Contactremming is een regulerend mechanisme dat werkt om cellen te laten groeien tot een laag van één cel dik (een monolaag). Als een cel veel beschikbare substraatruimte heeft, repliceert het snel en beweegt vrij. Dit proces gaat door totdat de cellen het gehele substraat bezetten. Op dit punt stoppen normale cellen met repliceren.
omdat beweeglijke cellen in samenvloeiende culturen in contact komen, vertonen ze in de loop van de tijd een verminderde mobiliteit en mitotische activiteit. Exponentiële groei is aangetoond voor te komen tussen kolonies in contact voor vele dagen, met de remming van mitotische activiteit die veel later voorkomen. Dit uitstel tussen cel-celcontact en begin van proliferatieremming wordt verkort aangezien de cultuur meer samenvloeit. Derhalve kan redelijkerwijs worden geconcludeerd dat cel-celcontact een essentiële voorwaarde is voor contactremming van proliferatie, maar op zich onvoldoende is voor mitotische remming. Naast het maken van contact met andere cellen, moeten de contact-geremde cellen ook worden gedwongen om zijn celgebied onder de mechanische spanning en beperkingen te verminderen die door omringende cellen worden opgelegd. Er is inderdaad gesuggereerd dat mechanische spanning werkt als een remmend signaal voor mitose. Bovendien is het belangrijk op te merken dat een dergelijke remming van mitotische activiteit een lokaal fenomeen is; het komt voor tussen een select aantal cellen in een waarschijnlijke heterogene cultuur.
rol in kankerhet
niet-getransformeerde menselijke cellen vertonen normaal cellulair gedrag en bemiddelen hun groei en proliferatie via interactie tussen omgevingsnutriënten, groeifactorsignalen en celdichtheid. Aangezien de celdichtheid toeneemt en de cultuur samenvloeit, initiëren zij de arrestatie van de celcyclus en downregulate proliferatie en mitogen signalerende wegen ongeacht externe factoren of cellulair metabolisme. Deze eigenschap is genoemd geworden contactremming van proliferatie en is essentieel aan juiste embryonale ontwikkeling, evenals weefselreparatie, differentiatie, en morfogenese. Kankercellen verliezen meestal deze eigenschap en verdelen en groeien zo over elkaar op een ongecontroleerde manier, zelfs wanneer ze in contact zijn met naburige cellen. Dit resulteert in de invasie van omringende weefsels, hun metastase aan nabijgelegen organen, en uiteindelijk tumorigenesis. Cellen van naakte molratten, een soort waarin kanker nooit heeft waargenomen, vertonen overgevoeligheid voor contactremming. Deze bevinding kan een aanwijzing geven voor kankerresistentie. Bovendien hebben recente studies verder enkele mechanismen van contactremming van proliferatie en de potentiële implicaties ervan in kankertherapie aan het licht gebracht.
bovendien is aangetoond dat de vorming van cel-celadhesie niet alleen de groei en proliferatie beperkt door fysieke beperkingen zoals celgebied op te leggen, maar ook door signaalwegen te activeren die de proliferatie verminderen. Een dergelijke weg is de Hippo-YAP signalerende weg, die grotendeels van het verbieden van celgroei in zoogdieren de oorzaak is. Deze weg bestaat hoofdzakelijk uit een phosphorylation cascade die serine kinases impliceren en door regelgevende proteã nen wordt bemiddeld, die celgroei door aan groei-controlerende genen te binden regelen. Het serine / threonine kinase Hippo (mst1/mst2 in zoogdieren) activeert een secundair kinase (Lats1 / Lats2), dat Yap phosphorylates, een transcriptional activator van de groeigenen. De phosphorylation van YAP dient om het van de kern te exporteren en het te verhinderen van het activeren van groei-bevorderende genen; dit is hoe de weg Hippo-YAP celgroei remt. Belangrijker, gebruikt de Hippo – Yap weg upstream elementen om in reactie op cel-celcontact te handelen en controleert dichtheid-afhankelijke remming van proliferatie. Bijvoorbeeld, cadherins zijn transmembrane proteã nen die cellulaire verbindingen via homofiele band vormen en zo dienst doen als detectoren voor cel-celcontact. Cadherin-bemiddelde activering van de remmende weg impliceert transmembrane e-cadherin die een homofiele band vormen om α – En β-catenin te activeren, die dan stroomafwaarts componenten van de Hippo-YAP weg stimuleren om uiteindelijk de celgroei te downreguleren. Dit is consistent met de bevinding dat e-cadherine overexpressie metastase en tumorigenese belemmert. Omdat YAP wordt getoond om met mitogenic de groeifactor het signaleren en dus celproliferatie te worden geassocieerd, is het waarschijnlijk dat toekomstige studies zich op de rol van de Hippo-Yap weg in kankercellen zullen concentreren.
het is echter belangrijk op te merken dat contact-geremde cellen een celcyclus stilstand ondergaan, maar niet senesce. In feite, is het getoond dat contact-inhibited cellen normale proliferatie en mitogen hervatten signalerend op wordt replaced in een minder samenvloeiende cultuur. Aldus, kan de contactremming van proliferatie als een omkeerbare vorm van arrestatie van de celcyclus worden gezien. Voorts aan overgang van de arrestatie van de celcyclus aan senescentie, moeten contact-geremde cellen de groei-activerende wegen zoals mTOR activeren. Zodra de cellen in hoge-dichtheidsculturen genoeg samenvloeien zodanig worden dat het celgebied onder een kritieke waarde daalt, triggeren de adhesieformaties wegen die mitogen het signaleren en celproliferatie neerreguleren. De groei-bevorderende mTOR-weg wordt daarom geremd, en bijgevolg kunnen de contact-geremde cellen van de arrestatie van de celcyclus aan senescentie niet overgaan. Dit heeft cruciale implicaties in kankertherapie; hoewel kankercellen niet contact-geremd zijn, onderdrukken samenvloeiende kankercelculturen nog steeds hun senescentiemachines. Daarom kan dit een plausibele verklaring zijn waarom senescentie-veroorzakende geneesmiddelen voor kankertherapie niet effectief zijn.
celmotiliteitedit
in de meeste gevallen proberen twee cellen in een andere richting te bewegen om toekomstige botsingen te voorkomen; dit gedrag staat bekend als contactremming van motoriek. Als de twee cellen in contact komen, is hun locomotief proces verlamd. Dit wordt bereikt via een multistap, veelzijdig mechanisme dat de vorming van een complexe cel-cel adhesie bij botsing impliceert. De demontage van dit complex wordt verondersteld grotendeels te worden gedreven door spanning in de cellen en uiteindelijk resulteert in de botsende cellen’ veranderende richtingen.
eerst botsen beweeglijke cellen en raken ze aan via hun respectieve lamellen, waarvan het actine een hoge retrograde flow vertoont. Er ontstaat een cellulaire adhesie tussen de lamellen, waardoor het retrograde debiet van de actins in het gebied dat de adhesie onmiddellijk omringt, wordt verminderd. Bijgevolg worden de snelheid en de beweeglijkheid van de cellen verminderd. Dit staat dan actin spanningsvezels en microtubules toe om zich met elkaar in beide botsende partners te vormen en uit te lijnen. De uitlijning van deze spanningsvezels accumuleert lokaal elastische spanning in de lamellen. Uiteindelijk wordt de spanningsopbouw te groot, en het celadhesiecomplex dissocieert, stort de lamellenuitsteeksels in en geeft de cellen in verschillende richtingen vrij in een poging om de elastische spanning te verlichten. Een mogelijke alternatieve gebeurtenis die ook tot de assemblage dissociatie leidt is dat op spanningsvezel uitlijning, de voorranden van de cellen van de aaneengesloten lamellen repolariseren. Dit veroorzaakt significante elastische spanning over de volledige cellichamen, niet alleen bij de lokale plaats van contact, en veroorzaakt eveneens de demontage van het adhesiecomplex. Er wordt gedacht dat elastische spanning de belangrijkste drijvende kracht is van het uitsteeksel, de complexe demontage en de dispersie van de cellen. Hoewel deze hypothetische spanning is gekarakteriseerd en gevisualiseerd, hoe spanning bouwt in lamellen en hoe cel repolarisatie bijdraagt aan spanning opbouw blijft open voor onderzoek.
naarmate replicatie de hoeveelheid cellen verhoogt, neemt het aantal richtingen dat deze cellen kunnen bewegen af zonder een andere aan te raken. Cellen zullen ook proberen weg te gaan van een andere cel omdat ze beter aan het gebied om hen heen plakken, een structuur die het substraat wordt genoemd, dan op andere cellen. Wanneer de twee cellen botsen verschillende soorten cellen zijn, één of beide kunnen reageren op de botsing.
sommige vereeuwigde cellijnen vertonen, ondanks dat ze zich voor onbepaalde tijd kunnen vermenigvuldigen, nog steeds contactremming, zij het in het algemeen in mindere mate dan normale cellijnen.