dat ontsteking een belangrijke rol speelt bij depressie heeft aanzienlijke aandacht gekregen. Niettemin, wijzen de stijgende gegevens erop dat de gevolgen van de ontsteking op de hersenen brede relevantie voor ons gebied kunnen hebben, die tot symptoompresentaties in vele psychiatrische wanorde voorbij depressie bijdragen.
het verband tussen ontsteking en depressie is niet te ontkennen. Patiënten met een ernstige depressie vertonen op betrouwbare wijze verhogingen van immuunmoleculen die typisch geassocieerd worden met chronische ontsteking, waaronder ontstekingscytokines – zoals tumornecrosefactor, interleukine (IL)-1 bèta en IL‐6 – en acute fase eiwitten, zoals c‐Reactieve proteïne (CRP)2.
verhoogde inflammatoire responsen komen ook voor in postmortem hersenstalen van depressieve individuen, met activering van inflammatoire signaalwegen in hersenparenchym, het transport van immuuncellen naar de hersenen en activering van microglia2.
bovendien induceert toediening van inflammatoire cytokines zoals interferon (IFN)‐alfa of inflammatoire stimuli, waaronder tyfus-vaccinatie en endotoxine, depressieve symptomen. Inflammatoire markers, waaronder IL-6 en CRP, voorspellen de ontwikkeling van depressieve stoornissen 2. Ten slotte is aangetoond dat blokkering van ontstekingscytokines depressieve symptomen vermindert, vooral bij patiënten met auto-immuunziekten en ontstekingsdisorders3, 4.
hoewel deze bevindingen een indrukwekkend argument ondersteunen voor een speciaal verband tussen ontsteking en depressie, treedt een verhoogde ontsteking alleen op bij een subgroep van depressieve patiënten, die aanwezig zijn bij 25-50% van hen, afhankelijk van de steekproef4, 5. Factoren die bijdragen aan een verhoogde ontsteking bij depressie zijn stress, vooral stress in het vroege leven, metabole factoren zoals obesitas en metabool syndroom, medische ziekten en hun behandelingen, en behandelingsresistance2, 6. Dus, op zijn best, ontstoken depressieve proefpersonen vertegenwoordigen een depressieve subtype.
toegenomen ontsteking komt ook voor bij meerdere andere psychiatrische stoornissen, waaronder bipolaire stoornis, angststoornissen, posttraumatische stressstoornis (PTSS) en schizofrenie2, 7. Dus, ontsteking is agnostisch voor diagnose. Wanneer er sprake is van een significante ontsteking, dragen de effecten ervan op neurotransmitters en neurocircuits bij tot specifieke symptoomprofielen die relevant zijn voor meervoudige psychiatrische stoornissen 2.
een rijk aantal gegevens heeft de effecten van ontstekingen op de hersenen gedocumenteerd. Ontstekingscytokines en hun stroomafwaarts signalerende wegen verminderen monoamine beschikbaarheid, door de synthese en versie te verminderen en de heropname van serotonine, noradrenaline en dopamine te verhogen. Door effecten op astrocyten en microglia verhogen ontstekingscytokines de versie en verminderen ze de heropname van glutamaat, wat bijdraagt aan een overloopperiode van overtollig glutamaat buiten de synaps die kan binden aan extrasynaptische glutamaatreceptoren, wat kan leiden tot excitotoxiciteit2.
ontstekingscytokines activeren ook de kynurenineroute, die neuroactieve metabolieten genereert, waaronder kynurenzuur en chinolinezuur, terwijl ook de productie van groeifactoren, zoals neurotrofische factor uit de hersenen, afneemt, wat bijdraagt tot een verstoring van de neurogenese en uiteindelijk synaptische plasticiteit 1, 2. Aangezien conventionele antidepressiva werken door de beschikbaarheid van monoamine te verhogen, geen effect hebben op het glutamaatmetabolisme en voor een deel afhankelijk zijn van neurogenese voor hun werkzaamheid, is het niet verwonderlijk dat ontsteking geassocieerd wordt met behandelingsresistentie en een respons voorspelt op alternatieve behandelingsstrategieën zoals ketamine en elektroconvulsieve therapie.
de effecten van ontsteking op neurotransmittersystemen hebben uiteindelijk invloed op de neurocirculatie. Neuroimaging studies tonen aan dat neurocircuits die motivatie en motorische activiteit reguleren, evenals opwinding, angst en alarm, betrouwbaar worden beà nvloed2. Toediening van inflammatoire stimuli – waaronder IFN‐alfa, tyfus vaccinatie en endotoxine – verminderen allemaal de activiteit in beloningsgerelateerde gebieden van de hersenen, zoals het ventrale striatum en nucleus accumbens, een effect dat gekoppeld is aan een verminderd dopamine metabolisme evenals een verhoogd basaal ganglia glutamaat, en gaat gepaard met een verminderde bereidheid om inspanning te besteden voor beloning, terwijl de gevoeligheid voor beloning intact2, 6 blijft.
van bijzonder belang voor psychiatrische patiënten is endogene ontsteking, zoals weerspiegeld door verhoogde CRP, geassocieerd met zowel verminderde motivatie (een sleutelcomponent van anhedonie) als psychomotorische retardatie, in samenhang met verminderde functionele connectiviteit van het ventrale en dorsale striatum met de ventromediale prefrontale cortex8. Hoewel minder goed vastgesteld, wijzen gegevens erop dat toediening van inflammatoire stimuli ook de gevoeligheid verhoogt van belangrijke hersengebieden die betrokken zijn bij de beoordeling en reactie op bedreiging, waaronder de dorsale anterior cingulate cortex, insula, hippocampus en amygdala7. Daarnaast correleert endogene toename van ontsteking, zoals weerspiegeld door CRP, met verminderde functionele connectiviteit tussen de prefrontale cortex en de amygdala, in samenhang met symptomen van angst bij psychiatrische patiënten.
de effecten van ontsteking op deze specifieke neurocircuits kunnen zijn afgeleid van evolutionaire imperatieven om de overleving bij zieke of gewonde dieren te bevorderen, door energie te sparen voor de immunometabolische vereisten van het bestrijden van infecties en wondgenezing door gedragsonttrekking (verminderde motivatie en motorische activiteit), terwijl dergelijke kwetsbare dieren beschermd worden tegen toekomstige aanvallen (opwinding, angst en alarm)2. Dit begrip wordt ondersteund door het ontstaan van inzicht in de relatie tussen immunometabolisme en cognitieve processen die de besluitvorming en gedragsprioriteiten in de context van ontstekingen vorm geven6.
de kennelijke transdiagnostische relevantie van verhoogde ontsteking bij psychiatrische stoornissen omarmt de intrigerende mogelijkheid dat behandelingen gericht op ontsteking en de downstream effecten op de hersenen wijdverspreide toepasbaarheid kunnen hebben. Bovendien, gezien het feit dat patiënten met verhoogde ontsteking gemakkelijk kunnen worden geïdentificeerd door inflammatoire biomarkers, waaronder CRP, zijn we uniek klaar om ontsteking‐relevante symptoomclusters te richten, met name anhedonia en mogelijk angst, over psychiatrische stoornissen. Dergelijke strategieën vormen een belangrijke stap in de richting van precisiegeneeskunde in de psychiatrie.
niettemin zijn er beperkingen. Als de verwachting is om aandoeningen te behandelen zoals ze worden gedefinieerd door de huidige nomenclatuur, kunnen therapieën gericht op ontsteking en de effecten ervan op de hersenen te kort schieten. Bijvoorbeeld, een recente studie bleek dat een anti‐cytokine therapie om ontsteking te blokkeren verbeterde symptomen van anhedonia, maar niet los van placebo op algemene depressie scores9. Deze resultaten suggereren dat, om volledig gebruik te maken van de huidige kennis, klinische studies en klinische praktijk moet rekening houden met zowel het niveau van ontsteking en relevante symptoomprofielen, het behandelen van de gedragsgevolgen van ontsteking en niet de aandoening; of het anhedonie bij PTSS, symptomen van amotivering bij schizofrenie, of angst bij depressie.
hoewel deze aanpak op het eerste gezicht in strijd kan zijn met de huidige klinische praktijk die zich richt op diagnostische entiteiten, erkennend dat verschillende symptoomprofielen binnen diagnoses kunnen worden gedreven door verschillende pathofysiologische processen zoals ontstekingen kunnen bevrijdend zijn. Daarnaast kan het het veld aanmoedigen om over te stappen van het idee van one size fits all, naar een multimodale aanpak die de vele bijdragende factoren aanpakt die de aandoeningen die we behandelen aansturen.