De ziekte van Alzheimer

definitie

oorspronkelijk beschreven door Dr.Alois Alzheimer in 1907, is de ziekte van Alzheimer (AD) de meest voorkomende oorzaak van dementie.1,2 AD wordt pathologisch gedefinieerd door plaques en neurofibrillary klitten (NFT) in de hersenschors. Plaques en kluwen worden geassocieerd met synaptische dysfunctie, neuronale degeneratie, en progressieve cognitieve daling (AD dementie).

Back to Top

Epidemiologie en genetica

Epidemiologie en risicofactoren

naar schatting hebben 5,5 miljoen mensen in de Verenigde Staten AD.2 op de leeftijd van 60 jaar, is de prevalentie van advertentie ongeveer 1%. Voor elke vijf jaar daarna verdubbelt de AD-prevalentie ongeveer, tot 30% tot 50% op 85-jarige leeftijd.2 vrouwen zijn meer getroffen dan mannen in een verhouding van bijna 2:1, deels vanwege de grotere populatie van vrouwen die ouder zijn dan 70 jaar; de prevalentie is echter hoger bij vrouwen, zelfs na statistische correctie voor de levensduur.2 andere gemelde risicofactoren omvatten lagere niveaus van intelligentie en basisonderwijs, kleine hoofdgrootte, en een familiegeschiedenis van de ziekte.2 potentieel vermijdbare risicofactoren zijn diabetes, hypertensie, sedentaire levensstijl, roken en obesitas.3 hoofdletsel is ook betrokken als risicofactor voor advertentie bij mannen.2 de kosten van de zorg voor AD patiënten in de Verenigde Staten wordt geschat op meer dan $183 miljard per jaar en stijgende.2

genetica

ongeveer 70% van het AD-risico op een bepaalde leeftijd is toe te schrijven aan genetica. De gemeenschappelijkste genetische risicofactor voor advertentie is het allel van e4 van het gen voor apolipoprotein E (ApoE), dat in ongeveer 50% van individuen met advertentie aanwezig is.Heterozygootheid verdrievoudigt het risico op AD in vergelijking met niet-dragers; homozygoten hebben een zevenvoudig risico. Andere minder overwegende risicogenen en familiale tendensen zijn ook geà dentificeerd.4
mutaties in de genen voor amyloïd-precursor-eiwit (APP, op chromosoom 21), preseniline 1 (PS1, chromosoom 14) en preseniline 2 (PS2, chromosoom 1) veroorzaken autosomaal dominante vroeg-beginnende AD. Deze veranderingen zijn verantwoordelijk voor de meerderheid van familiale midlife-beginadvertentie, maar vertegenwoordigen minder dan 5% van alle Ad-gevallen. Sortilin 1 (SorL1) mutaties veroorzaken laat-begin AD.4

Back to Top

Pathofysiologie

de belangrijkste neuropathologische bevindingen van AD omvatten extracellulaire amyloïde plaques, intracellulaire NFTs, synaptische verslechtering en neuronale dood.1 Granulovacuolaire degeneratie in de hippocampus en amyloïde depositie in bloedvaten (congofiele angiopathie) kan ook worden gezien bij weefselonderzoek, maar zijn niet nodig voor de diagnose.4 de” amyloid cascade ” hypothese stelt dat amyloid plaques interfereren met synaptische activiteit en een reeks downstream effecten in werking stellen die toenemende inter – en intraneuronale disfunctie en, uiteindelijk, celdood veroorzaken.4

Amyloïdplaques

hoewel amyloïdplaques volgens hun samenstelling kunnen worden gesubclassificeerd, bevatten alle vormen van β-amyloïdeiwit (Aß). Aß is een aminozuurpeptide gevormd door proteolytic splitsing van APP Door β – En γ-secretase. De belangrijkste producten van dit decolleté zijn Aß1–40 en Aß1–42. Een relatief overschot van Aß1-42 predisponeert naar amyloid aggregatie in oligomeren en fibrillen, die assembleren in amyloid plaques.4,5 een belangrijke rol voor amyloid in de pathofysiologie van advertentie wordt geïmpliceerd door het feit dat de proteã nen door APP, PS1, PS2, SorL1, en ApoE worden gecodeerd allen met amyloid generatie, verwerking, en/of handel worden geassocieerd. Nochtans, wijzen verscheidene lijnen van bewijsmateriaal erop dat amyloid plaques niet de primaire oorzaak van ADVERTENTIE zijn. De last van amyloïde plaque (a) kan bij cognitief normale volwassenen worden gevonden, (b) correleert niet met graad van cognitieve stoornis in individuen met AD-dementie en, (c) wordt geassocieerd met cognitieve verbetering in sommige ad-muismodellen.5

neurofibrillaire klitten

Tau, een eiwit dat betrokken is bij de samenstelling van microtubuli, is essentieel voor normale axonale groei en neuronale ontwikkeling. Echter, hyperfosforylated tau eiwit aggregaten in spiraalvormige filamenteuze NFT die bij voorkeur worden afgezet binnen neuronen van de mesiale temporale kwab (vooral hippocampus), laterale parietotemporale regio, en de frontale associatie cortices. De kritieke rol van NFT in de pathofysiologie van advertentie wordt voorgesteld door de correlatie tussen plaats en dichtheid van tau NFT en de symptomen en de strengheid van AD zwakzinnigheid.4 bovendien hebben sommige studies aangetoond dat Aß-oligomeren niet toxisch zijn, tenzij tau ook aanwezig is.5

Neuron-en Synapsverlies

de verdeling van neuronale celdood en synapsverlies is vergelijkbaar met die van NFT.4 in typische AD leidt de dood van neuronen in de nucleus basalis van Meynert tot een tekort aan acetylcholine (Ach), een neurotransmitter die betrokken is bij het geheugen. Dit cholinerge tekort is het doel van de meeste huidige behandelingen. In de hersenstam leidt verlies van mediane raphe-en locus ceruleus-neuronen tot tekorten in respectievelijk serotonine en noradrenaline. Abnormale cerebrale serotonerge en adrenerge activiteit dragen waarschijnlijk bij aan dysforie en slapeloosheid in AD.6

Back to Top

klachten en symptomen

AD veroorzaakt progressieve dementie, waarbij moeilijkheden bij het vormen van nieuwe herinneringen meestal de vroegste en meest prominente manifestatie zijn. Aanvankelijk is er alleen verlies van recente herinneringen (soms aangeduid als “korte termijn”), maar extern geheugen wordt steeds meer aangetast in de loop van de ziekte.
andere tekenen en symptomen van disfunctie van de pariëtale en temporale kwab nemen gewoonlijk in aantal en ernst toe gedurende het verloop van de ziekte. Taalstoornissen (bijv., zoekend naar woorden) kan als vroege eigenschap in AD zwakzinnigheid voorkomen, en kan zich aanzienlijk met communicatie mengen aangezien de vocabulaire en het begrip van de patiënt verarmd worden. Ruimtelijke desoriëntatie leidt tot verloren voorwerpen en moeite met navigeren. Acalculie kan zich manifesteren als onvermogen om een chequeboek of huishoudelijke rekeningen te houden. Apraxie is een onvermogen om geoefend motorische taken uit te voeren, zoals tandenpoetsen of met behulp van een afstandsbediening. Hoewel deze klassieke AD symptomen zijn toe te schrijven aan posterior cerebrale dysfunctie, ad dementie veroorzaakt meestal sommige frontale (uitvoerende) dysfunctie zelfs vroeg in het ziekteverloop. Sommige varianten van AD huidig met overheersende niet-geheugensymptomen, met inbegrip van ernstige visuospatiale dysfunctie (posterieure corticale atrofie, of Benson variant), taalproblemen (semantische afasie), of gedragsstoornissen (frontale variant).4,7
de overgrote meerderheid van de patiënten met AD-dementie vertoont gedragsproblemen tijdens het verloop van de ziekte.Depressie, slaapstoornissen en/of apathie kunnen in een vroeg stadium aanwezig zijn. Psychotische symptomen, psychomotorische agitatie, verbale en fysieke agressie en ongepast seksueel gedrag verschijnen meestal tijdens latere stadia van dementie.In gevorderde stadia van AD ontwikkelen sommige patiënten ook motorische symptomen zoals tremor, loopstoornis, urine-incontinentie en myoclonus. Epileptische aanvallen komen ook vaker voor bij patiënten met AD dan bij leeftijdsgebonden controles. AD ‘ s terminale stadium is een vegetatieve staat waarin doelgerichte hersenactiviteit niet duidelijk is.

Back to Top

diagnose

klinische diagnose

in 1984 stelde het National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke en de Alzheimer ‘ s Disease and Related Diseases Association (NICDS-ADRDA) diagnostische criteria op om de onderzoekshomogeniteit en klinische nauwkeurigheid van AD-diagnose te verbeteren.7,10 hoewel het identificeren van diagnostische criteria een kritieke stap vooruit was, is de maximale specificiteit van AD-diagnoses in dit kader minder dan 90%, en definitieve diagnose (demonstratie van amyloïde plaques en tau-klitten) was alleen mogelijk met biopsie of autopsie.
hoewel de nomenclatuur en de precieze definities nog steeds onduidelijk zijn, zijn er drie te onderscheiden klinische fasen bij personen met AD-pathologie (zie Tabel 1).: asymptomatische (normale cognitie), prodromale of milde cognitieve stoornissen (MCI) als gevolg van AD (symptomen aanwezig maar niet ernstig genoeg om dementie te veroorzaken) en Ad-dementie (symptomen voldoende ernstig om de dagelijkse activiteiten te verstoren). Het is steeds duidelijker dat de asymptomatische fase van de advertentie verscheidene jaren kan duren. De vooruitgang door deze klinische stadia is niet-lineair, en schijnt door dichtheid en distributie van plaques en kluwen en talrijke andere factoren te worden beà nvloed.

MCI (prodromal) vertegenwoordigt een ziektestadium waarin de gemeten cognitieve prestaties abnormaal zijn, maar niet zo slecht dat ze de gebruikelijke levensstijl en activiteiten van de patiënt beïnvloeden. De individuen met MCI zijn op veel hoger risico voor het ontwikkelen van zwakzinnigheid dan individuen met normale kennis zijn. Gestandaardiseerde neuropsychologische testen zijn heel nuttig tijdens dit prodromale stadium, omdat dergelijke testen kunnen helpen om onderscheid te maken tussen normale veroudering en abnormale cognitieve achteruitgang. Het neuropsychologische testen kan ook een basislijnmeting verstrekken waarmee toekomstige cognitieve prestaties te vergelijken, en kan helpen om MCI toe te schrijven aan AD (AD-MCI) van niet-AD-verwante MCI te onderscheiden.7 niet alle mensen met MCI zullen evolueren naar dementie, en steeds meer bewijs suggereert dat vermijdbare risicofactoren (zie Epidemiologie) een belangrijke rol spelen bij het bepalen of en hoe snel iemand vordert van AD-MCI naar AD dementie. Andere kenmerken die het risico op progressie van AD-MCI naar AD-dementie voorspellen zijn onder meer mesiale temporale atrofie, falen van herkenningsgeheugen bij neuropsychologische testen, ApoE4-status, parietotemporaal hypometabolisme bij FDG-PET (zie beeldvormingsstudies) en bevindingen van Ad-type cerebrospinale vloeistof (CSF) (zie laboratoriumstudies).4,7

differentiële diagnose

bij personen van 65 jaar of ouder zijn de meest voorkomende oorzaken van dementie na AD Lewy body disease (LBD) en cerebrovasculaire disease (VaD). Zowel LBD als VaD hebben symptomen die met die van advertentie overlappen. Bovendien worden LBD en VaD pathologie vaak gevonden gecombineerd met AD pathologie in autopsiesteekproeven. Bij jongere patiënten komen frontotemporale lobaire degeneratie (FTLD) en dementie door chronisch alcoholgebruik ook vaak voor.11 De meeste van deze entiteiten kunnen van advertentie door gedetailleerde klinische geschiedenis, zorgvuldig onderzoek, en aandacht aan kenmerkende criteria worden onderscheiden. Mogelijk behandelbare aandoeningen die AD-dementie kunnen nabootsen of verergeren omvatten depressie, hypothyreoïdie, vitamine B12-deficiëntie, hypocalciëmie, neurosyphilis (in endemische regio ‘ s) en normale druk hydrocephalus. Bepaalde medicijnen, met name die met anticholinergische, amnestische of sederende eigenschappen, kunnen cognitoxisch zijn.12 symptomen en tekenen die wijzen op non-AD etiologieën zijn vermeld in Tabel 2.

beeldvormingsstudies

structurele beeldvorming van de hersenen met noncontrast computertomografie (CT) of magnetic resonance imaging (MRI) wordt aanbevolen bij de evaluatie van dementie, aangezien ongeveer 5% van de patiënten causatieve structurele afwijkingen heeft die anders niet detecteerbaar zijn.13 MRI, op grond van zijn superieure ruimtelijke resolutie, is gevoeliger dan CT voor VaD, neoplasma, en atrofie.
tot voor kort was het opsporen van bewijs van niet-AD laesies de enige rol voor structurele beeldvorming. Nochtans, hebben de recente vooruitgang nuttige weergavebiomarkers van advertentie opgeleverd. Onevenredige atrofie van de hippocampus en nabijgelegen mesiale temporale structuren is gemeenschappelijk zelfs in PRODROMAL/MCI advertentie, en kan worden gedetecteerd op MRI. De geautomatiseerde volumetrische metingen van hippocampalvolumes kunnen met normatieve gegevens worden vergeleken om te schatten hoe de grootte van een individu hippocampal met anderen in hun leeftijdsgroep vergelijkt. Dit type van MRI-analyse is ongeveer 85% gevoelig en specifiek voor advertentie maar nog niet wijd gebruikt.Hoewel het niet wordt aanbevolen als onderdeel van een routinematig onderzoek, kunnen functionele beeldvorming een belangrijke rol spelen in klinisch atypische gevallen. Hypometabolisme op FDG-PET van de pariëtale en temporale kwabben en posterior cingulate gyrus is nuttig voor het onderscheiden van AD van FTLD (waarbij de hypometabole gebieden frontale en anterior temporale kwabben zijn) en LBD (occipitale kwab hypometabolisme) wanneer kenmerkende symptomen en tekenen van AD onduidelijk of afwezig zijn.
pet-beeldvorming voor plaque-depositie is beschikbaar, maar is duur en wordt nog niet door de meeste verzekeringsmaatschappijen gedekt. Omdat amyloid PET de afwezigheid of aanwezigheid van Aß-aggregaten detecteert, is het hoogst gevoelig voor advertentie, makend een normaal (negatief) amyloidaftasten inconsistent met advertentie. Het is belangrijk om erop te wijzen dat een abnormale (positieve) amyloid aftasten erop wijst dat plaques aanwezig zijn, maar geen informatie over andere pathologieën verstrekken die aanwezig kunnen zijn, of in welke mate de functie van de hersenen wordt gecompromitteerd.4,7

laboratoriumonderzoeken

routinematige bloedonderzoeken zijn normaal in AD. Metingen van schildklierfunctie en vitamine B12 worden aanbevolen voor de evaluatie van alle gevallen van dementie, vanwege de hoge prevalenties van hypocobalaminemie en hypothyreoïdie bij ouderen. Meting van calcium, B1 (thiamine), en B9 (folaat) moet worden overwogen in atypische gevallen. Testen op syfilis (RPR) wordt alleen aanbevolen in endemische gebieden.13
CSF-eiwit, celtelling en glucose zijn normaal in AD. CSF-analyse voor lage Aß1-42-spiegels en verhoogde gefosforyleerde tau-spiegels is commercieel beschikbaar en levert voor AD een gevoeligheid en specificiteit van meer dan 90% op.7 Lage Aß en hoge fosfo-tau zijn ook voorspellend voor progressie van AD-MCI tot AD-dementie.
omdat ze geen AD-specifieke kenmerken hebben, is er weinig diagnostische rol voor elektro-encefalogram (EEG), zenuwgeleidingsstudies of elektromyogram, tenzij er een vermoeden is van een specifieke niet-AD—dementie-de ziekte van Creutzfeldt-Jakob is bijvoorbeeld geassocieerd met een abnormaal EEG, hypocobalaminemie kan polyneuropathie veroorzaken.13

terug naar boven

behandeling

beheer van cognitie

er zijn geen geneesmiddelen waarvan is aangetoond dat ze de progressie van AD vertragen, hoewel symptomatische afname kan worden vertraagd door de geneesmiddelen die momenteel zijn goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) (Tabel 3).

acetylcholinesteraseremmers verhogen de ACh – spiegels in de hersenen door de enzymatische afbraak ervan te vertragen. De reden voor deze behandelingen is dat het ACh-tekort in AD (zie Pathofysiologie) verantwoordelijk is voor een significant deel van de cognitieve dysfunctie. Cholinesteraseremmers-donepezil, galantamine en rivastigmine-worden goedgekeurd door de FDA voor gebruik in milde en matige AD-dementie. Donepezil en rivastigmine zijn ook FDA-goedgekeurd voor gebruik in strenge AD zwakzinnigheid.
Memantine is een N-methyl-D-aspartaat glutamaatreceptorantagonist, bedoeld om de glutamaterge neuronale excitotoxiciteit te verminderen. Het is goedgekeurd voor gebruik bij matige tot ernstige AD-dementie.
geneesmiddelen voor AD-dementie hebben herhaaldelijk statistisch significante effecten op de snelheid van symptoomprogressie aangetoond. Hun algemene klinische effect is echter klein van omvang en vaak tijdelijk.Er zijn geen geneesmiddelen goedgekeurd voor asymptomatische of MCI AD.

behandeling van niet-cognitieve symptomen

gedragsproblemen, waaronder stemmingsstoornissen, angst en psychotische symptomen komen vrij vaak voor bij AD en zijn stressvoller voor patiënten en verzorgers dan de cognitieve symptomen.9 toch is er geen medicatie is goedgekeurd door de FDA om gedragsproblemen in advertentie te behandelen. In het algemeen, hebben de proeven van psychotropic medicijnen, met inbegrip van kalmeringsmiddelen, anxiolytics, en antipsychotic medicijnen meestal marginale resultaten in AD patiënten opgeleverd. De antipsychotic medicijnen, hoewel soms efficiënt, worden getoond om verhoogde tarieven van plotselinge dood, scherpe ziekenhuisopname, en cerebrovasculaire gebeurtenissen te veroorzaken wanneer gebruikt voor agitatie in dementiepatiënten.9,15,16 er is steeds meer belangstelling voor het gebruik van niet-farmacologische gedragsveranderingen, zoals psychologische tactieken of omgevingsaanpassingen.9
de omgeving van de patiënt dient ook overwogen te worden; sommige studies hebben een verminderde behoefte aan antipsychotica en fysieke beperkingen evenals een daling van gedragsstoornissen bij AD-patiënten getoond die in gespecialiseerde geheugenzorg of dementieeenheden verblijven. Onderwijs en psychosociale ondersteuning voor de verzorger is een integraal onderdeel van ADVERTENTIEMANAGEMENT. Ondersteunende groepen, respijtzorg, familie medisch verlof, en andere diensten moeten beschikbaar zijn voor zorgverleners voor AD patiënten.14

Back to Top

conclusie

AD is de meest voorkomende van vele oorzaken van dementie en de prevalentie ervan neemt wereldwijd toe. Ziekte pathologie begint jaren voordat merkbare symptomen. Neuropsychologische, beeldvorming, en spinale vloeistof tests kunnen de diagnose met een hoge nauwkeurigheid vast te stellen.
hoewel er momenteel geen behandelingen zijn die het ziekteproces vertragen, kan het beheer van de cognitieve en gedragssymptomen van AD-dementie het leven van patiënten en hun verzorgers aanzienlijk verbeteren.

• ad pathologie bestaat uit β-amyloïde plaques en fosfo-Tau neurofibrillaire kluwen.
• AD-pathologie kan aanwezig zijn bij asymptomatische, licht aangetaste (MCI) of demente personen.
• hoewel gevorderde leeftijd en genetica de belangrijkste risicofactoren zijn, dragen verscheidene vermijdbare risicofactoren ook bij tot de kans op het ontwikkelen van AD-dementie.
• er is geen perfecte diagnostische test voor AD, maar neuropsychologische testen, neuro-imaging en CSF-analyse kunnen de diagnostische nauwkeurigheid aanzienlijk verhogen.
• er is geen genezing voor AD. Het ideale beheer van de advertentie omvat een combinatie van symptomatische behandeling voor cognitieve kwesties, opsporing en oordeelkundige controle van gedragskwesties, en zorgverlener steun.

terug naar boven

terug naar boven