Anti-IgE therapie voor IgE-gemedieerde allergische ziekten: van het neutraliseren van IgE-antilichamen tot het elimineren van IgE + B-cellen / klinische en translationele allergie

er is grote belangstelling voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen of methoden die allergische ziekten zouden verlichten door moleculaire ige-activiteiten op een veilige, effectieve en gemakkelijke manier te beïnvloeden (Tabel 1).

Tabel 1 therapieën voor de behandeling van IgE-gemedieerde allergische aandoeningen

methoden voor het neutraliseren van IgE in bloed

IgE is een belangrijk doel voor therapie met allergische aandoeningen. De belangrijkste methode van IgE-neutralisatie die wordt nagestreefd omvat het bereiken van specifieke binding en neutralisatie van vrij IgE in serum om te voorkomen dat het receptoren op doelcellen bindt, waardoor allergeen-geïnduceerde vroege / late allergische reacties worden geremd (Fig. 1).

Immunoadsorptie

Immunoadsorptie (IA), ook wel immuunaferese genoemd, is gebruikt als een effectieve behandeling voor autoantilichaam-gemedieerde ziekten . IA gebruikt plasmaferese om immunoglobuline en immuuncomplexen en in cytaferese, immuuncellen uit de circulatie te verwijderen . Dienovereenkomstig kon IA met succes worden toegepast bij patiënten met ernstige atopische dermatitis en hoge totale serum-IgE-spiegels . Een IgE-specifieke adsorber, genaamd IgEnio, is ontwikkeld . De pilot studie geeft aan dat IgEnio kan worden gebruikt voor de behandeling van pollen-induceren allergisch astma .

Omalizumab

Omalizumab, ontwikkeld door Novartis®, is een recombinant gehumaniseerd monoklonaal antilichaam tegen IgE . Het bindt selectief aan het CE3-domein van het Fc-fragment op de zware keten van vrij ige, die ige-beschikbaarheid beduidend vermindert . Omdat het Ce3-domein de IgE-binding bemiddelt met de α-keten van IgE-receptoren, interfereert omalizumab met de IgE-FceRI-interactie, waardoor de degranulatie van mestcellen/basofielen wordt voorkomen en uiteindelijk de activering van ontstekingscellen en de afgifte van pro-inflammatoire factoren worden verminderd . Bovendien ondersteunt de IgE-binding van FceRII aan B-cellen antigeen-opvang en th2-activering. Zo kan omalizumab IgE-gemedieerde antigeen-presenterende processen blokkeren en de th2-amplificatie van ontstekingsreacties remmen .

echter, omalizumab is geassocieerd met veiligheidsproblemen. Omdat het IgE-niveau niet snel kan verlagen, vereist het een lange (enkele weken), continue behandelingscyclus . De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) waarschuwt dat langdurig gebruik van omalizumab het risico op arteriële trombose enigszins verhoogt en negatieve effecten kan hebben op de hart-en cerebrale circulatie . Omdat het langetermijnregime kostbaar is, wordt omalizumab in de eerste plaats aanbevolen bij ernstige gevallen van astma . Bovendien resulteerde behandeling met omalizumab voor patiënten met chronische spontane urticaria in klinische voordelen na 12 weken behandeling, aangezien de concentraties van fceri en IgE-expressie op perifere bloedbasofielen snel verlaagd waren .

bovendien werd CMAB007, een biosimilar van omalizumab, ontwikkeld door het National Engineering Research Center of antilichaam Medicine Of China. Het heeft dezelfde aminozuurvolgorde als omalizumab en is gebeëindigd fase III klinisch onderzoek in China Goedkeuring door lokale afdelingen . Nu, is de drug CMAB007 voor het behandelen van patiënten met allergisch astma onder klinische proeven op grote schaal (NCT03468790) in China, die een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III studie is.

Ligelizumab (QGE031)

Ligelizumab, ook ontwikkeld door Novartis®, is een gehumaniseerd IgG1 monoklonaal antibodytargeting The Ce3 region of IgE . Net als omalizumab remt ligelizumab de binding van vrij IgE aan mestcellen en basofielen, waardoor de allergische reactiecascade wordt geblokkeerd en klinische voordelen worden verkregen voor patiënten die lijden aan IgE-gemedieerde allergische ziekten.

Fase II klinische studies waarin de farmacokinetiek, farmacodynamiek en veiligheid van ligelizumab werden onderzocht, toonden aan dat het IgE-spiegels effectiever kan verlagen dan omalizumab via remming van IgE-FceRI-binding en dat het betere resultaten kan opleveren, zoals blijkt uit reacties van huidprikallergeentest . Vandaar, ligelizumab heeft het potentieel om een goede anti-IgE drug voor allergietherapie te zijn.

MEDI4212

MEDI4212, een gehumaniseerd IgG1λ monoklonaal antilichaam gegenereerd door Fage display technologie, neutraliseert vrij IgE door selectief te binden aan de Ce3 en Ce4 domeinen van IgE . De affiniteit van MEDI4212 voor humaan IgE bleek in vitro 1.95 pM te zijn, wat honderd keer hoger is dan die van omalizumab . Omdat het Ce3-gebied cruciaal is voor ige-interactie met zijn receptoren, remt MEDI4212 de binding van IgE met FceRI/FceRII.

een Fase I klinisch onderzoek (NCT01544348) toonde aan dat MEDI4212 werkzamer is dan omalizumab in het verlagen van serum ige-spiegels bij patiënten met ige-spiegels ≥ 30 IE/mL en dat MEDI4212 behandeling de fceri-expressie op dendritische cellen en basofielen vermindert . Farmacokinetische analyse toonde echter aan dat MEDI4212 snel in vivo wordt verwijderd, waardoor langdurige inname waarschijnlijk noodzakelijk is voor het behoud van IgE-suppressie .

de MEDI4121 kan mutageen zijn om de farmacokinetische eigenschappen van het geneesmiddel te verbeteren. Een variant van MEDI4121 waarin het FC-fragment werd veranderd om affiniteit voor FcyRIIIa te verbeteren, die neer-regelt ige-uitdrukking door cellen van B alvorens zij in ige hebben onderscheiden afscheidend plasmacellen . Daarom zijn de varianten van MEDI4121 nieuwe immunotherapeutische kandidaten voor zowel ige-neutralisatie als ige + B-celverwijdering.

Recombinant single-chain variable-fragment (ScFv) antilichaam

Recombinant ScFv wordt geproduceerd door cDNA-codering van de zware en lichte IG-ketens. Biosensor-gebaseerde studies hebben aangetoond dat recombinant ScFv humaan IgE snel en efficiënt bindt (affiniteit, 1,52 × 10-10 M) . Het kan cel-gebonden ige (d.w.z., ige+ B cellen) evenals vrij IgE in vivo binden . In vitro-experimenten toonden aan dat recombinant ScFv geen kruislink maakt met ige+ effectorcellen of basofiel/mestcel-degranulatie teweegbrengt. Recombinant ScFv kan ook worden gebruikt om ige-activiteiten onder zowel gezonde als ziekteomstandigheden te onderzoeken, waardoor het een nuttig hulpmiddel voor de ontwikkeling van geneesmiddelen is.

remming van IgE-effectorcellen

Immuuneffectorcellen, waaronder mestcellen, basofielen, eosinofielen, die van cruciaal belang zijn voor de eliminatie van vreemde stoffen en antigenen, zijn de belangrijkste ontstekingsfactoren. In het bijzonder, mastcellen zijn de belangrijkste cellen die allergisch astma veroorzaken, en het aantal mastcellen in astmatische patiënten is verhoogd beduidend . Na stimulatie van allergenen scheiden mestcellen de autacoïde mediatoren histamine, prostaglandine (PG) D2 en leukotrieen (LT) C4 af, die bronchoconstrictie, slijmafscheiding en slijmvliesoedeem kunnen induceren, Alle kenmerken van astma . Basofielen degranulate voor onmiddellijke versie van histamine, snel produceren LTC4, en produceren th2 cytokines verstrekt de mechanistische basis waardoor basofielen onmiddellijke overgevoeligheid klinische symptomen kunnen veroorzaken . Het toegenomen aantal basofielen komt vaak voor tijdens anafylactische reactie . Aldus, vermindert het verminderen van het aantal effectorcellen de materiële basis van anaphylaxis en kan de fundamentele ontwikkeling van allergische reacties remmen.

anti-Fceri Fab-conjugated celastrol-loaded polymere micellen

Celastrol is een bioactieve verbinding geëxtraheerd uit Tripterygium wilfordii (Thunder god vine) die T-cellen apoptose kan induceren . Aldus is het richten van celastrol specifiek aan mastcellen op een manier die ook zijn giftigheid vermindert een aantrekkelijke potentiële weg voor allergische ziektebehandeling. Deze aanpak is gevolgd door celastrol te koppelen aan anti-FceRI Fab, waarvan is aangetoond dat het mastcelapoptose induceert, waardoor daarmee hun pro-inflammatoire factorlading wordt geëlimineerd en celastroltoxiciteit wordt beperkt . Behandeling van allergische astmamodelmuizen met anti-Fceria Fab-geconjugeerde polymere micellen bleek de secretie van ontstekingsfactoren en eosinofiele infiltratie snel te verminderen en te leiden tot remissie van symptomen van ovalbumine-geïnduceerde allergische ontstekingssymptomen . De capaciteit van anti-FceRIa Fab-geconjugeerde celastrol-geladen polymere micellen aan zowel blok ige band van mestcellen en veroorzaken mastcelapoptosis maakt het een zeer aantrekkelijk medicijn voor type I allergische ziekten evenals voor andere mastcelgerelateerde ziekten.

Het is aangetoond dat anti-Fceria Fab-geconjugeerde polymere micellen allergische reacties efficiënter verminderen dan omalizumab . De volgende biochemische factoren kunnen ten grondslag liggen aan deze gunstige werkzaamheid: (1) uitbreiding van de farmacokinetiek door polymere micellen; (2) Bevordering van de aggregatie van geneesmiddelen in doelweefsels en doelcellen; en (3) competitieve binding met FceRI op het oppervlak van mestcellen, resulterend in verminderde degranulatie van mestcellen.

synthetisch cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit 4 (CTLA4), gefuseerd met FCE

CTLA4 (ook bekend als CD152), is een eiwitreceptor die, functionerend als een immuuncontrolepunt, de immuunrespons naar beneden reguleert. Het wordt constitutief uitgedrukt in CD4 + CD25 + Foxp3 + regelgevende T cellen, maar wordt upregulated slechts in conventionele t cellsupon activering. CTLA4 is homoloog aan de co-stimulatory proteïncd28 van de T-cel, en beide molecules binden CD80(B7-1) en CD86(B7-2) op antigeen-presenterende cellen . Het bindt CD80 en CD86 met grotere affiniteit en avidity dan CD28, waardoor het CD28 voor zijn ligands kan overtreffen . CTLA4 zendt een remmend signaal naar T-cellen, terwijl CD28 een stimulerend signaal overbrengt .

onderzoekers hebben een fusie-eiwit geconstrueerd dat het CD80/CD86-bindend domein van CTLA-4 en het FCE-receptor-bindend domein van de IgE H-keten bevat . Dit recombinant eiwit bindt zowel fceri / FceRII-als CTLA-4-receptoren (d.w.z. CD80 en CD86), waardoor de Th2-respons wordt onderdrukt. CTLA4 Fcɛ en CD23-CD80/CD86 combineren om een multi-molecuulpolymeer te vormen, dat als afstandhouder dienst doet om de productie van oplosbare CD23 te beïnvloeden. In een experiment met in vitro gestimuleerde mononucleaire celmonsters van menselijk perifeer bloed, verminderde CTLA4 Fcɛ de snelheid van lymfocytenproliferatie in aanwezigheid van lectine concanavaline A; in hetzelfde experiment, werd CTLA4 Fcɛ ook getoond om ige-receptoren op effectorcellen te binden, waardoor oplosbare cd23 biosynthese wordt beÃ nvloed en lymfocytenproliferatie wordt geremd . Gezien het aangetoonde vermogen om de IgE-spiegels en de aanmaak van IgE-afscheidende cellen te beïnvloeden, kan het recombinante fusieeiwit CTLA4Fcɛ een effectief geneesmiddel zijn voor het onder controle houden van IgE-gemedieerde immunodeficiëntie en andere verwante ziekten .

gericht op ige + B-cellen

ige+ B-cellen zijn van cruciaal belang voor het beheersen van de IgE-productie. Zowel voorbijgaande IgE die door plasmablasten in het bloed wordt uitgescheiden als langlevende IgE die door plasmacellen in het beenmerg wordt uitgescheiden, worden beïnvloed door IgE+ B-cellen .Quilizumab (h47H4)

membraangebonden IgE op het oppervlak van B-lymfocyten is van groot belang voor de productie van IgE. Het heeft een extra 52 aminozuur-lang cemx-bevattend fragment tussen het CH4-domein van IgE en zijn B-cel membraan-verankerend segment . CemX is de antigeenbindingsplaats van IgE-synthese geënte B-cellen . CemX is zowel doel-specifiek als cel-specifiek, waardoor het een zeer geschikt drugdoel is.Quilizumab, ontwikkeld door Genentech®, is een nieuw kunstmatig monoklonaal antilichaam dat zich richt op CemX op IgE+ B-cellen. Het veroorzaakt crosslinking van membraan-gebonden ige-antigeenreceptoren op B-cellen, die ige+ B-celapoptosis induceert, waardoor vrije IgE-niveaus worden verminderd en de generatie van IgE+ B-cellen wordt geremd . Omdat de halfwaardetijd van vrij IgE vrij kort is, vertegenwoordigt dit medicijn een efficiënt middel om IgE te verminderen door de cellen te elimineren die membraan-IgE uitdrukken .

een Fase II klinisch onderzoek toonde aan dat quilizumab een effectieve kandidaat is voor een veilige behandeling van allergische ziekten met een hoge specificiteit . Quilizumab bleek de totale IgE-en specifieke IgE-spiegels in het serum van patiënten met astma te verlagen en dit effect duurde 6 maanden . Het is te hopen dat quilizumab nuttig zal zijn voor de behandeling en preventie van sommige IgE-gemedieerde ziekten, met name die waarvoor momenteel geen geneesmiddelen beschikbaar zijn . De behandeling met quilizumab gaf echter geen klinisch betekenisvol voordeel bij allergische astmapatiënten die onvoldoende onder controle waren met standaardtherapie, ondanks het hoge vermogen om de serum-IgE-spiegels te verlagen en het goede verdraagbaarheidsprofiel .

Bisspecifiek (bsc) ige-CD3-antilichaam

er zijn verschillende typen ige+ B-cellen, waaronder plasmablasten, plasmacellen en IgE+ geheugen-B-cellen . Het vroegste experiment gericht op het elimineren van IgE + B-cellen specifiek t-celreceptoren in combinatie met anti-ige monoclonal antilichaamactiviteit probeerde te wijzigen . Het BSC-ige/CD3 antilichaam is een kunstmatig gemodificeerd gericht antilichaam specifiek voor zowel IgE als CD3. Het bindt specifiek aan cellen die membraangebonden IgE tot expressie brengen en kan de cytotoxiciteit van voorgeïmpuleerde Humane T-cellen, althans in vitro, opnieuw richten op ige+ B-cellen, zonder degranulatie van mestcellen of vrij ige te veroorzaken. Bsc-IgE / CD3 is een antilichaam dat zowel ige+ B-cellen als vrij IgE in serum kon elimineren . Daarom is bsc-IgE / CD3 een nieuwe klasse kandidaat geneeskunde voor IgE-gemedieerde allergische ziekten.

XmAb7195

FcyRIIß is betrokken bij B-cel-homeostase en fcyriiß-afwijkingen leiden tot auto-immuunziekten . Een nieuw die antilichaam als XmAb7195 wordt bekend werd veroorzaakt door humanisatie, affiniteitrijping, en Fc-techniek gebruikend een muriene anti-IgE antilichaam als malplaatje . XmAb7195 kan vrij IgE in serum isoleren en immuuncomplexen vormen met fcyriiß-en IgE-receptoren op B-cellen die de vorming van IgE+ B-cellen belemmeren en vrije en totale IgE-niveaus verminderen zonder de antigeenisotypen van andere B-cellen te beïnvloeden . Omdat het de toegevoegde capaciteit heeft om FcyRIIß te binden, kan XmAb7195 de celdifferentiatie van IgE+ B remmen, waardoor het aantal ige-afscheidende plasmacellen wordt verminderd . Dit betrouwbare dubbele mechanisme kan worden gebruikt om de totale IgE-niveaus te verlagen, terwijl de resterende vrije IgE continu en effectief kan worden gericht. Een Fase I klinisch onderzoek (NCT02148744) toonde aan dat XmAb7195 efficiënter is in het verminderen van IgE-activiteit dan omalizumab .

Anti-ige therapie voor IgE-gemedieerde allergische ziekten: van het neutraliseren van IgE-antilichamen tot het elimineren van IgE+ B-cellen