Bijkomende Medische Aandoeningen en Therapieën Beletsel voor een Nauwkeurige Classificatie van Kinderen Met een Ernstige of Ernstige Gecompliceerde Clostridium difficile Infectie

Abstracte

Ernstige en ernstige gecompliceerde Clostridium difficile-infecties (SCDI/SCCDI) werden retrospectief beoordeeld in een pediatrische populatie. Onderliggende medische aandoeningen en gelijktijdige medische therapie sluiten een nauwkeurige classificatie van kinderen met SCDI/SCCDI uit, waarbij gebruik wordt gemaakt van de huidige CDI-ernstdefinities. Herziene CDI-definities voor kinderen moeten zich richten op objectievere, leeftijdsgebonden en CDI-specifieke ernstmarkers.

introductie

de frequentie van pediatrische Clostridium difficile-infectie (CDI) neemt toe . Hoewel de ernst van het CDI bij volwassenen is toegenomen , komen ernstige CDI (SCDI) en ernstige gecompliceerde CDI (SCCDI) relatief zelden voor bij kinderen . Hoewel standaarddefinities voor SCDI en SCCDI beschikbaar zijn, erkennen de auteurs van deze richtlijnen dat ze gebaseerd zijn op deskundig advies met suboptimale validatie van hun voorspellende waarde . Bijgevolg, SCDI en SCCDI definities variëren tussen pediatrische studies . De slechte discriminerende waarde van verschillende laboratorium-en klinische markers van pediatrische CDI-ernst werd gemeld in een enkel centrum . We onderzochten gevallen van SCDI en SCCDI bij onze instelling om gemeenschappelijke thema ‘ s te identificeren die leiden tot een mogelijke misclassificatie van de ernst van CDI bij kinderen.

methoden

in combinatie met een moleculair epidemiologisch onderzoek en een retrospectieve cohortstudie van CDI in Ann & Robert H. Lurie Children ‘ s Hospital of Chicago, evalueerden we de ernst van pediatrische CDI gediagnosticeerd tussen 9 December 2012 en 8 December 2013. De institutionele Toetsingsraad heeft afgezien van geïnformeerde toestemming. Patiënten ≥12 maanden oud die een niet-gevormde ontlasting die positief getest door C difficile toxine B gen polymerase kettingreactie werden geïdentificeerd door middel van een elektronische infectie surveillance tool. Klinische en demografische gegevens werden handmatig uit het elektronisch medisch dossier gehaald. Patiënten werden opgenomen als ze diarree of ileus, CDI gedocumenteerd door hun zorgverleners of ziekenhuis infectie controle personeel, en/of CDI behandeling. Opgeslagen ontlasting specimens van CDI gevallen ondergingen anaerobe cultuur, en c difficile isolaten werden getypt door restrictie endonuclease analyse (REA).

In overeenstemming met gepubliceerde richtlijnen hadden patiënten met SCDI een van de volgende symptomen:: (1) aantal perifere witte bloedcellen (WBC) >15 000 cellen/µL of (2) serumcreatinine ≥1,5 maal de premorbidenspiegel. De definitie van SCCDI is afgeleid van Khanna et al , waarvan de criteria werden geconsolideerd uit 2 publicaties onderschreven door de Infectious Diseases Society of America (IDSA) of de Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) . Patiënten hadden SCCDI als hun infectie geassocieerd was met een van de volgende: (1) sepsis; (2) hypotensie (ondersteuning van de vasopressor vereist); (3) ileus (radiografische of klinische diagnose); (4) toxische megacolon; (5) perforatie; (6) behoefte aan intensive care unit (ICU) overdracht of opname; (7) chirurgie voor CDI-gerelateerde complicatie (bijvoorbeeld, megacolon, perforatie, refractaire colitis); of (8) overlijden. De percentages SCDI en SCCDI werden berekend als het percentage van de totale CDI-gevallen .

resultaten

tussen 9 December 2012 en 8 December 2013 traden 189 CDI-gevallen op die voldeden aan inclusiecriteria bij 145 patiënten. Daarvan traden 17 (9%) SCDIs op bij 16 patiënten; 16 SCDI-gevallen hadden WBC > 15 000 cellen/µL (mediaan 19 000; bereik 15 100-34 000); en 1 had verhoogd creatinine. Vijf (31%) van de 16 SCDI-patiënten met leukocytose hadden waarschijnlijk een alternatieve etiologie voor WBC-verhoging (Tabel 1 ; gelijktijdige toediening van corticosteroïden ; gelijktijdig gediagnosticeerd met spontane bacteriële peritonitis ; en een 1-jarige patiënt met WBC 16 000 cellen/µL ). Van de 172 gevallen die niet voldeden aan de SCDI-criteria, waren er 24 (14%) neutropenisch gerelateerd aan hun onderliggende medische aandoening (chemotherapie-gerelateerd ; immunosuppressieve medicatie-gerelateerd ; en primaire immunodeficiëntie ). Van deze 24 neutropene patiënten voldeed 1 (4%) aan de criteria voor SCCDI. De initiële behandeling voor Scdi ‘ s omvatte metronidazol alleen (n = 13), vancomycine alleen (n = 2) en zowel metronidazol als vancomycine (n = 2). Eén patiënt die metronidazol kreeg, reageerde niet op de therapie en werd overgezet op vancomycine, waarop ook geen verbetering optrad.

van de 189 CDI-gevallen kwamen 8 (4%) SCCDIs voor bij 8 patiënten. Eén patiënt met SCCDI had leukocytose en voldeed ook aan de SCDI-definitie. Vier (50%) SCCDI-gevallen hadden radiografisch bewijs van ileus en 5 (63%) werden opgenomen op de pediatrische IC (PICU). Alle patiënten met SCCDI hadden een onderliggende medische aandoening die mogelijk ileus veroorzaakte of de noodzaak voor opname in de PICU ( tabellen 1 en 2 ). De initiële behandeling voor SCCDIs omvatte alleen metronidazol (n = 5), vancomycine alleen (n = 2) en geen (n = 1). Alle patiënten reageerden op de therapie.

ontlasting was beschikbaar voor kweek in respectievelijk 12 van de 17 (71%) en 7 van de 8 (88%) SCDI en SCCDI gevallen. Clostridium difficile werd geïsoleerd uit de ontlasting van 10 (83%) SCDI-gevallen en REA-groepen waren als volgt: A (n = 2), AH (N = 1), AL (n = 1), DH (n = 3) en niet-specifiek (3). Clostridium difficile werd geïsoleerd uit de ontlasting van 6 van de 8 (86%) SCCDI-gevallen waarvan de REA-groepen in Tabel 2 zijn vermeld .

discussie

onze bevindingen suggereren dat onderliggende medische aandoeningen en gelijktijdige medische therapieën een nauwkeurige classificatie van kinderen met SCDI en SCCDI uitsluiten met behulp van de huidige CDI-ernstdefinities. Hoewel deze studie beperkt is door zijn relatief kleine steekproefgrootte en retrospectief ontwerp, bieden we verder bewijs voor de noodzaak van Pediatrisch-specifieke CDI-ernstdefinities om de klinische behandeling van kinderen met CDI te begeleiden. Betrouwbaardere definities voor de ernst van CDI zijn ook nodig om het onderzoek naar de klinische en Moleculaire Epidemiologie van SCDI en SCCDI bij kinderen te begeleiden.

de frequentie van SCDI en SCCDI in onze cohort was respectievelijk 9% en 4%, wat zeer vergelijkbaar is met andere multicenter-en single-center-en pediatrische studies met vergelijkbare definities voor SCDI en SCCDI . Kim et al, die een andere SCDI-definitie gebruikten, meldden een aanzienlijk groter percentage SCDI in het kinderziekenhuis (59%). De prevalentie van C difficile stam BI/NAP1/027 was 11% -35% in andere pediatrische studies . BI/NAP1 / 027, dat in verband wordt gebracht met een verhoogde ernst van het CDI bij volwassenen , werd geïsoleerd bij slechts 1 patiënt in ons gehele cohort van 145 patiënten, en deze patiënt voldeed niet aan de criteria voor SCDI of SCCDI. Vergelijkbaar met die gemeld door Tschudin-Sutter et al, SCDI en SCCDI waren bijna volledig wederzijds exclusief in onze cohort. Slechts 1 patiënt met SCCDI voldeed ook aan de criteria voor SCDI, en die 6-jarige patiënt, wiens WBC slechts 15 100 cellen/µL was, had ileus waarschijnlijk geassocieerd met gelijktijdige toediening van narcotica.

de huidige SHEA / IDSA-definitie voor SCDI bij zowel kinderen als volwassenen gebruikt alleen laboratoriumbevindingen . Echter, jonge kinderen hebben normaal gesproken WBC tellingen die groter zijn dan 15 000 cellen/µL. In het bijzonder omvat het 95% betrouwbaarheidsinterval van gemiddelde normale WBC 15 000 cellen/µL bij kinderen jonger dan 5 jaar . In dit onderzoek had ongeveer een derde van de patiënten met SCDI een andere mogelijke reden voor leukocytose, zoals gelijktijdig gebruik van corticosteroïden of gelijktijdig bestaande bacteriële infectie. Bovendien kunnen kinderen met neutropenie, die een significant deel van onze cohort uitmaken, niet betrouwbaar worden beoordeeld op SCDI op basis van een verandering in hun aantal WBC ‘ s. Dit resultaat is vergelijkbaar met het resultaat dat eerder werd gemeld bij volwassen patiënten met hematologische maligniteiten .

net als bij SCDI hadden kinderen met SCCDI vaak bijkomende medische problemen die waarschijnlijk bijdroegen aan hun SCCDI-classificatie. Alle patiënten met ileus hadden bijvoorbeeld een onderliggende medische aandoening of kregen een medicijn dat waarschijnlijk bijdroeg aan ileus. Onder kinderen met SCCDI in deze studie, geen had bijzonder significante of objectieve complicaties toe te schrijven aan CDI, zoals toxische megacolon, perforatie, sepsis, noodzaak voor chirurgie, of dood. In plaats daarvan werden de meeste patiënten met SCCDI als zodanig geclassificeerd wegens toelating tot de PICU op het moment van CDI-diagnose. Bij 3 van deze 5 patiënten vond opname van de PICU plaats vanwege de onderliggende medische aandoening van de patiënt die geen verband hield met CDI (hartfalen, hypoxie of veranderingen in de mentale toestand) maar gelijktijdig met een nieuwe CDI-diagnose. De onderliggende medische aandoeningen van de andere 2 patiënten die werden opgenomen in de PICU met SCCDI droegen waarschijnlijk bij tot hun gastro-intestinale klachten (gastro-intestinale bloeding bij de patiënt met chronisch leverfalen) of medische complexiteit (dehydratie en elektrolytenveranderingen bij een medisch complex 1-jarig kind met meerdere aangeboren afwijkingen).

slechts 12% van de patiënten met SCDI kreeg vancomycine monotherapie zoals aanbevolen in de SHEA/IDSA richtlijnen . Eén patiënt met SCDI die metronidazol kreeg, reageerde niet op de therapie en werd overgezet op vancomycine, waaraan ook geen verbetering was. Deze bevinding suggereert waarschijnlijk kolonisatie met C difficile samen met een andere oorzaak van diarree, vooral omdat deze 1-jarige patiënt nooit in het ziekenhuis werd opgenomen en geen CDI-gerelateerde complicatie ontwikkelde. Evenmin kregen patiënten met SCCDI een gecombineerde orale behandeling met vancomycine en intraveneuze metronidazol, zoals aanbevolen . De redenen voor de afwijking van de behandelingsrichtlijnen zijn onbekend, maar artsen zijn mogelijk niet op de hoogte van deze richtlijnen of geloven dat ze alleen van toepassing zijn op volwassen patiënten. Als alternatief kan de huidige classificatie van SCDI en SCCDI waarschijnlijk de ernst van de ziekte bij kinderen overschatten. Sammons et al melden mogelijkheden om de consistentie in het beheer van SCDI bij kinderen te verbeteren, en onze bevindingen ondersteunen deze observatie.

conclusies

concluderend kan worden gesteld dat SCDI en SCCDI soms voorkomen bij kinderen, en de huidige SCDI en SCCDI definities, die geen prospectieve validatie hebben, hebben bijzonder slechte voorspellende waarde bij kinderen. Onze bevindingen suggereren dat de classificatie van een pediatrische patiënt als SCDI of SCCDI met behulp van de huidige definities meestal weerspiegelt de onderliggende medische complexiteit van het kind in plaats van de ernst van CDI specifiek. Het optimaliseren van de definities van de ernst van CDI is essentieel om de relatie tussen C difficile stamtype en de ernst van de ziekte beter te begrijpen, evenals om vergelijkende effectiviteitsstudies van therapieën voor SCDI en SCCDI bij kinderen te begeleiden. Herziene CDI-definities bij kinderen moeten zich richten op objectievere en CDI-specifieke ernstmarkers. Strategieën voor het verbeteren van de definities voor de ernst van CDI bij kinderen kunnen Pediatrisch-specifieke laboratoriumcriteria omvatten; opname van symptoom-gebaseerde criteria voor SCDI, in het bijzonder voor neutropene patiënten; en begeleiding voor het nauwkeurig toewijzen van specifieke symptomen, laboratoriumbevindingen, en de noodzaak voor ICU toelating tot CDI.

erkenningen

financiële steun . Dit werk werd ondersteund door subsidies van het Thrasher Research Fund (Early Career Award no. 11854) en Merck Sharp & Dohme Corp. (Merck Investigators Studies Program no.50366).

potentiële belangenconflicten . Alle auteurs: geen gemelde conflicten.

L. K. K. meldt laboratoriumtests van Alere te hebben ontvangen. D. N. G. rapporteert bestuurslid te zijn voor Sanofi Pasteur, Actelion, Merck en Rebiotix en te hebben geraadpleegd voor Summit en Viropharma. D. N. G. bezit patenten in licentie van Viropharma / Shire.