Abstrakt
Mikrobiota representerer hele det mikrobielle samfunnet som er tilstede i tarmverten. Den tjener flere funksjoner som etablerer et mutualistisk forhold til verten. Siste årene har sett en utbrudd i antall studier med fokus på dette emnet, særlig på tarmsykdommer. I dette scenariet Er Proteobakterier en av de mest omfattende phyla, som består av flere kjente humane patogener. Denne gjennomgangen fremhever de siste funnene om Proteobakteriens rolle, ikke bare i tarm, men også i ekstraintestinale sykdommer. Faktisk identifiserer En økende mengde data Proteobakterier som en mulig mikrobiell signatur av sykdom. Flere studier viser en økt overflod av medlemmer som tilhører denne rekke i slike forhold. Store bevis involverer for tiden metabolske sykdommer og inflammatorisk tarmsykdom. Nyere studier tyder imidlertid også på en rolle i lungesykdommer, som astma og kronisk obstruktiv lungesykdom, men bevisene er fortsatt små. Spesielt er alle disse forholdene opprettholdt av ulike grader av betennelse, som dermed representerer et kjerneaspekt Ved Proteobakterier-relaterte sykdommer.
1. Introduksjon
tarmen er det mest koloniserte menneskelige organet med opptil 100 billioner mikrober, omtrent 10 ganger antall humane celler . På dette nivået mer enn 50 phyla har blitt beskrevet med, derimot, overvekt av bare 4 store phyla: Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Og Proteobacteria .
spesielt er mage-tarmkanalen (GIT) også kolonisert av sopp og virus, som utgjør henholdsvis tarmmykobiomet og tarmviromen .
Metagenomikk tillot estimering av antall gener av mikrobiota, det såkalte mikrobiomet, med et tall som overstiger mer enn 150 ganger det menneskelige genomet (ca.3,3 millioner i forhold til ca. 20.000 gener hos mennesker) , og representerer dermed et reelt andre genom for verten.
antall mikrobielle celler viser en positiv rostrocaudal gradient langs HELE GIT: fra ca 10-103 mikrober per gram i mage og tolvfingertarm, 104-107 mikrober per gram i jejunum og ileum, til 1011-1012 mikrober per gram i tykktarmen .
videre varierer mikrobiotasammensetningen også i DE forskjellige GI-områdene: anaerober er dominerende i tykktarmen, spesielt Bacteroidetes og Lachnospiraceae-familier som tilhører Firmicutes-serien . På den annen side er fakultative anaerober dominerende i tynntarmen .
Mikroorganismer kolonisering AV GIT begynner ved fødselen, med en dynamisk mikrobiota som gradvis stabiliserer seg i de første årene av livet . Hos voksne når mikrobiota høyere kompleksitet som øker i mangfold . Til slutt, hos eldre, viser mikrobiota sammensetning redusert mangfold med overvekt Av Proteobakterier og en reduksjon I Bifidobacterium .
dessuten påvirker mange faktorer mikrobiotasammensetningen i løpet av livet, det viktigste er kosthold, leveringsmodus, matingstype, narkotikabruk, spesielt antibiotika, og, som allerede nevnt ovenfor, alder .
Tarmmikrobiota utfører mange viktige funksjoner i verten, med etablering av en ekte symbiose. Disse funksjonene inkluderer metabolisme og syntese av næringsstoffer, spesielt vitamin K og b-gruppe vitaminer, tropisme på slimhinnen, stoffer og toksiner metabolisme og barrierefunksjoner . Faktisk er mikrobiota en komponent i den såkalte tarmbarrieren, en kompleks struktur av avgjørende betydning som fungerer som en grense mellom verten og miljøet, regulerer samspillet mellom bakterier og vertsceller og modulerer absorpsjon av næringsstoffer .
I denne sammenheng Er Proteobakterier, som allerede nevnt, en av de mest omfattende phyla i den menneskelige tarmmikrobiota. Navnet Proteobacteria ble først foreslått Av Stackebrandt et al. i 1988 . Imidlertid Ble Denne grupperingen av bakterier allerede etablert Av Woese i 1987 med det uformelle navnet «lilla bakterier og deres slektninger» . Navnet Proteus stammer fra den gamle greske guden av havet Proteus stand til å anta ulike former i forhold til høy heterogenitet vises av bakterier som tilhører denne rekke . Et vanlig trekk Ved Proteobakterier er Gram-negativ farging og dermed tilstedeværelsen av lipopolysakkaridet i ytre membran. Proteobacteria er i dag den største rekke innenfor bakterier domenet. Basert på fylogenetisk analyse AV 16s rRNA-genet, er proteobakteriene phylum delt inn i 6 klasser (tidligere ansett som underklasser av phylum): Alphaproteobacteria, Betaproteobacteria, Gammaproteobacteria, Deltaproteobacteria, Epsilonproteobacteria og Zetaproteobacteria. Med tanke på at klassedivisjonen er basert på molekylær slektskap, er det ikke overraskende at ingen spesifikk morfologisk eller fysiologisk egenskap karakteriserer medlemmer i hver klasse. Mange vanlige humane patogener finnes i Proteobacteria phylum: For Eksempel Tilhører Brucella-og Rickettsia-slektene Alphaproteobacteria-klassen, Bordetella og Neisseria Til Betaproteobacteria-klassen, Mens Escherichia, Shigella, Salmonella og Yersinia til Gammaproteobacteria-klassen og Til slutt Helicobacter til Epsilobacteria-klassen. Hos mennesker Er Proteobakterier tilstede i ulike kroppssteder, for eksempel hud, munnhule og tunge og vaginal kanal annet enn i menneskets tarm og avføring .
Målet med dette papiret er å gjennomgå de siste funnene om Rollen Til Proteobakterier i tarm, men også ekstraintestinale sykdommer. Spesiell oppmerksomhet er gitt på metabolske og inflammatoriske lidelser.
2. Metabolsk Rolle
i de senere år har interessen for å studere tarmmikrobiotas rolle i flere ekstraintestinale sykdommer økt. Mange studier fant en implikasjon av mikrobiota og dens endringer i mange metabolske forhold, som diabetes og glukoseintoleranse, fedme, ikke-alkoholisk steatohepatitt og kardiovaskulære sykdommer .
Mange endringer i mikrobiota har blitt funnet hos pasienter med funksjoner av metabolsk syndrom. For eksempel, Lambeth et al. analysert fekal bakteriell sammensetning av pasienter med type 2 diabetes (T2DM ), prediabetes (som definert I American Diabetes Association position statement publisert i 2014), og sunne kontroller. De fant en signifikant økning i et ukjent slekt som tilhører Familien Enterobacteriaceae (inkludert I phylum Proteobacteria), samt en økning i slekten Collinsella, I t2dm-gruppen i forhold til de andre gruppene .
en sammenheng mellom lavgradig betennelse, opprettholdt av lipopolysakkarider (LPS), og utviklingen av metabolske forstyrrelser er godt etablert ; men hypotesen om mikrobiotaens direkte rolle i utviklingen av denne inflammatoriske tilstanden, kalt endotoksemi, er nyere og ble studert, spesielt Av Cani et al. . Faktisk fant forfatterne at produksjonen AV LPS opprettholdes Av Gram negative bakterier i tarmen, og at administrasjon av antibiotika reduserte metabolsk endotoksemi og cecal innhold AV LPS .
Takket være teknologiinnovasjonene Og diffusjonen av nye teknikker for å analysere mikrobiota, nemlig 16s rRNA-sekvensering og metagenom-sekvensering, har nyere studier fokusert på identifisering av bakteriene som kan være involvert i genesen av endotoksemi og i utviklingen av metabolske forstyrrelser. I denne sammenheng Ble Proteobakterier ofte funnet å være økt .
Fei Og Zhao fant for eksempel en økning I Enterobacteriaceae-familien i en overvektig frivillig . Videre, Etter vekttap, Var Enterobacteriaceae-befolkningen mest berørt, med en betydelig reduksjon. I tillegg overvinter inokulering med et klinisk isolat Av Enterobacterpopulasjonen i bakteriefri (GF) mus motstanden mot utvikling av fedme etter et høyt fett diett (HFD) . FAKTISK ER GM-mus vanligvis resistente mot hfd-indusert fedme .
Stor innsikt i mikrobiotas rolle i fedme kommer fra Den meget kjente studien Av Turnbaugh et al. båret i en musemodell av fedme, som viste at ikke bare overvektige mus hadde en dysbiotisk mikrobiota med en økning i Firmicutes og en reduksjon I Bacteroidetes, men også den overvektige fenotypen kunne overføres til bakteriefrie mus gjennom transplantasjon av fekal mikrobiota. Faktisk resulterte overføring av fekal mikrobiota fra overvektige mus i bakteriefrie mus i en mer uttalt økning i kroppsvekt sammenlignet med mus transplantert med mikrobiota fra magre mus .
Videre studier undersøkte om effekten av mikrobiotatransplantasjon kunne replikeres i ikke-bakteriefrie mus etter antibiotikabehandling. Forfatterne fant lignende, men mindre tydelige, endringer i metabolske parametere til de som oppnås i bakteriefrie mus. Følgelig var mikrobiota i de transplanterte musene bare midlertidig lik mikrobiota av donormus, med tendensen til å gå tilbake til pretransplantasjonsstatus over tid .
til slutt gir studier på mennesker interessante, men likevel begrensede resultater. For eksempel, Vrieze et al. undersøkte effekten av transplantasjon av tarmmikrobiota fra magre donorer til pasienter med metabolsk syndrom som vurderte endringer i glukosemetabolismen . Kort tid ble pasienter med metabolsk syndrom randomisert til å motta enten mikrobiota fra magre donorer eller autolog mikrobiota infusjon; insulinfølsomhet og mikrobiotasammensetning ble evaluert ved baseline og etter 6 uker etter fekal infusjon. Etter 6 uker viste bare den allogene infusjonsgruppen en forbedring i perifer insulinfølsomhet med også en signifikant økning i mikrobiotamangfold.
videre undersøkte ulike studier mikrobiotas rolle i IKKE-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD) og ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH). For eksempel, Michail et al. undersøkt mikrobiell sammensetning av barn med OG uten NAFLD. Forfatterne fant at pasienter MED NAFLD hadde mer rikelig Gammaproteobakterier Og Prevotella og betydelig høyere nivåer av etanol . Interessant, tidligere studier fant at Både Gammaproteobakterier Og Prevotella er forbundet med endogen alkoholproduksjon som tyder på en mekanisme for utvikling av leverskade.
Analyse av mikrobiotasammensetning hos barn har vist en gradvis økning i Proteobakterier mellom friske, overvektige og NASH-barn . Ved analyse på familie-og slektsnivå fant forfatterne at denne forskjellen var opprettholdt av en økning i Henholdsvis Enterobacteriaceae og Escherichia.
Lignende resultater ble oppnådd Av Kapil et al. . Forfatterne undersøkte rollen som liten intestinal bakteriell overvekst (sibo) i utviklingen AV NAFLD/NASH, og de fant at opptil 37,5% av pasientene med NAFLD har SIBO. Interessant, I samsvar med den tidligere nevnte studien, Var Escherichia coli det vanligste bakterielle isolatet. Til slutt hadde pasienter MED SIBO også høyere nivåer av endotoksemi .
Andre forfattere antydet at tarmmikrobiota kan indusere endringer i tarm-hjerneaksen for å forklare sin rolle i metabolske sykdommer. Faktisk, Vaughn et al. fant at rotter matet MED HFD var assosiert ikke bare med mikrobiota-variasjoner, særlig med spredning Av Proteobakterier, men også med omorganisering av vagale afferenter og mikroglia-aktivering i kjernen i den ensomme kanalen, hjernesenteret som modulerer matfett . Videre var administrering av antibiotikabehandling tilstrekkelig til å reversere den nevnte nevrale omorganisering i nervesystemet, og dermed foreslå en direkte rolle av mikrobiota i dette fenomenet .
Et annet viktig aspekt er formen på tarmmikrobiotaen ved hjelp av dietten. For eksempel, de Filippo et al. sammenlignet fekal mikrobiota Av Europeiske barn og barn Fra Burkina Faso . Forfattere fant at mikrobiota Av Burkina Faso-barn ble preget av en høyere mikrobiell rikdom og biologisk mangfold, og også ved underrepresentasjon Av Enterobacteriaceae i forhold til Europeiske barn, noe som igjen tyder på En skadelig rolle Av Proteobakterier og fremhever viktigheten av å bevare mikrobiell biologisk mangfold .
Endelig Synes Proteobakterier å være involvert også i hjerte-og karsykdommer. For eksempel, Amar et al. funnet at dysbiose i blodmikrobiota og spesielt økning I Proteobakterier var assosiert med utbruddet av kardiovaskulære hendelser i en generell populasjon etter tilstrekkelig justering for kjente kardiovaskulære risikofaktorer, som røyking . Aterosklerotisk sykdom er preget av fortykkelse av arterien intima på grunn av akkumulering av lipider og immunceller, hovedsakelig makrofager og T-celler som utgjør den typiske plakk. En sammenheng mellom aterosklerose og infeksjon har blitt postulert . Spesielt nyere studier fokusert på rollen av ulike patogener på komponentene i plakk med bevis på proaterosklerotiske effekter . I denne sammenheng er det bevis for at høye Nivåer Av Proteobakterier er tilstede i aterosklerotisk plakk ; dermed kan det spekuleres i at disse mikroorganismer kan ha proinflammatoriske effekter som kan bidra til aktivering av plakk. Andre forfattere antydet imidlertid at mikroorganismer også kan bidra indirekte gjennom mekanismer for molekylær etterligning, i så fall kan» skyldige » – patogenet ikke bli funnet lokalt .
3. Betennelse Og Inflammatorisk Tarmsykdom
Interaksjon mellom mikrobiota og vertsceller i tarmen er avgjørende for å forme og modulere immunsystemet, med mange studier som rapporterer endring i mikrobiotasammensetningen i ulike inflammatoriske vedvarende forhold både hos dyr og mennesker . I denne sammenheng Er Proteobakterier ofte funnet å være økt i sykdom og har blitt identifisert av noen forfattere som en mulig markør for mikrobiota ustabilitet, og dermed predisponere for sykdomsutbrudd .
Interessant nok ble en forbigående dominans av Proteobakterier, spesielt Enterobacteriaceae, funnet hos nyfødte mus, som imidlertid gradvis går tapt med alderen . Denne endringen er også forbundet med en proinflammatorisk tilstand som avslørt av kvantifiseringer av vanlige proinflammatoriske interleukiner. Overgang til en stabil og mindre reaktiv mikrobiota var assosiert med produksjon av spesifikk Iga, som retter seg spesielt Mot Proteobakterier, og antyder dermed En viktig rolle Av B-celler i kontroll og modulering av tarmbakteriene ved hjelp av immunoglobulinproduksjon. Konsekvent fører både fraværet av differensierte B-celler, som forekommer hos Ighm−/− mus, og mangel på iga-produksjon til persistens i Proteobakteriedominansen selv hos voksne mus med også en vedvarende inflammatorisk fenotype.
forfatterne, som videre undersøkte Rollen Som B-celler, fant at produksjonen av spesifikk iga mot Proteobakterier er mediert av dendritiske celler. Samlet sett fremhever disse dataene den dramatiske relevansen av mikrobiota i moduleringen av vertsimmunsystemet .
Rollen Av Proteobakterier i tarmbetennelse har blitt adressert i ulike musmodeller av kolitt, med positive korrelasjoner . For eksempel, Carvalho et al. brukt en betennelsesutsatt musemodell, nemlig Flagellinreseptoren TLR5-mangelfulle mus (T5KO), for å studere mikrobiotas rolle i utviklingen av tarmbetennelse . Forfatterne fant at mus som utviklet seg til kolitt, viste en bestemt mikrobiota signatur preget av økte nivåer Av Proteobakterier, spesielt Av escherichia-slekten .
Interessant, Langgartner et al. nylig funnet en utvidelse Av Proteobakterier også i en musemodell for kronisk psykososialt stress . Disse dataene støtter konseptet med en hjerne-mikrobiota-akse, et nytt konsept som indikerer den komplekse toveis kryss-snakk som oppstår mellom disse tilsynelatende segregerte enhetene og videre innebærer Proteobakterier som forstyrrelser av tarmhomeostasen.
Inflammatoriske tarmsykdommer (IBD), hovedsakelig Crohns sykdom (CD) og ulcerøs kolitt (uc), er kroniske tilstander preget av vedvarende tarmbetennelse hvis etiologi fortsatt er ukjent.
nyere bevis indikerer imidlertid at de kan skyldes en upassende og vedvarende inflammatorisk respons på mikrobiota hos en mottakelig vert .
De Fleste studier fokuserte på variasjoner av tarmmikrobiota i IBD. I denne sammenheng Er Proteobakterier ofte funnet å økes under disse forholdene, igjen som støtter at disse spesielle mikroorganismer kan bære proinflammatoriske egenskaper.
de nøyaktige mekanismene som fører til økningen I Proteobakterier under sykdom og spesielt under betennelse, er ikke helt kjent. Observasjonen at under tarmbetennelse er det en reduksjon i obligatoriske anaerober og en økning i fakultative anaerober, Som Enterobacteriaceae, førte til formuleringen av «oksygenhypotesen». Faktisk har det blitt vist at under fysiologiske omstendigheter tømmer kolonepitelceller oksygennivåer i lumen, ved slimhinnegrensesnittet, gjennom beta-oksidasjonsprosesser, og genererer dermed et anaerobt miljø . På den annen side, i tilfelle av tarmbetennelse epitelceller redusere deres evne til å gjennomgå beta-oksidasjon med konsekvensen av en økt tilgjengelighet av oksygen som antas å fremme dysbiosis og det er forbundet Med Proteobacteria blomst . En annen viktig faktor som kan være involvert i utviklingen av dysbiose og spesielt I Enterobacteriaceae blomst er nitrat. Faktisk har det blitt påvist at nitrat produsert av verten under inflammatoriske tilstander kan utnyttes av commensal Enterobacteriaceae som dermed blir dominerende . Videre studier viste at ekspresjon Av Nos2, genet som koder for nitrogenoksydsyntase, hemmes av aktiviteten TIL PPAR-γ, som igjen aktiveres av noen mikrobiota-produkter, som butyrat . Oppsummert fører fravær av en sunn butyrat-produserende mikrobiota til økt nos2-uttrykk og nitratproduksjon som til slutt tillater blomstring Av Enterobacteriaceae .
videre, i forsøket på å bedre identifisere spesifikke Proteobakterier medlemmer assosiert MED IBD, en ny pathovar (dvs. en stamme med samme eller lignende egenskaper, differensiert på infrasubspesifikt nivå fra andre stammer av samme art eller underarter på grunnlag av karakteristisk patogenitet) som tilhører escherichia-slekten ble identifisert . Denne nye patogene gruppen ble kalt adherent-invasiv E. coli (AIEC) på grunn av dets potensial til å feste seg og deretter invadere intestinale epitelceller . Videre studier viste at AIEC var mer utbredt I CD i forhold til friske kontroller, var spesielt forbundet med ileal CD, og ble også funnet som de utbredte mikroorganismer koloniserende ileal lesjoner av disse pasientene .
En annen studie, utført Av Willing et al., fant også en økt overflod Av Escherichia coli bakterier spesielt i ileal CD . «Merverdien» av denne studien var mikrobiotaanalysen av monozygotiske tvillinger for å redusere mulige forstyrrende faktorer knyttet til genetiske variabler . Gitt disse dataene spekulerer forfatterne at miljøfaktorer, spesielt mikrobiotavariasjoner, kan være mer involvert i definisjonen AV IBD-fenotypen i stedet for genetiske faktorer.
imidlertid er et mer komplekst scenario mer sannsynlig, spesielt i patogenesen AV IBD. For eksempel, Knights et al. analyse av tarmbiopsier av PASIENTER med IBD viste at det er en signifikant sammenheng MELLOM NOD2 risiko allel teller og relativ overflod Av Enterobacteriaceae . Disse dataene er i tråd med dagens KONSEPT AV IBD som multifaktorielle lidelser med en overordnet rolle av mikrobiota variasjoner i en mottakelig vert, som allerede nevnt.
4. Betennelse Og Lungesykdommer
Til tross for den vanlige oppfatningen at luftveiene er et sterilt miljø, viser nyere bevis eksistensen av en lungemikrobiom, som har rundt 500 arter. En» kjerne » luftveismikrobiota ble også identifisert i friske lunger med overvekt av samme phyla tilstede i tarmen, spesielt: Bacteroidetes, Firmicutes og Proteobacteria .
Astma og kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) er kronisk inflammatorisk sykdom i lungene. Nylige studier fokuserte på analysen av lungemikrobiomet under disse forholdene for bedre å forstå patofysiologien og muligens å utvikle nye og mer effektive behandlinger. Flere bevis tyder på en viktig rolle av mikrobiota i begge sykdommene. For eksempel korrelerer bruken av antibiotika med risikoen for astma hos barn .
videre viser sammenligning av bakteriell sammensetning av pasienter med eller uten astma i ulike studier en høyere overflod Av Proteobakterier hos astmapasienter . Andre resultater inkluderer høyere andeler Firmicutes og Actinobacteria hos friske pasienter, som imidlertid ikke nådde statistisk signifikans .
Røyking er den viktigste risikofaktoren for UTVIKLING AV KOLS; imidlertid utvikler ikke alle røykere til slutt sykdom, noe som tyder på at andre faktorer kan være involvert. Biedermann et al., for eksempel, undersøkte variasjonen av mikrobiota sammensetning ved baseline og etter røykeslutt . Etter røykeslutt var det en nedgang i Proteobakterier. Det må imidlertid understrekes at analysen ble utført i avføringsprøver, slik at resultatene involverer tarmmikrobiota .
som for astma fant ulike studier en økning I Proteobakterier hos PASIENTER med KOL og spesielt hos pasienter med forverring av sykdom . Til slutt fant forfatterne i samme studie forskjellige «mikrobielle signaturer» eller mikrobiomprofiler mellom bakterielle og eosinofile eksacerbasjoner, spesielt en økning I Proteobakterier i den tidligere gruppen og en økning i Firmicutes i sistnevnte gruppe .
5. Konklusjoner
takket være de siste fremskrittene innen teknologi kan vi nå bedre evaluere mikrobiota både i helse og sykdom. Forskning er spesielt aktiv i inflammatoriske lidelser, som IBD. Spesielt er betennelse vist å være involvert i utviklingen av metabolske forstyrrelser, som fedme, diabetes og NASH/NAFLD. Mange studier på disse emnene er basert på sammenligning av mikrobiotasammensetning i helse og sykdom med hyppig observasjon av økt overflod av Proteobakterier i sistnevnte gruppe. Basert på disse dataene har forfattere foreslått At Proteobakterier kan representere en» mikrobiell signatur » av sykdom . Dermed kan mikrobiota representere et nytt mål for utvikling av nye terapeutiske strategier for å håndtere metabolske forstyrrelser. Videre studier bør fokusere på muligheten for å modulere tarmmikrobioten for å tilbakestille dysbiotiske tilstander med det endelige målet å gi en fordel for verten. I denne sammenheng har fekal mikrobiota transplantasjon de ideelle egenskapene for å betjene dette omfanget. Studien av lungemikrobiomet er et voksende forskningsområde, i kjølvannet av den enorme mengden data som genereres fra studier av tarmmikrobiota. Selv om dette området fortsatt er mest uutforsket, kan mange likheter med tarmmikrobiotaen bli funnet, for eksempel dissekere koblingen mellom betennelse og astma eller KOL.
oppsummert Er Proteobakterier ofte overrepresentert i flere tarm-og ekstraintestinale sykdommer, hovedsakelig med en inflammatorisk fenotype. Selv om årsakssammenheng ennå ikke er bevist, er studier som evaluerer mulige koblingsmekanismer mellom dysbiose, spesielt Proteobakterier og sykdommer, etterlengtet.
Interessekonflikter
forfatterne erklærer at de ikke har noen interessekonflikter.