Vasopressin og dens rolle i kritisk omsorg

Vasopressin Eller antidiuretisk hormon er et potent endogent hormon som er ansvarlig for å regulere plasma osmolalitet og volum. Det virker som en nevrotransmitter i hjernen for å kontrollere sirkadisk rytme, termoregulering og adrenokortikotrofisk hormonfrigivelse (ACTH). Terapeutisk bruk av vasopressin har blitt stadig viktigere i det kritiske omsorgsmiljøet ved behandling av kranialdiabetes insipidus, blødningsavvik, øsofageal varicealblødning, asystolisk hjertestans og septisk sjokk.

Fysiologi

Vasopressin er et nonapeptid, syntetisert som et prohormon i magnocellulære neuroncellelegemer av paraventrikulære og supraoptiske kjerner i bakre hypothalamus. Det er bundet til et bærerprotein, neurohypophysin, og transporteres langs den supraoptiske hypofysen til de aksonale terminaler av magnocellulære neuroner som ligger i den bakre hypofysen. Syntese, transport og lagring tar 1-2 timer. Normale plasmakonsentrasjoner er < 4 pg ml-1. Den har en halveringstid på 10-35 min, metaboliseres av vasopressinaser som finnes i lever og nyre. Vasopressin virker På v1, V2, V3 og oksytocin-type reseptorer (OTR).

V1-reseptorer finnes på vaskulær glatt muskulatur i systemisk, splanchnisk, renal og koronar sirkulasjon. De er også plassert på myometrium og blodplater. Disse g – proteinkoblede reseptorene aktiverer fosfolipase C via Gq G-protein, noe som til slutt fører til økning i intracellulært kalsium. Den viktigste effekten er å indusere vasokonstriksjon, hvis størrelse er avhengig av vaskulærsengen. I lungesirkulasjonen produseres vasodilasjon via nitrogenoksidutslipp.

V2-reseptorer er overveiende lokalisert i distale tubuli og samler kanaler av nyrene. Disse g-proteinkoblede reseptorene stimulerer Gs G-protein til å aktivere adenylatsyklase, noe som øker CAMP og forårsaker mobilisering av akvaporinkanaler. Disse kanalene settes inn i den apikale membranen til de distale tubuli og samler kanalceller. V2-reseptorer er avgjørende for plasmavolum og osmolalitetskontroll. Deres tilstedeværelse på endotelceller induserer frigjøring Av Von Willebrand Faktor (VWF) Og Faktor VIII: koagulant (FVIII:c). VWF beskytter FVIII mot nedbryting av plasma og er viktig ved binding av blodplater til blødningsstedet.

V3-reseptorer finnes hovedsakelig i hypofysen. De Er Gq-koblede G-proteinreseptorer som øker intracellulært kalsium når de aktiveres. De antas å være involvert I ACTH-frigjøring og kan fungere som en nevrotransmitter eller mediator involvert i minnekonsolidering eller gjenfinning og kroppstemperaturregulering.1, 2

Vasopressin har lik affinitet FOR OTR som oksytocin. Aktivering av disse reseptorene øker intracellulært kalsium via fosfolipase C og fosfoinositidveien. De finnes hovedsakelig på myometrium og vaskulær glatt muskel. I tillegg er de plassert på vaskulære endotelceller hvor de øker konstitutiv endotel nitrogenoksydsyntaseaktivitet, øker nitrogenoksyd, som er en potent vasodilator. DET er postulert at OTR-plassering på vaskulært endotel og deres påfølgende aktivering kan forklare vasopressins selektive respons på forskjellige vaskulære senger. V1-og V2-reseptorer plassert på det vaskulære endotelet kan også ha en rolle ved å øke NO-produksjonen.3

kontroll av frigivelse

Tabell 1 illustrerer faktorene som påvirker frigivelsen av vasopressin. De fleste faktorer (fysisk eller kjemisk) forårsaker direkte stimulering av vasopressinfrigivelse. Hypoksemi og acidose stimulerer karotidkroppens kjemoreceptorer som forårsaker vasopressinfrigivelse. Katekolaminstimulering av sentrale adrenerge reseptorer har en rekke effekter på vasopressinfrigivelse. Ved lav konsentrasjon aktiverer katekolaminer α 1-reseptorer som induserer vasopressinfrigivelse. Ved høyere konsentrasjon hemmer deres handlinger på α 2 og β vasopressinfrigivelse.3

den mest potente stimulansen for vasopressinfrigivelse er økt plasma-osmolalitet. Sentrale osmoreceptorer i subforniske organkjerner, plassert utenfor blod-hjernebarrieren, overvåker systemisk plasma osmolalitet. Perifere osmoreceptorer finnes i portalårene og gir tidlig varsel om inntatt mat og væskeosmolalitet. Signaler overføres via vagus til kjernen tractus solitarius, area postrema og ventrolateral medulla, og til slutt til paraventrikulære kjerner og supraoptiske kjerner, hvor vasopressin produseres i de magnocellulære nevroncellekroppene. Osmolalitet er fint kontrollert i området 275-290 mOsm kg-1. En 2% reduksjon i total kroppsvann resulterer i en dobling av plasmakonsentrasjonen av vasopressin. Dette virker På V2-reseptorer som øker oppsamlingskanalens permeabilitet til vann. Omvendt vil en 2% økning i total kroppsvann resultere i maksimal undertrykkelse av vasopressinfrigivelse og maksimalt fortynnet urin på 100 mOsm kg-1.

plasmavolum og den resulterende endringen i arterielt trykk er mindre følsomme kontrollører av vasopressinfrigivelse, men den potensielle responsen overstiger langt det som induseres av endringer i plasma osmolalitet. EN 20-30% reduksjon i gjennomsnittlig arterielt trykk (MAP) er nødvendig for å indusere en respons. Dette resulterer i redusert arteriell baroreceptorutgang som forårsaker en eksponentiell økning i vasopressinfrigivelse. Responsen på en reduksjon i plasmavolum og dens effekt på vasopressinfrigjøring er ikke godt definert, men er sannsynligvis kvalitativt og kvantitativt lik. En 8-10% reduksjon i plasmavolum, detektert av atriale strekkreseptorer, er nødvendig for å indusere en eksponentiell økning i vasopressinfrigivelse. En reduksjon i plasmavolum øker følsomheten til osmoreceptorene og omvendt. Men etter hvert som plasmavolumet reduseres, blir det stadig vanskeligere å opprettholde en normal plasma osmolalitet. Forsvaret av plasmavolum har alltid forrang over osmolalitet i plasma. Mindre er kjent om akutte økninger i arterielt trykk og volum, men begge ser ut til å undertrykke vasopressinfrigivelse.4

Farmakologi

i de fleste pattedyr er 8-arginin vasopressin det native antidiuretiske hormonet. Originale preparater ble ekstrahert fra bakre hypofyseceller(Fig. 1). Det er nå laget som et syntetisk peptid, argipressin. Det metaboliseres på en måte som ligner på endogent vasopressin og har en halveringstid på 24 min.

Tri-glykyl-lysin-vasopressin er terlipressin eller glypressin. Arginin erstattes med lysin i posisjon 8 og har tre glycinrester ved begynnelsen av peptidet. Lysinsubstitusjonen gjør den identisk med gris vasopressin. De tre glysinrester gjør terlipressin til et prodrug. I kroppen spaltes disse enzymatisk av endotelpeptidaser for å produsere lysin vasopressin. Den har en eliminasjonshalveringstid på 50 min, men en effekthalveringstid på 6 timer.

Desmopressin (1-deamino-8-o-arginin-vasopressin, DDAVP) Er en syntetisk analog av arginin vasopressin. Den har 10 ganger antidiuretisk virkning av vasopressin, men 1500 ganger mindre vasokonstriktorvirkning. Disse modifikasjonene gjør metabolismen langsommere(halveringstid på 158 min).

Terapeutisk bruk

Kranial diabetes insipidus

årsakene til diabetes insipidus er oppført I Tabell 2. I kranial diabetes insipidus er det mangel på vasopressin på grunn av ødeleggelse av en del eller hele hypothalamus eller hypofysen. Dette er i motsetning til nefrogen diabetes insipidus hvor det er motstand av nyrene til vasopressins virkning. Klinisk produserer pasienten store mengder fortynnet urin. Nøkkelfunksjonen er at urin osmolalitet er uhensiktsmessig lav sammenlignet med plasma osmolaliteten. Desmopressin (DDAVP) kan redusere polyuri, nocturia og polydypsi. Det er gitt nasalt, sublingually, i. m., eller hvis i kritisk omsorg innstilling, i.v..

Syndrom av upassende antidiuretisk hormon

syndromet av upassende antidiuretisk hormon er en form for hyponatremi hvor nivået av antidiuretisk hormon er upassende for osmotiske eller volumstimuli, nesten en omvendt av kranialdiabetes insipidus. Årsakene kan grupperes i ektopisk sekresjon av svulster, spesielt småcellet karsinom i lungene, sykdommer i sentralnervesystemet, inkludert svulster, infeksjoner og traumer, og lungelesjoner, hovedsakelig infeksjoner og legemidler, for eksempel karbamazepin. Det er strenge diagnostiske kriterier som inkluderer behovet for normovolemi, normal endokrin, hjerte – og leverfunksjon, i nærvær av urin osmolalitet større enn plasma osmolalitet. Behandling er korrigering av hyponatremi som passer til hastigheten på utbruddet og utryddelsen av den underliggende årsaken.

unormale Blødninger

Vasopressin virker via ekstrarenale v2-reseptorer for å øke hovedsakelig FVIII:c og VWF. Disse tiltakene er svært nyttige ved Visse Typer Von Willebrands sykdom og i milde former for hemofili A,der det er en relativ mangel PÅ FVIII: c. PÅ samme måte kan DDAVP (0,3 µg kg−1 i.v. over 15-30 min) være nyttig før mindre kirurgiske prosedyrer hos pasienter med nedsatt blodplatefunksjon på grunn av legemidler som aspirin eller nyresvikt. Den nøyaktige virkningsmekanismen i disse situasjonene er ikke fullt ut forstått, men økningen I FVIII nivåer som tillater aktivering AV FX og mer effektiv aktivering av blodplater er alle viktige.5

øsofageal varicealblødning

ved kronisk leversykdom resulterer leverfibrose i en økning i portalvenetrykk, da mesenterisk blod krever økt trykk for å strømme gjennom den arrete leveren. Til slutt åpner collateral sirkulasjon opp for å tillate retur av blod til systemisk sirkulasjon gjennom shunts. En av disse er de indre og ytre gastro-øsofageale venene. Disse årene blir økende utvidet, danner varices. Vasopressin, som virker via v1-reseptorer, reduserer portalblodstrøm, portalblodstrøm og varicealtrykk. Bivirkningene inkluderer økt perifer vaskulær motstand, redusert hjerteutgang og redusert koronar blodstrøm. Den kombinerte bruken av glyceryltrinitrat med vasopressin har vist seg å redusere disse bivirkningene. Terlipressin, et prodrug av vasopressin, er mer vanlig brukt. En Cochrane-gjennomgang 6 fant at terlipressin ga en relativ risikoreduksjon i dødelighet av varicealblødning på 34% sammenlignet med placebo. I. v. dose er vanligvis 2 mg 4 time.

Asystolisk hjertestans

Epinefrin har blitt ansett som det viktigste stoffet for gjenopplivning i over 100 år. Nylig, noen tvil har blitt kastet over bruken. Pasienter som ble gjenopplivet med epinefrin viste økt myokardisk oksygenforbruk og ventrikulære arytmier, ventilasjons-perfusjonsmangel og myokarddysfunksjon etter gjenopplivning. Hos overlevende av hjertestans har vasopressinnivåer vist seg å være høyere enn hos de som døde. Wenzel og kolleger7 utførte en multisenter randomisert dobbeltblindet studie hos 1186 pasienter som hadde en hjertestans utenfor sykehuset. De ble tilfeldig tildelt for å motta enten 40 IE vasopressin eller 1 mg epinefrin under gjenopplivning. I asystolisk gruppe nådde betydelig flere pasienter sykehus som fikk vasopressin, sammenlignet med de som fikk epinefrin (29% vs 20%, P=0,02). I vasopressin-gruppen ble 4,7% tømt fra sykehus sammenlignet med 1.5% i epinefrin-gruppen. Av de 732 pasientene hvor spontan sirkulasjon ikke ble oppnådd i utgangspunktet, hos de som fikk vasopressin da epinefrin, nådde 25,6% sykehus og 6,7% ble utladet sammenlignet med 16,4% og 1,7% av de som fikk epinefrin alene. Det var ingen forskjell mellom gruppene hos de pasientene som led pulsløs elektrisk aktivitet eller ventrikulær fibrillasjon hjertestans. Det er et forslag om at vasopressin kan fungere bedre enn epinefrin i hypoksemiske, acidotiske forhold. Andre studier har vist en varierende respons på vasopressin i alle former for hjertestans. Disse forskjellene kan være relatert til dårlig innledende kardiopulmonal gjenopplivning og langvarig tid til avansert livsstøtte. Trenden antyder et bedre resultat i vasopressingruppene, hvis det var forsinket eller langvarig gjenopplivning. Bruken av epinefrin i gjenopplivning er universell, men det er en mangel på bevis for å vise at det forbedrer overlevelse hos mennesker. De Europeiske retningslinjene for gjenoppliving sier at det ikke er tilstrekkelig bevis for bruk av vasopressin med eller i stedet for epinefrin i noen form for hjertestans, og at ytterligere bevis er nødvendig.

Septisk sjokk

årsaken til hypotensjon i septisk sjokk er multifaktoriell. Upassende vasodilasjon kompromitterer organperfusjon. Væske, vasokonstriktorer og inotroper brukes vanligvis til å opprettholde arterielt trykk. Norepinefrin er den mest brukte vasokonstriktor. Dessverre kan hjerte-og vaskulær glatt muskel bli resistent, noe som krever økende doser norepinefrin. Dette gir bivirkninger som inkluderer økende vev oksygenbehov, redusere nyre og mesenterisk blodstrøm, pulmonal hypertensjon og arytmier. Vasopressins rolle i å opprettholde arterielt trykk har blitt undersøkt i septisk sjokk. Landry og kolleger8 var de første som viste at vasopressin var uhensiktsmessig lavt i vasodilatorisk septisk sjokk. Hos 19 pasienter med vasodilatorisk septisk sjokk var vasopressinnivåene 3.1 pg ml-1 med systolisk blodtrykk (SAP) på 92 mm Hg og minuttvolum på 8 liter min−1 (alle data er gitt som middelverdier). Hos pasienter som hadde kardiogent sjokk var vasopressinnivåene 22,7 pg ml-1. Hvis en infusjon på 0,04 IE min−1 av vasopressin ble startet, økte SAP fra 92 til 146 mm Hg og deretter redusert når vasopressin ble trukket tilbake. En infusjon på 0,01 IE min-1 ble vist å øke vasopressinnivået til normalområdet hos disse pasientene, noe som tyder på at redusert sekresjon, ikke økt metabolisme, var årsaken til vasopressinmangel.

hvorfor vasopressin er lav i septisk sjokk er åpen for formodning. Det ser ut til å være en bifasisk respons. I utgangspunktet er vasopressinnivåene forhøyet, men 6 h etter utbruddet av hypotensjonsnivåer kan være uhensiktsmessig lave for graden av hypotensjon. Mulige forklaringer inkluderer utmattelse av butikker og dysfunksjon i det autonome nervesystemet. Store doser norepinefrin er hemmende for vasopressinfrigivelse. Nitrogenoksid, en inflammatorisk mediator, kan også virke på hypofysen for å forhindre frigjøring.4

Tallrike case-studier og små studier viser vasopressin øker arterielt trykk i septisk sjokk. Den største randomiserte prospektive kontrollerte studien ble publisert i 2003 av Dunser og kolleger.9 i denne studien ble 48 pasienter med katekolaminresistent vasodilatorisk sjokk prospektivt randomisert til å motta en kombinert infusjon av vasopressin, 4 IE h – 1 (0,066 IE min−1) og norepinefrin eller norepinefrin alene for å opprettholde ET KART over 70 mm Hg. Vasopressin-gruppen viste en signifikant økning I MAP, hjerteindeks, systemisk vaskulær resistensindeks og venstre ventrikulær slagarbeidsindeks, samt redusert norepinefrinbehov og hjertefrekvens. Sammenlignet med norepinefrin-gruppen var det bedre bevaring av tarmslimhinneblodstrøm og en betydelig lavere forekomst av takyarytmier.

i sepsis er det økt følsomhet overfor vasopressin. Teoriene som foreslås inkluderer økt reseptortetthet som endogene vasopressinnivåer reduseres og endring i reseptoruttrykk på forskjellige vaskulære senger med mulige endringer i signaltransduksjon. Vasopressin og norepinefrin antas å ha en synergistisk virkning når den brukes sammen. Vasopressin øker intracellulært kalsium, opprettholde vaskulær tone når noradrenalin reseptor følsomhet er redusert. Ved endotoksisk sjokk forårsaker overdreven aktivering av kaliumfølsomme ATP-kanaler økt kaliumkonduktans som fører til lukking av spenningsstyrte kalsiumkanaler og reduksjon i vaskulær tone. Vasopressin blokkerer DISSE kaliumfølsomme ATP-kanalene, gjenoppretter vaskulær tone. Den ekstra virkningen på andre hormonsystemer som kortisol og endotelin1 kan også spille en rolle i vedlikehold av arterielt trykk.

bruk av vasopressin er ikke uten bivirkninger. Myokardiskemi kan forekomme, men denne effekten begrenses ved å unngå høye doser. En variert effekt på splanchnisk blodstrøm er funnet. Ved lavere doser oppstår en minimal respons forutsatt at pasientene er tilstrekkelig intravaskulært fylt. Både dosering og tidspunkt for bruk av vasopressin i sepsis er for tiden undersøkt. I litteraturen brukes imidlertid et doseområde på 0,01 – 0,04 IE min-1 ofte til å erstatte fallende vasopressinnivåer. Det startes vanligvis når økende norepinefrindoser brukes til å opprettholde arterielt trykk. Det administreres best gjennom sentral tilgang, da ekstravasasjoner kan forårsake hudnekrose.

vasopressin and septisk shock trial (VASST)10 var den første multisenter, blindet randomisert studie som sammenlignet lavdose vasopressin med norepinefrin hos 778 pasienter med septisk sjokk. Bruk av vasopressin reduserte ikke dødeligheten, men ble vist å være like trygg som norepinefrin. Vasopressin er anerkjent som et supplement vasopressor I De Overlevende Sepsis Retningslinjer og sikkert bruken er økende, men videre undersøkelser er nødvendig for å definere sin eksakte rolle i sepsis relatert hypotensjon.