complicaties van intrathecale chemotherapie bij volwassenen: ervaring in één instelling bij 109 opeenvolgende patiënten

Abstract

Acute lymfoblastische leukemie en andere agressieve lymfoïde maligniteiten zoals Burkitt leukemie/lymfoom hebben een hoge incidentie van betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel (CZS). Diverse stevige tumors, met name borstkanker, kunnen ook metastaseren in het CNS als een late stadium complicatie die verwoestende gevolgen veroorzaken. Intrathecale (IT) chemotherapie bestaande uit methotrexaat, cytarabine, of de twee in combinatie wordt vaak gebruikt voor de profylaxe en behandeling van CZS metastase. Wegens de hoge giftigheid van deze chemotherapeutische agenten, echter, zijn hun bijwerkingsprofielen potentieel catastrofaal. De incidentie van neurotoxiciteit secundair aan IT-chemotherapie is goed gedefinieerd in de pediatrische literatuur, maar wordt slecht gerapporteerd bij volwassenen. Hier onderzochten we de incidentie van neurologische en niet-neurologische bijwerkingen secundair aan IT-chemotherapie bij 109 opeenvolgende volwassen patiënten over een periode van twee jaar in ziekenhuizen geassocieerd met onze instelling. Van de 355 it-chemotherapiebehandelingen die deze patiënten ontvingen, resulteerden 11 (3,10%) in paresthesieën of verlamming, die we in onze Analyse definieerden als significante neurologische gebeurtenissen. We onderzochten ook kleine gebeurtenissen die ontstonden na IT-chemotherapie, waaronder rugpijn, hoofdpijn, koorts, braken en asthenie. Ten minste één van deze bijwerkingen trad op na 30,70% van de intrathecale chemotherapiedoses. Clinici die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten die intrathecale chemotherapie krijgen, dienen zich bewust te zijn van deze bevindingen en de behandelingsopties te overwegen om de mate van neurotoxiciteit te verlagen, zoals een hoge dosis systemische methotrexaat.

1. Introduction

vooruitgang in de behandeling van vele hematologische en vaste tumor maligniteiten heeft de ziektevrije overleving verbeterd. Helaas, zijn dergelijke verbeteringen gekomen met verhoogde frequentie van recidieven in de leptomeninges of CNS parenchym, meestal in agressieve lymfoïde maligniteiten zoals acute lymfoblastic leukemie (alle), Burkitt lymfoom/leukemie, en lymfoblastic lymfoom . Leptomeningeal metastase kan ook compliceren solide tumoren, borstcarcinoom wordt de meest meestal geassocieerd . Verschillende behandelingen zijn ontwikkeld om maligne cellen in het CZS te richten om deze gebeurtenissen te voorkomen, meestal intrathecale (IT) chemotherapie. De chemotherapeutische agenten die voor intrathecaal gebruik in de Verenigde Staten worden goedgekeurd omvatten methotrexate, cytarabine, liposomal cytarabine, en thiotepa . Het plannen en doseren van deze medicijnen varieert afhankelijk van of ze worden gebruikt voor profylaxe of behandeling. Corticosteroïden worden vaak opgenomen bij IT-chemotherapie, meestal hydrocortison, om de cytotoxiciteit te verhogen en het risico op chemische arachnoiditis te verminderen . De meeste profylactische regimes voor leukemie en lymfomen bevatten methotrexaat, hetzij als een enkel middel of in combinatie met cytarabine.

het doel van intrathecale chemotherapie is het maximaliseren van de blootstelling aan geneesmiddelen in het CZS door middel van directe introductie van CSF, terwijl de systemische geneesmiddeltoxiciteit wordt verminderd . De smalle therapeutische index en de hoge potentiële toxiciteiten van deze stoffen betekenen dat it-toediening mogelijk catastrofale gevolgen kan hebben. Chemische arachnoiditis, een acuut syndroom dat zich uren na injectie voordoet en wordt gekenmerkt door hoofdpijn, rugpijn, braken, koorts, meningismus en cerebrale vocht pleiocytose, is een van de meest voorkomende en potentieel ernstige gevolgen . Meer ernstige symptomen zijn ook gemeld, waaronder cauda equina syndroom, encefalitis, papilledeem, myelopathie, paraplegie, hersenzenuw verlamming, en epileptische aanvallen . Het is mogelijk dat de incidentie van neurologische complicaties in deze setting onderschat wordt omdat gevallen niet herkend of niet gerapporteerd kunnen worden. Om de incidentie van neurologische complicaties secundair aan IT-therapie beter te karakteriseren, onderzochten we sequentiële volwassen patiënten die het kregen over een periode van twee jaar in onze instelling. We documenteerden tekenen en symptomen van neurotoxiciteit die niet aanwezig waren voor toediening en die zich daarna acuut ontwikkelden. We geven illustratief voorbeeld gevolgd door analyse van gebeurtenissen bij 109 opeenvolgende patiënten.

2. Methoden

we hebben volwassen patiënten met hematologische en vaste tumoren geïncludeerd die tussen januari 2014 en December 2015 intrathecale chemotherapie kregen in het Jackson Memorial Hospital en het Sylvester Comprehensive Cancer Center. Het primaire eindpunt dat werd onderzocht was de ontwikkeling van nieuwe symptomen die wijzen op neurotoxiciteit en/of arachnoïditis binnen veertien dagen na toediening van intrathecale chemotherapie, in het bijzonder verlamming, paresthesieën, hoofdpijn, rugpijn/nekstijfheid, asthenie, koorts, misselijkheid of braken. Bijkomende sensorische en sluitspierstoornissen, die ook geassocieerd kunnen worden met arachnoiditis, werden niet betrouwbaar gedocumenteerd en werden uitgesloten van de analyse. Wij definieerden verlamming en paresthesieën als significante neurologische gebeurtenissen voor de doeleinden van analyse en de andere bijwerkingen als kleine gebeurtenissen. Deze verdeling moest onderscheid maken tussen ernstigere neurologische toxiciteiten geassocieerd met IT-chemotherapie van gebeurtenissen met minder impact op de kwaliteit van leven en/of van meer systemische aard.

bekende betrokkenheid van het CZS werd als volgt gedefinieerd: (1) CSF positief voor maligniteit door cytologie en/of flow cytometrie van monsters die zijn verzameld op het moment van toediening of eerder in verband met de huidige maligniteit van de patiënt; (2) contrastverhogende MRI van de hersenen en/of het ruggenmerg met leptomeningeale carcinomatose volgens het verslag van de radioloog .

patiënten-en ziektevariabelen werden vergeleken tussen de behandelingsmodaliteiten met behulp van de chi-kwadraattest voor categorische gegevens en de Mann-Whitney U-test voor continue gegevens. Het relatieve risico werd geschat met behulp van univariate Poisson-regressiemodellen om het effect van deze kenmerken op een specifiek ongewenst voorval met betrekking tot de behandelingsmodaliteiten te beoordelen. De Tests waren tweezijdig en de bevindingen werden statistisch significant geacht bij p<0,05. Alle analyses werden uitgevoerd met behulp van SAS-en R-software.

deze studie was een retrospectieve horoscoopbeoordeling waarbij geen interactie met patiënten betrokken was en daarom was specifieke geïnformeerde toestemming van elke patiënt niet vereist door onze institutionele beoordelingscommissie. Alle informatie die zou kunnen leiden tot de identificatie van individuele patiënten is uitgesloten. Alle gevolgde procedures waren in overeenstemming met de ethische normen van de bevoegde commissie voor menselijke experimenten (institutioneel en nationaal) en met de Verklaring van Helsinki van 1975, zoals herzien in 2008.

3. Resultaten

3.1. Illustratief geval, ernstige neurologische complicaties van intrathecale chemotherapie

een 61-jarige Spaanse vrouw met een voorgeschiedenis van stadium IV diffuus groot B-cellymfoom (DLBCL) werd toegelaten voor salvagetherapie met rituximab, dexamethason, hoge dosis cytarabine en cisplatine (R-DHAP). Ze had eerder zes cycli rituximab, cyclofosfamide, adriamycine, vincristine en prednison (R-CHOP) voltooid met twaalf milligram intrathecaal (IT) methotrexaat (MTX) profylactisch in elke cyclus.

op dag 1 van R-DHAP kreeg de patiënt intrathecale MTX 12 mg met cytarabine 50 mg. Cytometrie en cytologie van de lumbale punctie waren negatief voor maligniteit. De volgende dag klaagde de patiënt over een niet-positionele hoofdpijn beoordeeld als 7 van de 10 in intensiteit. De hoofdpijn werd geassocieerd met fotofobie, misselijkheid zonder braken, en dubbel zien. Ze ontkende nekstijfheid of koorts. Paracetamol verlichtte de pijn niet, maar sumatriptan zorgde voor milde verlichting. Op dag drie meldde ze bilaterale zwakte van de onderste ledematen, rechts groter dan links. Ze rapporteerde ook onvermogen om te ambuleren secundair aan de zwakte, rectale incontinentie, en urineretentie. Zwakte verergerde in de dagen die volgden op bilaterale verlamming van de onderste ledematen.

neurologisch onderzoek was significant voor rechter laterale rectus paresis( met de rest van de craniale zenuw onderzoek onopvallend), verminderde kracht van alle spiergroepen in de bilaterale onderste ledematen, verminderde reflexen in de bilaterale patellaire en achillespees, positieve Babinski aan de rechterkant, en verminderde sensatie tot lichte aanraking over het heiligbeen, achterste dijen en perineum. De fysieke onderzoeksbevindingen waren niet aanwezig vóór toediening van intrathecale chemotherapie. Zes dagen na het begin van de symptomen leverde herhaal LP opnieuw negatieve cerebrospinale vloeistof (CSF) studies op voor betrokkenheid door maligne cellen. Het totale eiwit in de liquor cerebrospinalis was verhoogd tot 131 mg/dL, glucose en het totale aantal cellen lagen binnen normale grenzen en gramkleuring en cultuur waren negatief. MRI ‘ s van de lumbale en thoracale wervelkolom onthulden een lichte versterking van de ventrale en dorsale zenuwwortels van de cauda equina, met name bij T12-L3, en diffuse afwijking van het signaal van het centrale ruggenmerg het meest prominent van T6-L2 (figuur 1(a)). Magnetic resonance imaging (MRI) van de hersenen vertoonde symmetrische FLAIR signaalafwijking in de hersenstam en het cerebellum zonder diffusiebeperking of abnormale versterking(figuur 1(b)-1 (d)).

(een)

b)

c)

d)

(a)
b)
c)
d)

Figuur 1

er werd geen andere etiologie voor haar symptomen vastgesteld en deze werden toegeschreven aan intrathecale chemotherapie-geïnduceerde neurotoxiciteit. De patiënt herstelde de neurologische functie niet en haar systemische lymfoom vorderde helaas snel daarna. Ze ging naar een hospice en stierf als gevolg van complicaties van haar systemische lymfoom.

3.2. Opeenvolgende Casusreeksen

tijdens de studieperiode kregen 109 patiënten intrathecale chemotherapie, van wie 74 (68%) mannen en 35 (32%) vrouwen waren. Vierenveertig (40%) waren Spaans. De mediane leeftijd van de patiënt was 50 jaar oud; de leeftijdsgroep was 20 tot 88 jaar oud. De meest voorkomende diagnose was diffuus Groot B-cellymfoom (40%), gevolgd door B-cel ALL (28%), T-cel ALL (8%) en Burkitt lymfoom (8%). Zestien (15%) van de patiënten waren HIV-positief en 3 (2,8%) hadden chronisch nierfalen. Op het moment van de behandeling waren 33 (30%) patiënten betrokken bij het CZS (Tabel 1). Het mediane aantal intrathecale chemotherapiedoses per patiënt was 2 (spreiding 1-12).

de behandeling bestond uit alleen methotrexaat, alleen cytarabine of methotrexaat + cytarabine. Thiotepa noch topotecan werd in beide instellingen gebruikt bij volwassen patiënten gedurende de periode in kwestie. Het totale aantal geregistreerde IT-doses bedroeg 355. Er waren 150 doses methotrexaat alleen, 18 doses cytarabine alleen en 187 doses cytarabine + methotrexaat.

percentages van elk symptoom per toediening van intrathecale chemotherapie zijn weergegeven in Tabel 2 en Figuur 2. We bepaalden ook de snelheid waarmee elk symptoom zich voordeed per patiënt bij alle toegediende doses (Tabel 2). De significante neurologische voorvallen verlamming en / of paresthesieën traden op na 11 doses (3,10%) bij 9 patiënten (8,26%). Minder ernstige bijwerkingen traden op na 109 doses (30,70%) bij 29 patiënten (26.61%). We hebben alleen nieuwe symptomen gedocumenteerd omdat de systemische veranderingen koorts, misselijkheid, braken en asthenie, die geassocieerd kunnen zijn met chemische arachnoiditis, ook om andere redenen kunnen optreden in deze patiëntenpopulatie (zie discussie). We hebben het aantal ongewenste voorvallen tussen de drie behandelingsmodaliteiten vergeleken, maar er zijn geen significante verschillen gevonden (Tabel 2). Wanneer liposomale cytarabine (Depocyte) werd vergeleken met de niet-liposomale formulering, was er opnieuw geen significant verschil in het aantal ongewenste neurologische voorvallen. Er was echter een significante correlatie tussen het aantal IT-behandelingen dat een patiënt kreeg en de kans op het ervaren van ten minste één bijwerking (correlatiecoëfficiënt 0,35, p=0,001).

Figuur 2

We onderzochten ook de correlatie tussen ongewenste neurologische voorvallen en onafhankelijke variabelen, in het bijzonder HIV-status, nierfalen en bekende CZS-betrokkenheid. Patiënten met bekende betrokkenheid van het CZS bleken een risico te hebben op een voorval met borderline statistische significantie (RR=2,9, 95% BI=0,99-8,49, p=0,052) maar met een hoge significantie wanneer alleen kleine voorvallen worden overwogen (RR=4,35, 95% BI=1,85-10,24, p=0,0008). Er werden geen verschillen waargenomen bij patiënten met nierfalen of HIV.

4. Discussie

de totale incidentie van acute neurotoxiciteit door IT MTX bij kinderen is 3-11% , maar uit literatuuronderzoek blijkt dat de percentages niet goed gedefinieerd zijn bij volwassenen. We rapporteren percentages van significante negatieve neurologische gebeurtenissen na it chemotherapie gebruikt als profylaxe of behandeling voor bekende leptomeningeale betrokkenheid bij ons medisch centrum over een periode van twee jaar. We ontdekten dat deze voorvallen voorkwamen na 3,1% van de intrathecale chemotherapiedoses, die 8,26% van de patiënten in onze opeenvolgende casusreeksen beïnvloedden. Minder belangrijke bijwerkingen kwamen vaker voor, traden op na 30,70% van de doses en hadden invloed op 26.61% van de patiënten ten minste één keer tijdens de behandeling. We vonden een sterke correlatie tussen het aantal ontvangen it-behandelingen en de kans op minstens één negatief effect. Hoofdpijn, misselijkheid, braken, rugpijn en koorts kwamen het meest voor—allemaal bekende symptomen van chemische arachnoiditis. Onze resultaten wijzen op een incidentie van neurologische bijwerkingen secundair aan intrathecale chemotherapie bij volwassenen aanzienlijk hoger dan voor kinderen en die hoger kunnen zijn dan wat algemeen wordt waargenomen door artsen.

hoewel symptomen zoals hoofdpijn en rugpijn gerelateerd aan lumbaalpunctie niet ongewoon zijn, dienen artsen zich er ook van bewust te zijn dat deze symptomen kunnen duiden op een dreigend begin van meer significante toxiciteit. Methotrexaat wordt doorgaans verondersteld de belangrijkste oorzaak van dergelijke neurotoxiciteit te zijn , maar cytarabine is ook een bekende belangrijke oorzaak . Onze reeks toonde geen verschillen in relatieve risico op neurologische bijwerkingen tussen MTX, cytarabine, of de twee in combinatie. Jabbour et al. evalueerde neurologische complicaties secundair aan IT liposomale cytarabine in combinatie met hoge doses methotrexaat als profylactische behandeling bij patiënten met ALL en vond de incidentie van ernstige complicaties 16% . A smaller retrospective review by Gállego Pérez-Larraya et al. liposomale cytarabine gegeven als profylaxe bij patiënten met non-Hodgkin lymfoom gemeld 28% van de patiënten ontwikkelde matige of ernstige neurotoxiciteit . Voorbehandeling met oraal dexamethason bleek nadelige bijwerkingen van depotvorm van cytarabine (DTC) te verminderen .Intrathecale chemotherapie voor zowel therapie als profylaxe van betrokkenheid van het CZS is al enkele decennia een steunpilaar voor de medische behandeling van leukemie en lymfoom over de hele wereld en voor patiënten met leptomeningeale betrokkenheid door vaste tumoren . Overleving voor patiënten met leptomeningeale verspreiding van de ziekte, echter, is laag, terwijl de incidentie van vroege en late complicaties geassocieerd met IT chemotherapie hoog kan zijn . Verscheidene studies hebben gesuggereerd dat systemische hoge dosis (HD) MTX het responspercentage of de overleving van patiënten met betrokkenheid van het CZS kan verbeteren . Glantz et al. behandeld met 16 patiënten met neoplastische meningitis van verschillende vaste tumoren en lymfomen met HD MTX alleen en retrospectief vergeleken resultaten met 15 patiënten behandeld met standaard intrathecale chemotherapie . Significant langere mediane overleving werd gevonden bij patiënten die HD IV MTX kregen (13,8 maanden) vergeleken met degenen die IT MTX kregen (2,3 maanden; P=0,003). Dagelijkse CSF-monsters werden verzameld en MTX-concentraties werden gemeten, waaruit bleek dat i.v. toediening superieure CSF MTX-spiegels bereikte. Als de stroom van CSF is van de ependymale cellen in de hersenen naar de cauda equina waar het wordt geresorbeerd, de toediening van het MTX aan het gebied tussen L2 en L3 was suboptimaal. IT topotecan is gebruikt met enig succes in pediatrische maligniteiten op basis van gunstige Farmacokinetische eigenschappen . Bij volwassenen leverde intrathecaal topotecan als monotherapie echter geen klinisch voordeel op ten opzichte van standaardbehandelingen in een multicenter fase 2-Onderzoek bij patiënten met meningeale betrokkenheid door een maligniteit . Een latere casusreeks toonde echter anekdotisch aan dat bepaalde patiënten klinisch voordeel kunnen bereiken gedurende maximaal 12 maanden van intranet topotecan .

Olmos-Jimenez et al. een observationele en prospectieve studie uitgevoerd in Spanje waarbij gestandaardiseerde drievoudige intrathecale chemotherapie werd geëvalueerd bij volwassen hematologie-oncologische patiënten over een periode van 18 maanden . Vergelijkbaar met onze studie, bijwerkingen die zich voordeden na toediening van IT chemotherapie werden geregistreerd; maar deze studie was aanzienlijk kleiner met slechts 20 patiënten en 56 behandelingen. De onderzoekspopulatie was 75% man, 50% van de patiënten had non-Hodgkinlymfoom en 5% had reeds bestaande leptomeningeale ziekte. Bijwerkingen traden op na 39,3% van de 56 geregistreerde doses. De overgrote meerderheid van de voorvallen (96,7%) was graad 1-2 met slechts één voorval graad 3. Zoals in onze studie, was de bijwerking die het vaakst werd geregistreerd hoofdpijn, gevolgd door braken en duizeligheid. Eén toediening (1,8%) resulteerde in sensorimotorische polyneuropathie graad 2.

5.

omdat onze studie retrospectief was, is het vermogen om de causaliteit van de symptomen te bepalen beperkt en erkennen we dat de bestudeerde populatie bijkomende redenen had om enkele van de gerapporteerde symptomen te ontwikkelen. Gezien de ongelijksoortige onderliggende maligniteiten van de patiënten in onze serie, hebben we geen systemische chemotherapie als een confounder onderzocht; toekomstige studies zouden moeten onderzoeken of gelijktijdige toediening van middelen die neuropathie kunnen veroorzaken, zoals vincristine, kan leiden tot verhoogde aantallen neurologische voorvallen met toediening van IT-chemotherapie. We geloven dat Voor de grote meerderheid van de incidenten die we hier geanalyseerd, echter, de timing van de symptomen in verband met IT chemotherapie toediening weerspiegelt een waarschijnlijke oorzakelijk verband. Een bijkomend voorbehoud van deze studie is dat we profylactische maatregelen zoals toediening van hydrocortison niet specifiek konden onderscheiden als onafhankelijke variabelen in onze Analyse vanwege lage aantallen en onvolledige documentatie van nietfarmacologische interventies. Vragen met betrekking tot de effectiviteit van interventies ontworpen om het te voorkomen chemo toxiciteiten zijn waarschijnlijk het beste beantwoord door middel van prospectieve studies. Het gebruik van de Common Toxicity Criteria (CTC) om symptomen te definiëren werd overwogen en zou de bijwerkingen die we rapporteren gemakkelijker vergelijkbaar hebben gemaakt met ervaringen bij andere instellingen. Dit was echter niet mogelijk in het kader van deze retrospectieve analyse, waarbij patiënten in kaart brengen niet consequent de criteria volgde. Dit is een andere kwestie waarvoor een prospectieve studie zeer geschikt zou zijn.

6. Conclusie

de meest voorkomende aanpak voor de preventie van CNS-verspreiding van hematologische tumoren is IT-chemotherapie, met of zonder bestraling. Het gebruik ervan mag niet worden weggegooid, maar artsen moeten zich bewust zijn van de mogelijke complicaties en een frequentie die hoger kan zijn dan gewoonlijk wordt waargenomen. Het overwegen van alternatieve, minder toxische vormen van therapie zoals systemische HD MTX kan gerechtvaardigd zijn en, zoals benadrukt, kan in sommige gevallen effectiever zijn.

beschikbaarheid van gegevens

de gepoolde statistische gegevens die worden gebruikt ter ondersteuning van de bevindingen van deze studie zijn opgenomen in het artikel. Aanvullende details die worden gebruikt om de bevindingen van deze studie te ondersteunen zijn beschikbaar bij de corresponderende auteur op verzoek, maar we kunnen geen gegevens vrijgeven die kunnen leiden tot identificatie van specifieke patiënten.

belangenconflicten

de auteurs verklaren geen belangenconflicten relevant voor dit werk.

erkenningen

deze studie werd gefinancierd door het Sylvester Comprehensive Cancer Center.