Diagnostische prestaties van hooggevoelige troponine bij acuut coronair syndroom zonder ST-elevatie | Medicina Intensiva

Inleiding

Adequate interpretatie van myocardiale necrosemarkers is essentieel voor de diagnose, stratificatie en behandeling van patiënten met een vermoeden van acuut coronair syndroom (ACS). De protocollen op cardiale markers van acuut myocardiaal infarct (AMI) worden verwezen naar de derde universele definitie van AMI.

dit document stelt vast dat verhoging en verlaging van cardiale troponine (cTn) fundamenteel is voor het vaststellen van de diagnose in de context van ischemische symptomen, elektrocardiografische veranderingen of nieuwe segmentale veranderingen in een beeldvormingsstudie.1

de technologische vooruitgang bij de bepaling van cTn heeft de capaciteit voor het detecteren en kwantificeren van schade aan myocardiale cellen verbeterd. De criteria voor de hoogte van de cTn-waarden zijn afhankelijk van de gebruikte test en moeten worden vastgesteld op basis van het precisieprofiel van elke test, met inbegrip van dat van de tests met hoge gevoeligheid.2 het bestaan van verschillende commerciële cTn-immunoassays met verschillende percentielconcentraties 99 (p99); het feit dat sommige laboratoria verschillende referenties gebruiken naar de resultaten van de myocardiale schadetest (“normaal”, “onbepaald” of “suggestief”); en het willekeurige gebruik van cTn-tests bij grote populaties met zeer verschillende kansen op het presenteren van ACS, hebben de neiging om verwarring te veroorzaken in de context van klinische behandeling.

er is een significant aantal patiënten die in afwezigheid van AMI desondanks cTn-concentraties>p99 vertonen. Deze patiënten hebben gewoonlijk cardiovasculaire risicofactoren, en de waarschijnlijkheid van complicaties in dergelijke individuen is gelijkaardig aan dat in patiënten met ACS.3

de meest recente Europese aanbevelingen voor de behandeling van patiënten met een acuut coronair syndroom zonder ST-elevatie (nste-ACS) pleiten voor het gebruik van hoge gevoeligheid cTn (hs-cTn) versus conventionele of vierde generatie (4G) troponinen, en overwegen maximaal twee algoritmen (0h/3h, 0h/1h) voor de bevestiging (regel in) of uitsluiting (regel uit) van AMI.4

cardiale troponinen zijn zeer specifiek voor myocardiale schade. Echter, op geen enkele manier is myocardiale schade exclusief ACS. Daarom benadrukken de klinische gidsen dat de cTn-concentratie moet worden geïnterpreteerd in relatie tot de symptomen van de patiënt. In dit opzicht verhoogde cTn-concentraties bij patiënten met sepsis, hypertensieve crises, longembolie, enz. zijn indicatief voor myocardiale schade, maar niet van AMI, en mag niet worden gebruikt om specifieke behandelingen voor ACS aan te geven.5

de term “hoge gevoeligheid” dient te worden gereserveerd voor immunoassays waarmee p99 met een variatiecoëfficiënt (CV) van 6

kan worden bepaald.in de wetenschappelijke gemeenschap bestaat twijfel over de vraag of het gebruik van hs-cTn een significante klinische verbetering betekent en of het meer tests en interconsultaties impliceert.7 Deze studie werd uitgevoerd om de diagnostische prestaties van hooggevoelige troponine T (hs-TnT) te evalueren, te bepalen of het de tijd tot diagnose verkort en de klinische gevolgen van het gebruik ervan te analyseren.

methode

tussen juni 2009 en April 2010 werd een prospectieve, longitudinale observationele studie uitgevoerd in de hospital emergency services (HES) van Hospital Clínico (Valencia), Hospital Clínico (Málaga), Hospital Severo Ochoa (Leganés), Hospital Sant Pau (Barcelona) en Hospital Miguel Servet (Zaragoza)(Spanje), waarbij de patiënten betrokken waren van de TUSCA-studie (Troponina Ultrasible en el SCA) 8. De studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de principes van de Verklaring van Helsinki, en werd goedgekeurd door de lokale ethische commissies van de deelnemende centra. Van alle patiënten werd schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen. We namen achtereenvolgens patiënten ouder dan 18 jaar die werden gezien in de HES als gevolg van pijn op de borst suggestief van NSTE-ACS. Patiënten werden ingeschreven tijdens de eerste zorg in de HES, na beoordeling van de inclusie-en uitsluitingscriteria. Patiëntenmanagement en de toegepaste behandeling volgden interne protocollen op basis van de consensusgidsen van de European Society of Cardiology, onder de aanwijzingen van de artsen die verantwoordelijk zijn voor de patiënten te allen tijde, en met volledige onafhankelijkheid van deelname aan het onderzoek. Seriële 4g cTn bepalingen werden gemaakt voor de diagnose van ACS, in overeenstemming met routine klinische en immunoassay praktijk in elk centrum.

de karakteristieken van de patiënt werden ingevoerd in een gevalsrapport en bestonden uit demografische gegevens, het tijdstip waarop de symptomen begonnen, de aanwezigheid van risicofactoren (arteriële hypertensie, diabetes mellitus, chronisch obstructief longlijden , hartfalen en nierfalen). We registreerden ook de ECG-kenmerken met en zonder pijn, evenals informatie naar het management na eerste spoedeisende zorg (katheterisatie, angioplasties, bypass chirurgie, enz.) , de uiteindelijke diagnose en de bestemming van de patiënt.

patiënten met ST-segmentstijging ACS werden uitgesloten, evenals patiënten met een nieuw manifesterend linker bundelblok, defibrillatie of cardioversie vóór de eerste laboratoriumbepalingen, hartchirurgie in de drie weken vóór opname, zwangere vrouwen, patiënten met ernstige cognitieve stoornissen en patiënten met chronisch nierfalen die hemodialyse ondergingen.

gedurende de eerste 12 uur van het verblijf in HES, Intensive Care Unit (IC) of ziekenhuisafdeling werden seriële bloedmonsters genomen voor de meting van hs-TnT, op basis van het volgende protocol::

• –

  Monster T0. Op het moment van eerste hulp in het HES.

• –

  Monster T1. Twee uur na het bemonsteringstijdstip 0 of onmiddellijk vóór opname in een ziekenhuisafdeling (IC of afdeling).

• –

  Monster T2. Tussen 4 en 6 uur na het bemonsteringstijdpunt 0 of vlak voor opname in een ziekenhuiseenheid.

• –

  Monster T3. Tussen 8 en 12 uur na het bemonsteringstijdpunt 0 als de patiënt nog in dienst was, of vlak voor opname in een ziekenhuiseenheid, of op het moment van ontslag van de patiënt uit de HES.

er werd voldoende bloed verzameld om uit elk van de monsters van de patiënt 5 aliquots van 0,5 ml hepariniseerd plasma te verkrijgen, naast het monster dat nodig is voor routinematige tests. De aliquots werden bevroren bij -80°C en werden geïdentificeerd met de code van elk centrum: drie cijfers overeenkomend met het patiëntnummer en het verzameltijdpunt (T0, T1, T2 of T3), afhankelijk van het betrokken Monster. Er werden gemiddeld 3,7 monsters per patiënt genomen. Alle monsters werden overgebracht naar het kernlaboratorium (ziekenhuis Sant Pau, Barcelona) voor de analyse van 4G cTn en hs-TnT, waarbij niet meer dan een maand per verzameling mocht verstrijken. De ziekenhuizen voerden allemaal de routine 4g cTn-test uit die op dat moment werd gebruikt (2 centra met cTnT en 3 met cTnI). De definitieve patiëntdiagnose werd vastgesteld door een deskundige, op basis van alle klinische informatie die werd verstrekt door het gevalsrapportformulier dat door de hoofdonderzoeker in elk centrum werd ingevuld, waarin de klinische en ECG-gegevens en de gecentraliseerde 4g cTn-bepaling in het kernlaboratorium werden weergegeven. De deskundige werd verblind voor de HS-cTn-Bepalingen.

infarct werd gediagnosticeerd in aanwezigheid van een verhoging of verlaging van cTnT-concentratie van >20% (Δ-criterium) onder verschillende monsters, waarbij ten minste één waarde groter was dan p99 voor de referentiepopulatie (≥ 0,01 µg/l). De diagnose van instabiele angina (UA) werd vastgesteld bij patiënten met klinisch bewijs van myocardiale ischemie zonder positieve 4g cTn. De patiënten met IA vertoonden een voorgeschiedenis van rust angina, verergering van eerdere chronische angina, veranderingen in het ST-segment die wijzen op ischemie zonder biomarkervariaties (kinetiek), positieve ischemiedetectietesten, of stenose>70% van een coronaire arterie zoals blijkt uit coronaire angiografie. De cTnT-waarden werden op hun beurt gemeten met behulp van een hooggevoeligheidstechniek op een Cobas E601 analyzer (HS-TnT, Roche Diagnostics, Bazel, Zwitserland). De techniek heeft een detectiegrens van 5,0 ng/l, en de verwijzing p99, gebruikt als de klinische beslissing beperken, werd 13.0 ng/l. De analytische onnauwkeurigheid van deze cTn tests geëvalueerd 20 herhalingen van 8 groepen van monsters met concentraties aangepast bereik tussen 7 en 928ng/l, verdunning van een hoge cTnT concentratie monster met een serum zwembad de presentatie niet op te sporen hs-TnT niveau (

ng/l). De P99 van de cTnT-test (10ng/l=0,01 µg/l) werd gemeten met een variatiecoëfficiënt (CV) van 15,2%. De waarde met CV 10% was 35ng/l = 0,035 µg / l. De P99 van de HS-TnT-test (13ng/l) werd gemeten met een CV van 6,9%.

frequenties en percentages werden berekend voor de beschrijvende analyse van de kwalitatieve variabelen, met centrale tendentiematen voor de kwantitatieve variabelen. De gegevens werden uitgedrukt als de gemiddelde en standaardafwijking (SD) bij een normale verdeling, en als de mediaan en het interkwartielbereik (IQR) bij een niet-normale verdeling, zoals blijkt uit de Kolmogorov–Smirnov-test.

de vergelijking van kwantitatieve variabelen was gebaseerd op de T-test van de Student of de Mann–Whitney U-test in aanwezigheid of afwezigheid van een normale gegevensdistributie, respectievelijk. De vergelijking van kwalitatieve variabelen op zijn beurt was gebaseerd op de chi-kwadraat test of de Fisher exact test, al naar gelang van toepassing.

in alle gevallen werd het niveau van statistische significantie gedefinieerd als 5% (α=0,05%) bij tweezijdige tests.

het 4G cTn-en HS-TnT-discriminatieonderzoek werd uitgevoerd door berekening van de oppervlakte (AUC) onder de curve van de receiver operating characteristic (ROC) op de verschillende bemonsteringstijdpunten, met het overeenkomstige 95% betrouwbaarheidsinterval (CI). De significantie van deze curven werd beoordeeld aan de hand van de berekening van de bi van de AUC, waarbij de waarden in oppervlakte met een ondergrens van meer dan 0,5% als significant werden gedefinieerd. De vergelijking van gebieden onder de ROC-curve werd gemaakt door de overlapping van CI-waarden te bestuderen.De diagnostische prestaties werden beoordeeld door de gevoeligheid, specificiteit en de positieve en negatieve voorspellende waarden te berekenen. Het 95% betrouwbaarheidsinterval werd berekend voor klinische beoordeling van de omvang van deze metingen – het interval wordt als significant beschouwd in afwezigheid van overlapping van de waarden.

resultaten

de studie omvatte in totaal 351 patiënten; 234 waren mannen (67,9%) en de gemiddelde leeftijd was 65,7 jaar. De belangrijkste demografische gegevens en cardiovasculaire risicofactoren worden samengevat in Tabel 1. Een definitieve diagnose van AMI werd vastgesteld bij 77 patiënten, met IA bij 102 patiënten. In totaal werden 172 patiënten gediagnosticeerd zonder ACS.

Een totaal van 55.4% van de patiënten met een AMI bereikt de HES in de eerste drie uur, terwijl een groter percentage van zowel de mensen met UA en die zonder ACS kwamen na drie uur. Wat betreft de positiviteit van de markers volgens de definitieve diagnose, vertoonde 87% van de patiënten met een definitieve diagnose van AMI 4G cTn>0,035 µg/l gedurende de eerste 12 uur van de studie. In het geval van niet-ACS-patiënten en patiënten met IA werd in 4% van de gevallen positiviteit geregistreerd. De HS-TnT concentratie was > 13ng / l (p99) bij respectievelijk 26,7% en 46% van de patiënten gediagnosticeerd met niet-ACS en IA (Fig. 1). Aan de andere kant, 4g cTn met behulp van p99 met een cut-off punt van 0.01µg / l (De gouden standaard van de studie) bleek positief bij 16% van de patiënten gediagnosticeerd met IA en bij 11% van degenen zonder ACS.

figuur 1.

positiviteit van de Marker volgens de uiteindelijke diagnose. AMI: acuut myocardinfarct; ACS: acuut coronair syndroom; TnT: troponine T; hs-TnT: hoge gevoeligheid troponine T.

(0.07 MB).

bij het toepassen van kinetiek bij enkele van de vier Bepalingen (Δ-criterium), toonde 21,5% van de patiënten met UA een verhoging van HS-TnT+Δ (Fig. 2).

Figuur 2.

positiviteit + Δ van de markers volgens de einddiagnose. AMI: acuut myocardinfarct; ACS: acuut coronair syndroom; TnT: troponine T; hs-TnT: hoge gevoeligheid troponine T.

(0.1 MB).

bij de eerste meting (T0) was de diagnostische gevoeligheid van hs-TnT significant groter dan die van 4G cTn (CV) (87,0%; 83,0–90,3% vs.42,9%; 37,6–48,2%; p

0,05), resulterend in een negatieve voorspellende waarde van 95,1%. De specificiteit (71,5%; 66,5-76,2% vs. 97,4%; 95,2–98,8%; p0, 05) en de positieve voorspellende waarde (46,2% vs.82,5; p0, 05) waren echter duidelijk lager dan die van 4G cTn (CV). Bij het analyseren van het gebied onder de ROC-kromme, werd hs-TnT gezien superieur te zijn aan 4g cTn (CV) (0.792; 0.746–0.833 vs.0.701; 0.650–0.748) (Fig. 3 en 4).

Figuur 3.

gevoeligheid op de verschillende testtijden. TnT: troponine T; hs-TnT: hoge gevoeligheid troponine T.

(0.09 MB).

Figuur 4.

Area under the curve (AUC) of hs-TnT and TnT 4G in sampling and receiver operating characteristics (ROC) curves. AUC: oppervlakte onder de curve; TnT: troponine T; hs-TnT: hoge gevoeligheid troponine T.

(0.39 MB).

twee uur na aankomst van de patiënt in de HES (T1) bleef hs-TnT een veel hogere diagnostische gevoeligheid vertonen dan 4g cTn (94,4%; 91,3–96,6 vs.63,0%; 57,6–68,2; p0, 05). De negatieve voorspellende waarde van hs-TnT was praktisch absoluut (97,9%) en de diagnostische nauwkeurigheid ervan was over het algemeen superieur aan die van 4G cTn (ROC 0,826 vs.0,798). De lage specificiteit van hs-TnT resulteerde in een lage positieve voorspellende waarde (46,5%). De rest van de bemonsteringsresultaten bleken vergelijkbaar, hoewel ze een minder goede diagnose gaven.

In de eerste drie uur na het optreden van de symptomen arriveerden in totaal 41 patiënten met een definitieve diagnose van AMI. In deze gevallen was de superieure diagnostische gevoeligheid van hs-TnT met betrekking tot 4G cTn (CV) en ook 4G cTn (p99) bijzonder significant, met een gevoeligheid van respectievelijk 87,8% versus 36,6% en 73,2% (Fig. 5).

Figuur 5.

gevoeligheid op de verschillende testtijden voor patiënten met symptomen min. TnT: troponine T; hs-TnT: hoge gevoeligheid troponine T.

(0.09 MB).

De patiënten met non-ST elevatie myocardinfarct (n=36) en de presentatie van lange evolutieve keer (> 3h) toonde minder diagnostische nauwkeurigheid met hs-TnT (door de lagere specificiteit) dan de patiënten met een kortere duur van de symptomen ontstaan. Bij het toepassen van de kinetiek werd opnieuw een toename van de specificiteit waargenomen, met een toename van de AUC. In het geval van hs-TnT begonnen we met een specificiteit van 69% en bij toepassing van Δ bereikte de specificiteit 85%, met een positieve voorspellende waarde van 55,3%, wat de algemene diagnostische prestaties verbeterde (Tabel 2).

daarnaast hebben we de optimale cut-off punten uit de ROC-analyse geëvalueerd. Het optimale punt werd vastgesteld op 37ng / l (hs-TnT-ROC) (Tabel 3). De waarde voor hs-TnT-ROC vertoonde een gevoeligheid van 59.7% – ver onder die van hs-TnT, maar groter dan die van 4G TnT (CV) – en een specificiteit van 95,3% in de eerste meting. Deze grotere gevoeligheid ten opzichte van 4G TnT (CV) hield aan bij de rest van de monsternemingen.

De besparing van tijd in het bereiken van een diagnose bij het gebruik van hs-TnT versus 4G cTn (CV) was 113min. De besparing op zijn beurt zou 147min (p0.001) in het geval van patiënten opgenomen in minder dan 3 uur van symptomen begin, en 63min (p=0,024) in het geval van patiënten opgenomen meer dan drie uur van symptomen begin.

discussie

de in deze studie verkregen gegevens kunnen bepaalde kwesties met betrekking tot het gebruik van hs-TnT in de besluitvorming verduidelijken, gezien het sterke bewijs van het nut ervan als diagnostisch en prognostisch instrument in ACS. De diagnostische prestaties van onze HS-TnT bleken uiteindelijk groter te zijn dan die van 4G cTn op elk van de verschillende bemonsteringstijdpunten. De prestaties bleken op hun beurt af te nemen in de uren na het optreden van de symptomen. In onze studie gebruikten we relatieve veranderingen tussen twee monsters (in het bijzonder 20%) die de positieve voorspellende waarde discreet verbeterden, maar zonder van praktisch nut te worden. In dit verband kan een Δ van 20% mogelijk te klein zijn en, zoals door sommige auteurs wordt voorgesteld, zou het raadzaam zijn geweest om Δ te verhogen tot een hoger percentage, aangezien veel gevallen van AMI werden gevonden op waarden die duidelijk hoger waren dan de bovenste referentiegrens (URL).9,10 andere onderzoekers stellen relatieve veranderingen van Δ (tussen 30 en 250%) voor om de diagnostische specificiteit te verhogen en de diagnose van AMI te verbeteren.11-14 Mueller et al.15 gepubliceerde resultaten die verklaren waarom relatieve veranderingen van Δ falen voor uitspraak in niet-ST elevatie myocardinfarct. Bij het gebruik van absolute veranderingen van Δ lijkt een toename of afname van ten minste 9,2 ng/l voor de populatie van patiënten met ACS en niet-ACS, of van 6,9 ng/l voor een populatie met ACS, geschikter dan relatieve veranderingen van Δ Voor het uitsluiten van AMI. Naast deze problemen met de afname van de specificiteit, zijn er verschillen in URL volgens de gebruikte test. Dit benadrukt het belang van ras, geslacht,leeftijd of het aantal deelnemers aan de studie16 en vergroot de moeilijkheid om consensus te bereiken bij het nemen van beslissingen.

in onze studie bleek de superioriteit van de gevoeligheid van HS-TnT bij het diagnosticeren van myocardinfarct zonder ST-elevatie groter te zijn bij patiënten met recente symptomen, in overeenstemming met de bevindingen van andere auteurs.17,18 voor een patiënt die minder dan drie uur pijn op de borst heeft, en met een tweede negatieve bepaling twee uur na aankomst, kunnen we AMI in bijna 100% van de gevallen uitsluiten. Dit, in combinatie met de klinische en ECG bevindingen, kan identificeren kandidaten voor vroegtijdige ontslag en poliklinische management. Aan de andere kant, patiënten gediagnosticeerd met niet-ST elevatie myocardinfarct en presenteren lange evolutieve tijden (meer dan 3 uur) minder diagnostische nauwkeurigheid met hs-TnT, zelfs bij het uitvoeren van twee seriële Bepalingen. In deze gevallen moeten we de optimale afsluitpunten uit de ROC-analyse evalueren. In onze studie was de cut-off punt 37ng/l, wat ons in staat zou stellen om “rule in”, dat wil zeggen, patiënten met scores boven deze cut-off punt zou een zeer hoge kans op de presentatie van AMI hebben. Er is ook geargumenteerd dat deze afname in specificiteit onderschat is in de literatuur, en dat deze niet de patiënten weerspiegelt die gezien worden in de HES van onze ziekenhuizen, waar de gemiddelde leeftijd, comorbiditeiten en ctn-verhogingen vaak hoog zijn.

de tijd tot diagnose is sterk verminderd (van 247 tot 71.5min).19,20 in onze studie was de tijdbesparing voor de diagnose van myocardinfarct zonder ST-elevatie 147min in het geval van patiënten die binnen drie uur na aanvang van de symptomen meldden en 63min Bij melding na 3 uur.

tweeëntwintig van de patiënten (21,5%) met een diagnose van UA bij ontslag zouden gevallen van niet-ST-elevatie myocardinfarct zijn na twee bepalingen van hs-TnT met kinetiek van meer dan 20% tussen hen. Tot 13.9% van de niet-ACS-patiënten (n=24) zou positiviteit vertonen met HS-TnT bij het toepassen van dergelijke kinetiek en zou overeenkomen met andere aandoeningen die progressieve cardiale schade veroorzaken, zoals myocarditis, longembolie of takotsubo-syndroom. Verschillende HS-TnT analyses detecteren tot 27% meer gevallen van AMI dan de huidige methode bij patiënten met pijn op de borst en een lage of gemiddelde kans op ACS.20,21 er kan zelfs worden gespeculeerd dat de diagnose UA zou verdwijnen, zoals benadrukt door Sabatine et al.Bij patiënten met positieve inspanningstesten geëvalueerd met ultragevoelige technieken. In deze studie, hs-TnI was detecteerbaar in alle patiënten vóór de tests; bleef zonder verandering in de patiënten zonder ischemie; en steeg 24% in die met milde ischemie en 40% in die met matige tot ernstige ischemie. Er werden geen veranderingen waargenomen met 4G cTn. Daarom zijn de resultaten die verwijzen naar de diagnose van niet-ST-elevatie myocardinfarct met behulp van conventionele cTn een punt van zorg, aangezien myocardiale schade een beperkte maat heeft en de cTn-waarden niet altijd vroeg stijgen, of hun verhogingen zijn niet voldoende om vroege identificatie mogelijk te maken.Er moeten snelle oplossingsprotocollen worden ingevoerd, waarbij onze patiënten met een laag ischemisch risico en een normale ECG–tracering slechts 3 tot 4 uur in het ziekenhuis doorbrengen.23,24 er is nagedacht over de vraag of een enkele bepaling van hs-TnT volstaat om AMI uit te sluiten,25 en andere studies hebben de mogelijkheid van een enkele bepaling beoordeeld als de waarde van HS-TnT

ng/l is (d.w.z. niet-detecteerbaar).24 al deze situaties moeten in de toekomst in overweging worden genomen.Conclusies

hoge gevoeligheid troponine-T-testen verbeteren de diagnostische prestaties, verkorten de tijd tot diagnose van AMI en kunnen een groter aantal patiënten met kleinere infarcten identificeren, die eerder gediagnosticeerd werden als UA en die een hoog sterfterisico hebben, vergeleken met conventionele cTn. Bovendien verkort het de tijd om gevallen uit te sluiten, aangezien AMI binnen 2U zou kunnen worden weggegooid. dit alles impliceert vroegere behandeling voor patiënten met myocardiale necrose en een verkorting van het verblijf van de patiënt in de HES. Nochtans, in die individuen die aan de HES na drie uren van symptomen begin rapporteren, zou HS-TnT op de kenmerkende prestaties van 4G cTn niet kunnen verbeteren, en het nemen van besluiten zou daarom voorzichtiger moeten zijn. De HS-cTn-tests veranderen de behandeling en het concept van patiënten met pijn op de borst die wijzen op ACS. Dit maakt het noodzakelijk voor spoedeisende en kritieke zorg artsen om vertrouwd te raken met hun routine gebruik.

belangenconflicten

de auteurs verklaren dat zij geen belangenconflicten hebben.