Vitenskapen Om Narkolepsi

Nyere forskning har vist at narkolepsi med katapleksi er forårsaket av mangel på hypokretiner, viktige hjernekjemikalier som bidrar til å opprettholde våkenhet og forhindre rem-søvn i å oppstå på feil tidspunkt.

Hypokretiner er nevrotransmittere, kjemikalier som overfører signaler fra et nevron til et målneuron. Hypokretiner produseres bare av en liten klynge av nevroner i hypothalamus, en hjernegruppe som ligger omtrent bak øynene og mellom ørene. Av milliarder av nevroner i hjernen produserer bare ca 100.000–200.000 hypokretiner. Hypokretiner frigjøres fra disse nevronene under våkenhet og binder seg til spesifikke hypokretinreseptorer på målnevroner, noe som øker aktiviteten til disse nevronene.

Hypokretiner ble først oppdaget i 1998 da to forskningsgrupper uavhengig identifiserte dem i hjernen. 1, 2 en gruppe kalt dem hypocretin-1 og -2, og den andre gruppen kalt dem orexin – a og-B. (Dette nettstedet bruker begrepet «hypocretins», da dette navnet er foretrukket av klinikere.)

Hypokretiner og hjernefunksjon
hos personer uten narkolepsi og hvis søvn er godt regulert, frigjøres hypokretiner under våkenhet og øker aktiviteten i målneuroner som fremmer våkenhet og undertrykker rask øyebevegelse (rem) søvn. Hos personer som har narkolepsi med katapleksi, dør de fleste av de hypokretinproduserende nevronene av. Den påfølgende mangelen på hypokretiner resulterer i varig søvnighet og dårlig kontroll av rem-søvn. FAKTISK KAN rem-søvn bli så dårlig regulert at lammelsen eller drømmen som normalt bare forekommer I rem-søvn, kan blande seg inn i våkenhet, forårsaker katapleksi og drømmelige hallusinasjoner.

selv om mye har blitt lært om narkolepsi med katapleksi, er betydelig mindre kjent om årsaken til narkolepsi uten katapleksi. Mest sannsynlig er det forårsaket av mindre alvorlig skade på hypokretin-nevronene, noe som resulterer i færre og mindre alvorlige symptomer. (Se Nøkkelfunn nedenfor for mer om noen av studiene som har kastet lys på hypokretins rolle i narkolepsi.)

Hvordan hypocretin tap påvirker hjernen
i tillegg til å avsløre den normale rollen som hypocretin neurons i hjernen, har forskning gitt mange innsikt i hvordan et tap av hypocretin signalering forårsaker søvnighet og katapleksi.

mange forskere teoretiserer at søvnighet av narkolepsi er en konsekvens av «sleep state instabilitet», en tilstand der terskelene mellom våkne og søvn lett krysses, noe som resulterer i både fragmentert våkenhet om dagen og fragmentert søvn om natten.

under normal våkenhet sender hypokretinneuroner signaler som gir langvarige økninger i aktiviteten til mange andre nevroner som er avgjørende for å opprettholde våkenhet og våkenhet. Disse nevronene inkluderer de som produserer viktige nevrotransmittere som norepinefrin, serotonin og dopamin. Ved narkolepsi kan tap av hypokretiner resultere i redusert eller inkonsekvent aktivitet i disse målneuronene. Som en konsekvens kan personer med narkolepsi være fullt våken til tider, men har store problemer med å opprettholde denne våkenheten i lange perioder.

Katapleksi og søvnparalyse er uvanlige tilstander der hjernekretsene som produserer lammelse under REM-søvn blir aktive under våkenhet. UNDER rem-søvn blir de fleste muskler lammet av kretser i den nedre hjernestammen og ryggmargen. Disse lammelse kretser er normalt blokkert av noradrenalin og serotonin under våkenhet. Med tap av hypokretiner kan nivåene av disse to nevrotransmittere være lavere, slik at lammelse kan oppstå selv under våkenhet. Denne observasjonen gir hovedgrunnlaget for behandling av katapleksi med antidepressiva som øker hjernens nivåer av norepinefrin og serotonin.

Pågående forskning begynner også å avdekke hvordan katapleksi kan utløses av positive følelser. Amygdala og prefrontal cortex er hjernegrupper som regulerer følelsesmessige responser og forbinder med lammelsesbanene i hjernestammen. Nevroner i amygdala og prefrontal cortex er aktive under katapleksi, og inaktivering av en av disse regionene reduserer katapleksi markant hos mus med narkolepsi. Etter hvert som disse utløsende veiene blir bedre forstått, kan det være mulig å målrette dem med nye medisiner.

Forstå hvordan narkolepsi utvikler
i løpet av de siste årene har forskere gjort gode fremskritt i å forstå prosessen som dreper hypokretin-nevronene.

Genetiske faktorer spiller helt klart en rolle. De fleste med narkolepsi har arvet et gen som koder for humant leukocyttantigen (HLA) DQB1*06:02, noe som er viktig for immunfunksjonen. Dette genet er funnet hos 12-25% av befolkningen, og det øker risikoen for å utvikle narkolepsi 7-til 25 ganger.3 Ekstra gener kan øke eller redusere risikoen for å utvikle narkolepsi, og som HLA-DQB1*06:02 påvirker de fleste av disse immunsystemets funksjoner. Normalt dreper immunsystemet bakterier og virus. Disse funnene tyder på at narkolepsi er en autoimmun sykdom der immunsystemet ved et uhell dreper de hypokretinproduserende nevronene.

Forskere begynner nå å identifisere noen av utløserne for dette autoimmune angrepet på hypokretin-nevronene. Like etter starten av narkolepsi har folk en tendens til å ha økte nivåer av antistoffer mot streptokokker, bakteriene som forårsaker strep hals og andre infeksjoner.4 i tillegg begynner narkolepsi oftest på slutten av våren og tidlig på sommeren, noe som tyder på at et autoimmun angrep på hypokretinneuronene kan utløses av strep eller en annen vinterinfeksjon.5

det mest overbevisende beviset på at en immunprosess kan drepe hypokretin-nevronene kommer fra en hendelse som utløste en økning i narkolepsi I Skandinavia og noen Andre deler av Nord-Europa. Om vinteren 2010-2011 var regjeringer og allmennheten veldig opptatt av en alvorlig form FOR influensa, kjent SOM H1N1, som spredte seg over hele verden. I mange land fikk de fleste av befolkningen vaksinasjon mot denne influensa, Og Finland og noen andre nordeuropeiske land valgte å bruke en svært potent MERKEVARE AV H1n1 vaksine kjent som Pandemrix. En til to måneder etter å ha mottatt dette merket av vaksine, utviklet dusinvis av barn narkolepsi, og generelt økte frekvensen av nye tilfeller av narkolepsi hos barn 8 til 12 ganger.6, 7 Viktigere, alle disse barna som utviklet narkolepsi, bar genet HLA-DQB1 * 06: 02. Bare noen få voksne syntes å utvikle narkolepsi i forbindelse med denne vaksinen.8 (Pandemrix, som ikke lenger er i bruk hvor som helst, ble aldri lisensiert for Bruk i Usa.)

i de siste årene har flere forskningslaboratorier funnet ut at voksne og barn med narkolepsi kan ha T-celler, en type immunsystemcelle, som selektivt retter seg mot oreksinpeptidene.21-24 Disse t-cellene kan direkte drepe oreksin-nevronene, eller mer sannsynlig, de utløser andre immunceller for å skade og drepe oreksin-nevronene.

det ser Således ut til at tre faktorer er viktige for utviklingen av narkolepsi:

• Gener som påvirker immunsystemet, FOR EKSEMPEL HLA-DQB1 * 06:02

• en utløsende faktor som aktiverer immunsystemet, for eksempel infeksjon med strep

• en sårbar alder hvor immunresponsen eller noen egenskaper i hjernen gjør et autoimmun angrep på hypokretinneuronene mer sannsynlig

ved å få en bedre forståelse av denne prosessen, håper forskerne å utvikle medisiner som kan stoppe narkolepsi akkurat som det begynner og forhindre ytterligere skade på hypokretinneuronene.

Praktiske implikasjoner
Hva er de praktiske implikasjonene av disse funnene? For det første er det viktig å erkjenne at arvelige aspekter ved narkolepsi er en relativt liten bekymring. Hvis en forelder har narkolepsi, er det bare om en 1% sjanse for at hennes eller hans barn vil ha sykdommen. Opp til 25% av befolkningen bærer genet HLA-DQB1*06:02, men mindre enn 1% av dem vil utvikle narkolepsi som ytterligere faktorer er nødvendig for å utløse et angrep på hypocretin nevroner. For det andre, selv om Det virker svært sannsynlig At Pandemrix utløste narkolepsi hos enkelte barn, var denne vaksinen uvanlig sterk, og fremtidige vaksiner vil mest sannsynlig bli utformet annerledes nå som denne risikoen er kjent. Det er ingen overbevisende bevis for at andre vaksiner forårsaker eller forverrer narkolepsi, så det er greit for personer med narkolepsi og deres familier å motta alle rutinemessige vaksinasjoner.

nøkkelfunn
Narkolepsi ble først beskrevet av leger på 1870-tallet, men bare de siste 15 årene har den underliggende årsaken blitt klar. Noen av de største innsiktene om narkolepsi har kommet fra laboratoriene Til Dr. Emmanuel Mignot Fra Stanford University og Dr. Jerome Siegel fra University Of California, Los Angeles. I 2000 oppdaget hver gruppe uavhengig at narkolepsi med katapleksi skyldes tap av hypokretiner i hjernen. Disse og andre verdifulle innsikter har avslørt mye om hvordan hjernen normalt fungerer, samt hva som går galt i narkolepsi.

Nåværende teorier om hypokretins rolle i narkolepsi er basert på forskningsresultater som inkluderer følgende:

• forskning på dyr var den første som kastet lys på sammenhengen mellom narkolepsi og tap av hypokretiner. Akkurat som folk med narkolepsi, sovner hunder, rotter og mus med forstyrret hypokretin-signalering ofte og har ofte episoder av katapleksi.9, 10, 11, 12 i tillegg kan velsmakende mat utløse katapleksi hos hunder og mus med narkolepsi, noe som tyder på at deres katapleksi utløses av positive følelser.13, 14

• Forskere undersøkte deretter hjernen til personer med narkolepsi med katapleksi og fant konsekvent en 90-95% reduksjon i antall hypokretinproduserende nevroner.15, 16, 17 Hypokretin-1 kan også måles i cerebrospinalvæske, væsken som omgir hjernen, og ca 90% av personer med narkolepsi med katapleksi har svært lave eller uoppdagbare nivåer av hypokretin-1.18.

• Så langt er årsaken til narkolepsi uten katapleksi mindre klar. Forskere har undersøkt hjernen til bare noen få personer med denne typen narkolepsi, og disse ser ut til å ha bare et moderat tap av hypokretinneuronene.19 Hypokretin-1 nivåer i spinalvæske er vanligvis normale, selv om omtrent 30% av disse individene har lave eller uoppdagelige nivåer.18, 20 blant disse menneskene med lav hypocretin, kan omtrent en tredjedel utvikle katapleksi år senere, 20 som tyder på at det kan være noen pågående skade på hypocretin-nevronene. Dermed kan narkolepsi uten katapleksi skyldes en mindre alvorlig skade på hypokretinneuronene, men fordi så lite er kjent om denne form for narkolepsi, er det fortsatt mulig at den har en helt annen årsak.

Se Utvikle Nye Behandlinger for de nyeste funnene om potensielle nye behandlinger for narkolepsi.

1. De Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE, Danielson PE, Fukuhara C, Battenberg EL, Gautvik VT, Bartlett FS 2nd, Frankel WN, van Den Pol AN, Bloom FE, Gautvik KM, Sutcliffe JG. Hypokretinene: hypothalamus-spesifikke peptider med nevroeksitatorisk aktivitet. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95:322-7.
2. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, Williams SC, Richardson JA, Kozlowski GP, Wilson S, Arch JR, Buckingham RE, Haynes AC, Carr SA, Annan RS, McNulty DE, Liu WS, Terrett JA, Elshourbagy NA, Bergsma DJ, Yanagisawa M. orexins og orexinreseptorer: en familie av hypothalamus neuropeptider og g-proteinkoblede reseptorer som regulerer matingsadferd. Celle 1998; 92:573-85.
3. Pelin Z, Guilleminault C, Risch N, Grumet FC, Mignot E. Hla-DQB1*0602 homozygositet øker relativ risiko for narkolepsi, men ikke alvorlighetsgrad av sykdom i to etniske grupper. USA Modafinil I Narkolepsi Multicenter Studiegruppe. Vev Antigener 1998; 51: 96-100.
4. Aran A, Lin L, Nevsimalova S, Plazzi G, Hong SC, Weiner K, Zeitzer J, Mignot e. Forhøyede antistreptokokantistoffer hos pasienter med nylig narkolepsi. Sove 2009; 32: 979-83.
5. Han F, Lin L, Warby SC, Faraco J, Li J, Dong Sx, En P, Zhao L, Wang LH, Li QY, Yan H, Gao ZC, Yuan Y, Strohl KP, Mignot E. Narkolepsyutbrudd er sesongmessig og økt etter 2009 H1N1-pandemien i Kina. Ann Neurol 2011; 70: 410-7.
6. Partinen M, Saarenpaa-Heikkila O, Ilveskoski I, Hublin C, Linna M, Olsen P, Nokkelainen P, Alen R, Wallden T, Espo M, Rusanen H, Olme J, Satila H, Arikka H, Kaipainen P, Julkunen I, Kirjavainen T. Økt forekomst og klinisk bilde av narkolepsi i barndommen etter VAKSINASJONSKAMPANJEN H1N1-pandemien i 2009 i finland. PLoS ONE 2012; 7: e33723.
7. NOHYNEK H, Jokinen J, Partinen m, Vaarala O, Kirjavainen T, Sundman J, Himanen Sl, Hublin C, Julkunen I, Olsen P, Saarenpaa-Heikkila O, Kilpi T. AS03 adjuvans AH1N1 vaksine assosiert med en brå økning i forekomsten av narkolepsi i barndommen I Finland. PLoS ONE 2012; 7: e33536.
8. Dauvilliers Y, Arnulf I, Lecendreux m, Monaca Charley C, Franco P, Drouot X, D ‘ Ortho MP, Launois S, Lignot S, Bourgin P, Nogues B, Rey M, Bayard s, Scholz s, Lavault S, Tubert-Bitter P, Saussier C, Pariente A. Økt risiko for narkolepsi hos barn og voksne etter pandemi H1N1 vaksinasjon I Frankrike. Hjerne 2013; 136: 2486-96.
9. Lin L, Faraco J, Li R, Kadotani H, Rogers W, Lin X, Qiu X, de Jong PJ, Nishino S, Mignot E. søvnforstyrrelsen canine narkolepsi er forårsaket av en mutasjon i hypocretin (orexin) reseptor 2 genet. Celle 1999; 98:365-76.
10. Beuckmann CT, Sinton CM, Williams SC, Richardson JA, Hammer RE, Sakurai T, Yanagisawa M. Ekspresjon av et poly-glutamin-ataksin-3-transgen i oreksin-nevroner induserer narkolepsi-katapleksi i rotten. J Neurosci 2004; 24: 4469-77.
11. Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T, Lee C, Richardson JA, Williams SC, Xiong Y, Kisanuki Y, Fitch TE, Nakazato M, Hammer RE, Saper CB, Yanagisawa M. Narkolepsi i orexin knockout-mus: molekylær genetikk av søvnregulering. Celle 1999; 98:437-51.
12. Mochizuki T, Crocker A, McCormack S, Yanagisawa M, Sakurai T, Scammell TE. Behavioral tilstand ustabilitet i orexin knock-out mus. J Neurosci 2004; 24: 6291-300.
13. Foutz AS, Delashaw JB Jr., Guilleminault C, Dement WC. Monoaminerge mekanismer og eksperimentell katapleksi. Ann Neurol 1981; 10:369–76.
14. Oishi Y, Williams RH, Agostinelli L, Arrigoni E, Fuller PM, Mochizuki T, Saper CB, Scammell TE. Rolle av medial prefrontal cortex i katapleksi. J Neurosci 2013; 33: 9743-51.
15. Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, Ramanathan L, Gulyani S, Aldrich M, Cornford M, Siegel JM. Redusert antall hypokretinneuroner i menneskelig narkolepsi. Neuron 2000; 27:469-74.
16. Peyron C, Faraco J, Rogers W, Ripley B, Overeem S, Charnay Y, Nevsimalova S, Aldrich M, Reynolds D, Albin R, Li R, Hungs M, Pedrazzoli M, Padigaru M, Kucherlapati M, Fan J, Maki R, Lammers GJ, Bouras C, Kucherlapati R, Nishino S, Mignot E. en mutasjon i et tilfelle av tidlig narkolepsi og et generalisert fravær av hypokretinpeptider i Humane Narkoleptiske Hjerner. Nat Med 2000; 6: 991-7.
17. Crocker A, Espana RA, Papadopoulou M, Saper CB, Faraco J, Sakurai T, Honda M, Mignot E, Scammell TE. Samtidig tap av dynorfin, NARP og oreksin ved narkolepsi. Nevrologi 2005; 65:1184–8.
18. Mignot E, Lammers G, Ripley B, Okun M, Nevsimalova S, Overeem S, Vankova J, Svart J, Hard J, Bassetti C, Schrader H, Nishino S. rollen av cerebrospinalvæske hypocretin måling i diagnosen narkolepsi og andre hypersomnier. Arch Neurol 2002; 59: 1553-62.
19. Thannickal TC, Nienhuis R, Siegel JM. Lokalisert tap av hypocretin (orexin) celler i narkolepsi uten katapleksi. Sove 2009; 32: 993-8.
20. Oglauer O, Moore h 4., Hong SC, Dauvilliers Y, Kanbayashi T, Nishino S, Han F, Silber MH, Rico T, Einen M, Kornum BR, Jennum P, Knudsen S, Nevsimalova s, Poli F, Plazzi G, Mignot e. Prediktorer av hypokretin (oreksin) mangel i narkolepsi uten katapleksi. Søvn 2012; 35: 1247-55F.
21. Latorre D, et al. T-celler hos pasienter med narkolepsi målretter selvantigener av hypokretinneuroner. Natur. 2018; 562:63-8.
22. Kornum BR, Et al. Fravær av autoreactive CD4_ T-celler rettet MOT HLA-DQA1*: 02 / DQB1 * 06:02 begrensede hypokretin / oreksin eipitoper i narkolepsi type 1 når det oppdages Av EliSpot. J Neuroimmunol. 2017; 309:7-11.
23. Luo G, Et al. Fravær av antihypokretinreseptor 2 autoantistoffer i tilfeller av narkolepsi etter Pandemrix. PLoS One. 2017; 12: e0187305.
24. Cogswell AC, et al. Barn med narkolepsi type 1 har økt T-celle respons på orexins. Ann Clin Transl Neurol. 2019; 6:2566-72.