bradykinine in het hart

hypertensie en hartfalen worden gekenmerkt door activering van zowel het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) als het sympathische zenuwstelsel. Deze vormen van neurohumorale activering hebben op hun beurt schadelijke effecten op het hart, de nieren en andere doelorganen, waardoor de prognose in deze ziektestaten verslechtert. Farmacologische middelen die raas onderbreken zijn nuttig in zowel het verbeteren van hemodynamica als het voorkomen van morbiditeit en mortaliteit bij dergelijke patiënten. Met name is aangetoond dat behandeling met ACE-remmers de overleving verbetert bij patiënten met gevorderd hartfalen en na een myocardinfarct. Er wordt verondersteld dat ACE-remmers gunstige effecten uitoefenen door zowel circulerende als hartweefsel ACE te remmen, waardoor ongunstige remodellering van de linker ventrikel (LV) wordt verminderd, afterload wordt verminderd en het evenwicht tussen trombotische en trombolytische factoren wordt verbeterd. Het blijft onduidelijk of het dominante werkingsmechanisme van ACE-remmers in de setting van LV-disfunctie verband houdt met hun globale hemodynamische effecten (die resulteren in verbeterde belastingsomstandigheden), met een verminderde productie van angiotensine (Ang) II met daaropvolgende verminderde ang II type 1 (AT1) receptor activering, of met verandering van andere neurohormonale systemen, zoals het kallikrein-kinine systeem.

belangrijk is dat ACE niet alleen Ang II genereert uit Ang I, maar ook de afbraak van bradykinine (BK) katalyseert tot inactieve metabolieten.1 Studies van recombinant full-length ACE hebben aangetoond dat de schijnbare Km van ACE voor BK aanzienlijk lager is dan voor Ang I, wat wijst op gunstiger kinetica voor hydrolyse van BK dan voor conversie van Ang I naar Ang II.2 voorts, site-directed mutagenese aangetoond dat de Km voor BK lager was dan die voor Ang I op zowel n en C actieve plaatsen van ACE, wat suggereert dat bij fysiologische concentraties, BK een voorkeursubstraat over Ang I op beide actieve plaatsen van ACE zou kunnen zijn.2

de biologische effecten van BK en andere kinines worden gemedieerd door stimulatie van specifieke receptoren, geclassificeerd als BK1 en BK2, die beide zijn gekloond en uitgebreid gekarakteriseerd.3 BK1-receptoren komen voornamelijk tot expressie in pathologische aandoeningen zoals weefselbeschadiging en men denkt dat ze de inflammatoire en pijnproducerende effecten van kinines bemiddelen; BK2-receptoren bemiddelen de meeste bekende cardiovasculaire effecten van kinines. In de vasculatuur stimuleert BK-gemedieerde activering van endotheliale BK2-receptoren endogeen stikstofmonoxide synthase (NOS), waardoor NO toeneemt en de effecten van Ang II worden tegengegaan door de contractie en groei van gladde spiercellen te remmen.4 zowel BK2 receptors5 als NOS activiteit zijn gedetecteerd in hart myocyten, 6 en een intact kallikrein / kinine systeem is gevonden in het hart.7 Kinines zijn detecteerbaar in het effluent van geïsoleerde perfused hearts en worden verhoogd door ACE-remmers en door ischemie 89, wat aantoont dat het cardiale kallikrein/kinine systeem kan worden gereguleerd.

Studies met een muizenstam met gerichte verstoring van het BK2-receptorgen hebben belangrijke nieuwe inzichten opgeleverd in de rol van het kallikrein/kinine-systeem bij de pathogenese van hypertensie en hartfalen.1011 muizen zonder een functioneel BK2-gen (BK2r−/−) hebben hogere bloeddruk en zwaardere harten dan wild-type muizen, evenals overdreven pressorreacties op exogene Ang II en chronische zoutsuppletie.Chronische toediening van een AT1− receptorantagonist verlaagde de bloeddruk van bk2r−/-muizen tot niveaus die werden waargenomen bij wild-type muizen, terwijl blokkering van de BK2-receptor met icatibant of remming van NOS met nitro-l-arginine-methylester (l− naam) de bloeddruk van wild− type muizen verhoogde tot niveaus die werden waargenomen bij bk2r – / – dieren. Deze gegevens suggereren dat een normaal functionerende BK2-receptor nodig is voor het behoud van een normale bloeddrukhomeostase en dat inactivatie van deze receptor kan bijdragen aan de ontwikkeling van hypertensie doordat de activiteit van endogene vasoconstrictoren, met name Ang II, niet wordt tegengegaan.

in de huidige circulatie volgen Emanueli en collega ‘ s11 dit belangrijke werk door de geleidelijke ontwikkeling aan te tonen van een gedilateerde cardiomyopathie geassocieerd met perivasculaire en reparatieve fibrose bij bk2r−/− muizen. Belangrijk is dat muizen heterozygote voor de BK2− receptor (BK2r+/−) een vertraagde verhoging van de bloeddruk hadden, de LV− dilatatie en fibrose verzwakten en de LV-functie behielden in vergelijking met bk2r – / – muizen, wat een effect van de gendosering op het cardiovasculaire fenotype aantoont. Bk2r + / – muizen, waarbij de cardiovasculaire effecten van het kallikrein / kinine-systeem worden afgezwakt maar niet gedoofd, weerspiegelen waarschijnlijk meer de menselijke toestand, waarin stijgingen van de bloeddruk en vergroting en dysfunctie van de LV zich over het algemeen langzaam ontwikkelen gedurende een leven.

het concept dat BK een belangrijke rol kan spelen bij de cardiovasculaire functie en bij de pathogenese van hart-en vaatziekten bij de mens kreeg meer geloof door de observatie dat chronische behandeling met ACE-remmers de circulerende en/of weefselkininespiegels2 verhoogt, maar geen aanhoudende remming van Ang II veroorzaakt.12 de gunstige effecten van behandeling met ACE-remmers blijven behouden bij normale plasma-en weefselspiegels Ang II. Voortzetting van de ang II-productie tijdens de behandeling met ACE–remmers vindt plaats in het menselijk hart en de bloedvaten vanwege alternatieve ang II-vormende routes, in het bijzonder serine protease chymase, die ACE omzeilen.

bewijs verkregen uit zowel diermodellen als mensen suggereert dat de voordelen van behandeling met ACE-remmers gemedieerd kunnen worden door kinines. Bij patiënten met hypertensie verzwakte de gelijktijdige toediening van de selectieve BK2-receptorantagonist icatibant significant het acute hypotensieve effect van captopril.Dit effect werd waargenomen bij zowel zwart-wit hypertensieve proefpersonen als bij normotensieve vrijwilligers. Werk in geïsoleerde uitwerphartjes van cavia ’s toonde ook BK-geïnduceerde versterking van LV-ontspanning aan die toe te schrijven was aan het vrijkomen van paracriene nr. 14.evenzo veroorzaakte captopril een progressieve versnelling van LV-ontspanning zonder de systolische parameters of coronaire hartstroom in het geïsoleerde uitwerphart van cavia’ S15 en in het hypertrofiede rattenhart te beïnvloeden.Deze bevindingen zijn in overeenstemming met recente studies die aantonen dat infusie van enalaprilaat in de linker anterieure dalende coronaire arterie van patiënten met LV hypertrofie de regionale diastolische functie van de anterieure wand verbeterde in afwezigheid van systemische hemodynamische en neurohormonale effecten.Deze in vivo onderzoeken moeten worden gezien in samenhang met de bevinding dat BK de amplitude van verkorting van geïsoleerde ventriculaire myocyten van cavia ‘ s in kweek alleen significant verminderde wanneer myocyten werden gecultiveerd met endotheelcellen.18

naast de bovengenoemde interacties tussen het RAAS en het kallikrein/kinine-systeem op het niveau van ACE, zijn er steeds meer aanwijzingen voor een direct verband tussen Ang-peptiden en BK-spiegels in vivo. Siragy et al19 meldden dat bij een lage natriuminname de BK-spiegels waren verhoogd in de ruimte van het interstitiële vocht in de nier van de hond en dat dit effect werd gemedieerd door activering van het RAAS via een niet-AT1-receptorroute. Latere studies20 bij ratten in vivo toonden aan dat bij lage natriuminname ang II geïnfundeerd in de nierslagader renale interstitiële cGMP stimuleerde en dat dit effect werd geblokkeerd door de AT2-receptorantagonist PD 123319 en de nos-remmer L-naam. Deze gegevens suggereren dat activering van het RAAS tijdens natriumdepletie BK verhoogt en geen productie door stimulatie van de AT2 receptor door Ang II. de auteurs veronderstelden dat de verhoging van de renale BK niveaus tijdens natriumdepletie de vasoconstrictie veroorzaakt door stimulatie van het RAAS compenseert of moduleert.

een andere interactie tussen het RAAS en het kallikrein/kinine systeem is gemeld op het niveau van de ang II peptide fragmenten, waaronder Ang-(1-7), met BK. Ang-(1-7) wordt gevormd uit Ang I en Ang II door peptidases anders dan ACE, en de remming van ACE wordt geassocieerd met verhogingen van Ang-(1-7), omdat de blokkade van ACE-activiteit de weg van Ang II vorming van Ang II aan Ang – (1-7) leidt. Voorts hebben de studies in geïsoleerde canine coronaire arteries21 aangetoond dat Ang-(1-7) als lokale bemiddelaar van kinine-veroorzaakte vasodilatatie handelt door nr vrij te geven en ACE te remmen. Recente gegevens hebben aangetoond dat het hypotensieve effect van behandeling met ACE-remmers bij de Spontaan hypertensieve rat werd gemedieerd door Ang-(1-7) via stimulatie van een niet-AT1/AT2 angiotensine subtype receptor.Aldus, is men verondersteld dat Ang-(1-7) synergetisch met BK is of omdat het een agonist effect op een nieuwe niet-AT1/AT2 angiotensinesubtype receptor heeft, omdat het een alternatieve ligand voor de BK2 receptor is, of omdat het de enzymatische inactivatie van BK remt.Er is voorgesteld dat zowel het RAAS als het kallikrein/kinine systeem geactiveerd worden in pathofysiologische toestanden en dat BK beschermt tegen de nadelige effecten van Ang II in deze situaties. In een hondenmodel van pacing tachycardie-geïnduceerd hartfalen toonden Cheng en collega ‘ S23 bijvoorbeeld aan dat circulerende BK-spiegels significant waren verhoogd en dat BK, handelend via BK2-receptoren, coronaire vasodilatatie veroorzaakte en de LV-ontspanning en ventriculaire prestaties verbeterde. Verder is aangetoond dat gelijktijdige behandeling met BK2–receptorantagonisten de door ACE-remmers geïnduceerde verzwakking van LV-hypertrofie remt in dog24-en rat25-modellen van myocardinfarct en hypertrofie van drukoverbelasting. Weber en collega ‘ s hebben echter vraagtekens geplaatst bij de voorgestelde beschermende effecten van BK op het myocardiale structurele niveau. In ratmodellen van chronische exogene ang II infusie26 en myocardinfarct 27 voorkwam toediening van icatibant perivasculaire fibrose, wat erop wijst dat farmacologische interferentie met de BK-receptorbinding of prostaglandinesynthese geassocieerd is met verminderde fibrillaire collageenvorming. Deze bevindingen suggereren dat in de setting van chronische ang II-overmaat, BK een schadelijk effect kan hebben op de myocardiale structuur die wordt gemedieerd door de BK2-receptor.

BK is ook toegenomen in acuut ischemisch myocardium, en de effecten ervan kunnen de toename van de zuurstofbehoefte van het myocard compenseren die wordt veroorzaakt door een verhoogde lokale productie van catecholaminen en Ang II. er is verondersteld dat verdere verhoging van de BK-productie in de setting van behandeling met ACE-remmers het ischemisch myocardium door deze mechanismen kan beschermen. Ter ondersteuning van deze hypothese toonden Yang en collega ‘ S28 aan dat het cardioprotectieve effect van preconditionering werd afgeschaft bij BK2 knockout muizen en bij muizen met een tekort aan kininogeen met een hoog moleculair gewicht.

er is echter controverse over het beschermende effect van BK bij myocardiale ischemie. Seyedi en collega ‘ S29 toonden een actief kallikrein/kinine-systeem aan in een bereiding van sympathische zenuwuiteinden uit het caviahart die noradrenaline-exocytose produceerden wanneer de BK-synthese werd verhoogd of wanneer de afbraak ervan werd vertraagd door behandeling met ACE-remmers. Deze observatie komt overeen met de bevinding van verminderde afgifte van noradrenaline uit geïsoleerde atria van bk2r−/− muizen.In totaal verhogen deze bevindingen de mogelijkheid van een differentieel effect van BK-accumulatie in het cardiale interstitium, waar het direct met zenuwuiteinden en fibroblasten interageert en een schadelijk effect kan hebben door het bevorderen van de afgifte van noradrenaline en perivasculaire/myocardiale fibrose, versus aan het luminale oppervlak van de vasculatuur, waar het interageert met endotheelcellen en een gunstig effect kan hebben door het bevorderen van geen synthese. Verdere studie is nodig om deze intrigerende hypothese te testen.

Herdrukverzoeken aan Louis J. Dell ‘ Italia, MD, McCallum Basic Health Sciences Building, 1918 University Blvd, Room 834, Birmingham, AL 35294-0005.

de meningen in dit hoofdartikel zijn niet noodzakelijk die van de redactie of Van de American Heart Association.