekspanderer raskt til et stort antall patogene t-effektorceller.
denne metabolske bryteren styres av et signalprotein, mTOR, som ligger i tm-cellen.
dermed er aktivering av mTOR nødvendig For t-celleutvidelse, noe som gjør det til et uunngåelig metabolsk kontrollpunkt for å skape aktiverte tm-celler. Det er også sjekkpunktet For t naï celler som møter flagellin for første gang.
Så, Elson og kolleger hypotese at aktivering AV CD4-positive tm eller t naï celler av flagellin antigener, mens på samme tid å stenge ned den metabolske sjekkpunkt gjennom bruk av mtor hemming, ville resultere i død eller fravær av normal immunrespons til et antigen, som kalles anergi. Disse effektene består av to deler av triple-punch-behandlingen, med den tredje induksjon Av Treg-celler.
aktiveringen ble bedt om av et syntetisk peptid som hadde flere gjentakelser av En CBir1 epitope. Et slikt peptid kan selektivt stimulere minneceller uten å aktivere en medfødt immunrespons.
for å stenge det metabolske kontrollpunktet brukte uab-forskerne to eksisterende stoffer, rapamycin og metformin. Rapamycin hemmer direkte mTOR, og metformin legger til den hemmingen ved å aktivere en kinase kalt AMPK som negativt regulerer mTOR-aktivitet.
Elson kaller denne behandlingscelleaktivering med samtidig metabolsk kontrollpunkthemming, ELLER CAMCI.
Parenteral bruk AV CAMCI hos mus målrettet mikrobiota flagellin-spesifikke CD4-positive T-celler, noe som førte til signifikant antigen-spesifikk CD4-positiv t-celledød, svekket utvikling og svekket reaktivering AV CD4-positive minnerespons, og betydelig induksjon AV EN CD4-positiv Treg-cellerespons. Det forhindret kolitt i musemodellen og hadde lignende hemmende effekter på mikrobiota-flagellin-spesifikke CD4-positive T-celler isolert fra pasienter Med Crohns sykdom.
for en potensiell fremtidig behandling av pasienter Med Crohns sykdom, er det ikke sannsynlig at bare rettet mot en enkelt flagellin har stor effekt, Sier Elson. «I stedet forventer vi fremtidig bruk av et syntetisk multi-epitopeptid som inneholder FLERE CD4-positive t-celle flagellin-epitoper for å målrette mange mikrobiota-flagellin-reaktive CD4-positive Tm-celler,» Sier Elson. «Avhengig av serologisk eller CD4-positiv t-cellerespons på visse mikrobiota antigener, kan DENNE CAMCI-tilnærmingen skreddersys til personer med forskjellige kombinasjoner av epitoper som en personlig immunterapi.»
Elson sier han ser for SEG DENNE CAMCI tilnærming som en intermitterende puls terapi for å opprettholde remisjon hos pasienter Med Crohns sykdom. «Og med autoantigen epitoper bedre studert i fremtiden,» sa han, » denne tilnærmingen kan utvides til å behandle andre inflammatoriske eller autoimmune sykdommer som Type 1 diabetes eller multippel sklerose.»
i utviklede land har tre av hver 1000 mennesker inflammatorisk tarmsykdom. Dens hovedformer, Crohns sykdom Og ulcerøs kolitt, har betydelig sykelighet og store medisinske kostnader, og ingen nåværende terapi endrer den naturlige historien til disse sykdommene.
Medforfattere Med Elson, i studien «CD4-positiv t-celleaktivering og samtidig mtor metabolsk inhibering kan ablere mikrobiota-spesifikke minneceller og forhindre kolitt», Er Qing Zhao, Lennard W. Duck, Katie L. Alexander Og Peter J. Mannon, Uab Institutt For Medisin; Fengyuan Huang, Uab Institutt For Genetikk, Informatikkinstitutt; Og Craig L. Maynard, UAB Institutt for Patologi.
Støtten kom fra Et Litwin IBD Pioneers grant fra Crohns and Colitis Foundation, Og National Institutes Of Health grants DK071176, DK118386, AI27667, AR048311 og RR-20136.
Ved UAB holder Elson Basil I. Hirschowitz-Stolen I Gastroenterologi.