de wetenschap van narcolepsie

Recent onderzoek heeft aangetoond dat narcolepsie met kataplexie wordt veroorzaakt door een gebrek aan hypocretines, belangrijke hersenchemicaliën die helpen de alertheid in stand te houden en te voorkomen dat REM-slaap op de verkeerde tijden optreedt.

Hypocretinen zijn neurotransmitters, chemische stoffen die signalen van een neuron naar een doelneuron overbrengen. Hypocretines worden alleen geproduceerd door een kleine cluster van neuronen in de hypothalamus, een hersengebied dat zich ruwweg achter de ogen en tussen de oren bevindt. Van de miljarden neuronen in de hersenen produceren slechts ongeveer 100.000–200.000 hypocretines. Hypocretins worden vrijgegeven van deze neuronen tijdens waakzaamheid en binden aan specifieke hypocretin receptoren op doelneuronen, die de activiteit van deze neuronen verhoogt.

Hypocretinen werden voor het eerst ontdekt in 1998 toen twee onderzoeksgroepen onafhankelijk deze in de hersenen identificeerden. 1, 2 een groep noemde ze hypocretine-1 en -2, en de andere groep noemde ze orexin-A en-B. (Deze website gebruikt de term “hypocretines”, omdat deze naam de voorkeur heeft van clinici.)

Hypocretinen en hersenfunctie
bij personen zonder narcolepsie en bij wie de slaap goed gereguleerd is, komen hypocretinen vrij tijdens het waken en verhogen ze de activiteit in doelneuronen die het waken bevorderen en de snelle-oogbeweging (REM) slaap onderdrukken. Bij mensen met narcolepsie met kataplexie sterven de meeste hypocretineproducerende neuronen af. Het daaruit voortvloeiende gebrek aan hypocretines resulteert in blijvende slaperigheid en een slechte controle van de REM-slaap. In feite kan REM-slaap zo slecht gereguleerd worden dat de verlamming of dromen die normaal alleen in REM-slaap optreedt, zich kunnen mengen in waakzaamheid, waardoor kataplexie en droomachtige hallucinaties ontstaan. Hoewel er veel is geleerd over narcolepsie met kataplexie, is er aanzienlijk minder bekend over de oorzaak van narcolepsie zonder kataplexie. Hoogstwaarschijnlijk, wordt het veroorzaakt door minder strenge verwonding aan de hypocretin neuronen, resulterend in minder en minder strenge symptomen. (Zie de belangrijkste ontdekkingen hieronder voor meer informatie over enkele van de studies die licht werpen op de rol van hypocretinen in narcolepsie.)

hoe hypocretineverlies de hersenen beïnvloedt
naast het onthullen van de normale rol van hypocretine-neuronen in de hersenen, heeft onderzoek veel inzicht verschaft in hoe een verlies van hypocretinesignalering slaperigheid en kataplexie veroorzaakt. Veel onderzoekers theoretiseren dat de slaperigheid van narcolepsie het gevolg is van “instabiliteit in de slaapstaat”, een aandoening waarbij de drempels tussen wakker worden en slapen gemakkelijk worden overschreden, wat resulteert in zowel gefragmenteerde waakzaamheid overdag als gefragmenteerde slaap ‘ s nachts.

tijdens normale waakzaamheid sturen hypocretine-neuronen signalen die langdurige toename van de activiteit van vele andere neuronen veroorzaken die essentieel zijn voor het in stand houden van alertheid en waakzaamheid. Deze neuronen omvatten die belangrijke neurotransmitters zoals noradrenaline, serotonine, en dopamine produceren. Bij narcolepsie kan het verlies van hypocretines resulteren in verminderde of inconsistente activiteit in deze doelneuronen. Als gevolg hiervan kunnen mensen met narcolepsie soms volledig alert zijn, maar hebben ze grote moeite om deze alertheid gedurende lange perioden in stand te houden. Kataplexie en slaapverlamming zijn ongewone toestanden waarin de hersencircuits die verlamming veroorzaken tijdens remslaap actief worden tijdens het wakker worden. Tijdens de remslaap worden de meeste spieren verlamd door circuits in de onderste hersenstam en het ruggenmerg. Deze verlamming circuits worden normaal geblokkeerd door noradrenaline en serotonine tijdens waakzaamheid. Bij verlies van hypocretines kunnen de niveaus van deze twee neurotransmitters lager zijn, waardoor verlamming kan optreden, zelfs tijdens het waken. Deze observatie biedt de belangrijkste reden voor de behandeling van kataplexie met antidepressiva die de hersenniveaus van noradrenaline en serotonine verhogen.

lopend onderzoek begint ook aan te tonen hoe kataplexie kan worden veroorzaakt door positieve emoties. De amygdala en prefrontale cortex zijn hersengebieden die emotionele reacties regelen en verbinding maken met de verlamming wegen in de hersenstam. Neuronen in de amygdala en prefrontale cortex zijn actief tijdens kataplexie, en het inactiveren van een van deze gebieden vermindert kataplexie bij muizen met narcolepsie. Aangezien deze het teweegbrengen wegen beter worden begrepen, kan het mogelijk zijn om hen met nieuwe medicijnen te richten.

inzicht in de ontwikkeling van narcolepsie
in de afgelopen jaren, hebben onderzoekers goede vooruitgang geboekt in het begrijpen van het proces dat de hypocretine neuronen doodt.

genetische factoren spelen duidelijk een rol. De meeste mensen met narcolepsie hebben een gen geërfd dat codeert voor het humaan leukocytenantigeen (HLA) DQB1 * 06: 02, wat belangrijk is voor de immuunfunctie. Dit gen wordt gevonden in 12-25% van de algemene bevolking, en het verhoogt het risico op het ontwikkelen van narcolepsie 7 – tot 25-voudig.3 extra genen kunnen het risico op narcolepsie verhogen of verlagen en, net als HLA-DQB1*06:02, beïnvloeden de meeste van deze genen de functies van het immuunsysteem. Normaal doodt het immuunsysteem bacteriën en virussen. Deze ontdekkingen suggereren dat narcolepsie een auto-immuunziekte is waarbij het immuunsysteem per ongeluk de hypocretine-producerende neuronen doodt.

de onderzoekers beginnen nu enkele trekkers voor deze auto-immune aanval op de hypocretin neuronen te identificeren. Vlak na het begin van narcolepsie, hebben mensen de neiging om verhoogde niveaus van antilichamen tegen streptococcus, de bacteriën die streptokokken en andere infecties veroorzaakt.4 bovendien begint narcolepsie meestal in de late lente en vroege zomer, wat suggereert dat een auto-immuunaanval op de hypocretine neuronen kan worden veroorzaakt door streptokokken of een andere winterinfectie.5

het meest overtuigende bewijs dat een immuunproces de hypocretine-neuronen kan doden, komt van een gebeurtenis die een toename van narcolepsie in Scandinavië en enkele andere delen van Noord-Europa veroorzaakte. In de winter van 2010-2011 waren overheden en het grote publiek erg bezorgd over een ernstige vorm van influenza, bekend als H1N1, die zich over de hele wereld verspreidde. In veel landen werd het grootste deel van de bevolking tegen deze griep gevaccineerd, en Finland en enkele andere Noord-Europese landen kozen ervoor om een zeer krachtig H1N1-vaccin te gebruiken dat bekend staat als Pandemrix. Een tot twee maanden na het ontvangen van dit merk vaccin ontwikkelden tientallen kinderen narcolepsie, en in het algemeen nam het aantal nieuwe gevallen van Narcolepsie bij kinderen 8 tot 12 keer toe.6, 7 belangrijk is dat al deze kinderen die narcolepsie ontwikkelden het gen HLA-dqb1*06:02 droegen. Slechts enkele volwassenen bleken narcolepsie te ontwikkelen in verband met dit vaccin.8 (Pandemrix, dat nergens meer in gebruik is, is nooit in licentie gegeven voor gebruik in de Verenigde Staten.)

in de afgelopen jaren hebben verschillende onderzoekslaboratoria aangetoond dat volwassenen en kinderen met narcolepsie T-cellen kunnen hebben, een type immuunsysteemcel, die selectief gericht zijn op de orexinepeptiden.21-24 deze T-cellen kunnen de neuronen van orexin direct doden, of waarschijnlijker, leiden zij andere immune cellen tot schade en doden de neuronen van orexin.

zo blijkt dat drie factoren belangrijk zijn voor de ontwikkeling van narcolepsie:

• genen die het immuunsysteem beïnvloeden, zoals HLA-DQB1 * 06:02

• een triggerende factor die het immuunsysteem activeert, zoals infectie met streptokokken

• een kwetsbare leeftijd waarin de immuunrespons of sommige kenmerken van de hersenen maken een auto-immuunaanval op de hypocretine neuronen waarschijnlijker

door het verkrijgen van een beter begrip van dit proces, hopen de onderzoekers om medicijnen te ontwikkelen die narcolepsie kunnen stoppen net als het begint en verdere verwonding aan de hypocretin neuronen verhinderen.

praktische implicaties
Wat zijn de praktische implicaties van deze ontdekkingen? Ten eerste is het belangrijk te erkennen dat de erfelijke aspecten van narcolepsie een relatief kleine zorg zijn. Als een ouder narcolepsie heeft, is er slechts ongeveer 1% kans dat haar of zijn kind de aandoening zal hebben. Tot 25% van de bevolking draagt het gen HLA-dqb1*06:02, maar minder dan 1% van hen zal narcolepsie ontwikkelen als extra factoren nodig zijn om een aanval op de hypocretine neuronen te veroorzaken. Ten tweede, hoewel het zeer waarschijnlijk lijkt dat Pandemrix narcolepsie veroorzaakte bij bepaalde kinderen, was dit vaccin ongewoon krachtig en toekomstige vaccins zullen waarschijnlijk anders worden ontworpen nu dit risico bekend is. Er is geen overtuigend bewijs dat andere vaccins narcolepsie veroorzaken of verergeren, dus het is prima voor mensen met narcolepsie en hun families om alle routinematige vaccinaties te ontvangen.

belangrijke ontdekkingen
narcolepsie werd voor het eerst beschreven door artsen in de jaren 1870, maar pas in de afgelopen 15 jaar is de onderliggende oorzaak duidelijk geworden. Enkele van de grootste inzichten over narcolepsie zijn afkomstig van de laboratoria van Dr.Emmanuel Mignot van Stanford University en Dr. Jerome Siegel van de Universiteit van Californië, Los Angeles. In 2000 ontdekte elke groep onafhankelijk dat narcolepsie met kataplexie wordt veroorzaakt door een verlies van hypocretines in de hersenen. Deze en andere waardevolle inzichten hebben veel onthuld over hoe de hersenen normaal functioneren, evenals wat er mis gaat bij narcolepsie.

de huidige theorieën over de rol van hypocretinen bij narcolepsie zijn gebaseerd op onderzoeksresultaten, waaronder de volgende::

• onderzoek bij dieren was het eerste om licht te werpen op het verband tussen narcolepsie en het verlies van hypocretines. Net als mensen met narcolepsie, honden, ratten, en muizen met verstoorde hypocretine signaleren vaak in slaap vallen en vaak episodes van kataplexie.9, 10, 11, 12 bovendien kan smakelijk voedsel kataplexie veroorzaken bij honden en muizen met narcolepsie, wat suggereert dat hun kataplexie wordt veroorzaakt door positieve emoties.13, 14

• onderzoekers onderzochten vervolgens de hersenen van mensen met narcolepsie met kataplexie en vonden consequent een 90-95% afname van het aantal hypocretine-producerende neuronen.15, 16, 17 hypocretine-1 kan ook worden gemeten in cerebrospinale vloeistof, de vloeistof die de hersenen omringt, en ongeveer 90% van de mensen met narcolepsie met kataplexie hebben zeer lage of niet-detecteerbare niveaus van hypocretine-1.18 dus lijkt het waarschijnlijk dat een proces doodt de hypocretine neuronen, resulterend in narcolepsie met kataplexie.

• tot nu toe is de oorzaak van narcolepsie zonder kataplexie minder duidelijk. Onderzoekers hebben de hersenen van slechts een paar mensen met dit type narcolepsie onderzocht, en deze lijken slechts een matig verlies van de hypocretine neuronen te hebben.De hypocretine-1 niveaus in spinale vloeistof zijn gewoonlijk normaal, hoewel ongeveer 30% van deze individuen lage of niet opspoorbare niveaus hebben.18, 20 onder deze mensen met lage hypocretine, kan ongeveer een derde kataplexie jaren later ontwikkelen, 20 die suggereren dat er wat voortdurende verwonding aan de hypocretine neuronen kan zijn. Narcolepsie zonder kataplexie kan dus worden veroorzaakt door een minder ernstig letsel aan de hypocretine neuronen, maar omdat er zo weinig bekend is over deze vorm van narcolepsie, blijft het mogelijk dat het een heel andere oorzaak heeft.

zie nieuwe behandelingen ontwikkelen voor de laatste bevindingen over mogelijke nieuwe behandelingen voor narcolepsie.De Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE, Danielson PE, Fukuhara C, Battenberg EL, Gautvik VT, Bartlett FS 2nd, Frankel WN, van den Pol AN, Bloom FE, Gautvik KM, Sutcliffe JG. De hypocretinen: hypothalamus-specifieke peptiden met neuroexcitatoire activiteit. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 322-7.Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, Williams SC, Richardson ja, Kozlowski GP, Wilson S, Arch JR, Buckingham RE, Haynes AC, Carr SA, Annan RS, McNulty de, Liu WS, Terrett JA, Elshourbagy NA, Bergsma DJ, Yanagisawa M. Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptoren die het voedingsgedrag reguleren. Cell 1998; 92: 573-85.