Danazol

Farmacodynamischedit

Danazol bezit een complexe farmacologie, met meerdere werkingsmechanismen. Deze omvatten directe binding aan en activering van geslachtshormoonreceptoren, directe remming van enzymen betrokken bij steroidogenese, en directe binding aan en bezetting van steroid hormoon dragereiwitten en de daaruit voortvloeiende verplaatsing van steroid hormonen uit deze eiwitten. Het medicijn wordt gekenmerkt als een zwak androgeen en anabool, een zwak progestageen, een zwak antigonadotrofine, een zwakke steroidogenese-remmer en een functioneel antiestrogeen.

modulatie van steroïdhormoonreceptorsedit

Danazol wordt beschreven als een met een hoge affiniteit voor de androgeenreceptor (AR), een matige affiniteit voor de progesteronreceptor (PR) en glucocorticoïdreceptor (GR), en een slechte affiniteit voor de oestrogeenreceptor (ER). Als androgeen, danazol wordt beschreven als zwak, die ongeveer 200-voudig minder machtig zijn dan testosteron in bioassays. De drug kan als zowel agonist als antagonist van PR handelen afhankelijk van de bioassay, die erop wijst dat het als selectieve progesteronreceptormodulator (SPRM) zou kunnen worden beschouwd. Hoewel de affiniteit en werkzaamheid van danazol zelf bij de PR relatief laag zijn, wordt ethisteron, een van de belangrijkste metabolieten van danazol, beschreven als een zwak progestageen (en is klinisch gebruikt als progestageen), en dit dient vermoedelijk om de in vivo progestagene activiteit van danazol te verhogen. De activiteit van danazol op de ER wordt als minimaal beschouwd, hoewel het geneesmiddel bij zeer hoge concentraties significant kan werken als een er-agonist. Danazol wordt beschouwd als een significante werking als agonist van de GR, en dus als een glucocorticoïde. In overeenstemming, kan het het immuunsysteem onderdrukken bij voldoende doseringen.

remming van steroidogenese enzymesEdit

Danazol werkt, in verschillende mate, als remmer van een verscheidenheid aan steroidogene enzymen, waaronder het cholesterol side-chain splitsingsenzym, 3β-hydroxysteroïde dehydrogenase/Δ5-4 isomerase, 17α-hydroxylase, 17,20-lyase, 17β-hydroxysteroïde dehydrogenase, 21-hydroxylase en 11β-hydroxylase. Het is ook gevonden om een zwakke inhibitor van steroid sulfatase (Ki = 2.3–8 te zijn.2 µM), het enzym dat DHEA-S in DHEA en estronesulfaat in estrone omzet (die dan respectievelijk in estrone (met androstenedione als tussenpersoon) en estradiol kan worden omgezet), hoewel een andere studie meldde zijn remming krachtig en potentieel klinisch relevant te zijn. Hoewel in tegenspraak met de bovengenoemde gegevens, vond een andere studie dat danazol zwak aromatase ook inhibeerde, met 44% remming bij een concentratie van 10 µM.

overeenkomstig de remming van de steroidogenese hebben klinische studies aangetoond dat danazol in vivo direct en duidelijk de bijnier -, ovariële-en testiculaire steroidogenese remt. De enzymatische productie van estradiol, progesteron, en testosteron zijn allen specifiek gevonden om worden geremd.

ter referentie: circulerende concentraties van danazol liggen in het bereik van 2 µM bij een dosering van 600 mg/dag bij vrouwen.

Beroep en downregulatie van de vervoerder proteinsEdit

van Danazol is bekend dat het zich bindt aan twee dragereiwitten van steroïden: geslachtshormoonbindend globuline (SHBG), dat androgenen en oestrogenen bindt, en corticosteroïdbindend globuline (CBG), dat progesteron en cortisol bindt. Binding van danazol aan SHBG wordt klinisch belangrijker geacht. Door SHBG en CBG te bezetten, verhoogt danazol de verhouding van vrij aan plasma-eiwit-gebonden testosteron, estradiol, progesteron, en cortisol. De tabel aan de rechterkant toont het verschil in testosteronspiegels bij premenopauzale vrouwen die met danazol worden behandeld.

zoals te zien is, is het percentage vrij testosteron verdrievoudigd bij vrouwen die met danazol worden behandeld. Het vermogen van danazol om de vrije testosteronspiegels te verhogen, suggereert dat een deel van de zwakke androgene effecten indirect wordt gemedieerd door de activiteit van testosteron en dihydrotestosteron te vergemakkelijken door ze uit SHBG te verplaatsen. Naast het binden aan en bezetten van SHBG echter, vermindert danazol ook de leverproductie van SHBG en daarom SHBG-niveaus, en Zo kan downregulation van SHBG ook worden betrokken. Danazol vermindert waarschijnlijk de hepatische productie van SHBG door oestrogene en toenemende androgene activiteit in de lever te verminderen (aangezien androgenen en oestrogenen respectievelijk de hepatische SHBG-synthese verminderen en verhogen). In overeenstemming met de notie dat onderdrukking van SHBG betrokken is bij de androgene effecten van danazol, heeft de drug synergistische eerder dan additieve androgene effecten in combinatie met testosteron in bioassays (die hoogstwaarschijnlijk secundair is aan de verhoogde vrije testosteronniveaus).Het is opmerkelijk dat 2-hydroxymethylethisteron, een belangrijke metaboliet van danazol, circuleert in concentraties die 5-10 maal hoger zijn dan die van danazol en tweemaal zo krachtig is als danazol in het verdringen van testosteron uit SHBG. Als zodanig, kan het grootste deel van de bezetting van SHBG door danazol eigenlijk aan deze metaboliet worden toe te schrijven.

antigonadotrope activiteitedit

via zijn zwakke progestogene en androgene activiteit, door activering van de PR en AR in de hypofyse, veroorzaakt danazol antigonadotrope effecten. Hoewel zijn basaal luteïniserend hormoon (LH) en follikel-bevorderend hormoon (FSH) niveaus in premenopausal vrouwen niet beduidend beà nvloedt (en vandaar niet diep gonadotropin of geslachtshormoonniveaus zoals andere, sterkere antigonadotropins) onderdrukt, verhindert de drug de mid-cyclus schommeling in de niveaus van deze hormonen tijdens de menstruele cyclus. Door dit te doen, onderdrukt het verhogingen van oestrogeen en progesteronniveaus op dit moment en verhindert ovulatie.

werkingsmechanisme in endometriosedit

omdat danazol de oestrogeenproductie en-spiegels verlaagt, heeft het functionele antiestrogene eigenschappen. De combinatie van zijn antiestrogenic, androgene, en progestogenic of antiprogestogenic acties veroorzaken atrofie van het endometrium, dat de symptomen van endometriose verlicht.

effecten bij menEdit

bij mannen bleek danazol de secretie van gonadotropine te remmen en de testosteronspiegels aanzienlijk te verlagen, waarschijnlijk als gevolg van zijn werking als steroidogeneseremmer en antigonadotropine. Echter, zelfs bij de hoogst beoordeelde dosering (800 mg/dag) bleef de spermatogenese onaangetast.

Farmacokineticsedit

de biologische beschikbaarheid van danazol is laag. Bovendien nemen circulerende danazolspiegels niet proportioneel toe bij toenemende doses, wat erop wijst dat de biologische beschikbaarheid verzadigd is. Bij toediening van een enkelvoudige dosis is gebleken dat een viervoudige verhoging van de dosering van danazol de piekconcentraties slechts 1,3-en 2,2 – voudige en het gebied-onder-de-curve-niveau 1,6 – en 2,5-voudige verhoogde in respectievelijk nuchtere en gevoede toestand. Vergelijkbare bevindingen werden waargenomen bij chronische toediening. Inname van danazol met voedsel (>30 gram vet) bleek de biologische beschikbaarheid en piekconcentraties van danazol 3 tot 4 maal te verhogen bij een enkele dosis en 2 tot 2,5 maal bij chronische toediening. Na toediening van danazol treden piekconcentraties op na 2 tot 8 uur, met een mediaan van 4 uur. Steady-state-spiegels van danazol worden bereikt na 6 dagen tweemaaldaagse toediening. Danazol is lipofiel en kan in celmembranen worden verdeeld, wat erop wijst dat het waarschijnlijk diep in weefselcompartimenten wordt gedistribueerd. Het verdelingsvolume van danazol is 3,4 L. van Danazol is bekend dat het plasma-eiwit gebonden is aan albumine, SHBG en CBG.

Danazol wordt in de lever gemetaboliseerd door enzymen zoals CYP3A4. De eliminatiehalfwaardetijd varieerde tussen de studies, maar bleek 3 tot 10 uur na een enkelvoudige dosis en 24 tot 26 uur na herhaalde toediening te zijn. De belangrijkste metabolieten van danazol zijn 2-hydroxymethylethisteron (ook bekend als 2-hydroxymethyldanazol; gevormd door CYP3A4 en beschreven als inactief) en ethisteron (een progestageen en androgeen), en andere, minder belangrijke metabolieten zijn δ2-hydroxymethylethisteron, 6β-hydroxy-2-hydroxymethylethisteron en δ1-6β-hydroxy-2-hydroxymethylethisteron. Er zijn ten minste 10 verschillende metabolieten geïdentificeerd. Danazol wordt geëlimineerd in de urine en uitwerpselen, waarbij de twee primaire metabolieten in de urine 2-hydroxymethylethisteron en ethisteron zijn.