door natuurlijke selectie bieden verschillende allelen meer kans op overleving in verschillende omgevingen. Cycli van infectieziekteprevalentie en virulentie weerspiegelen vaak natuurlijke selectie.
gebalanceerd polymorfisme
als natuurlijke selectie individuen met schadelijke fenotypen uit een populatie elimineert, waarom blijven dan schadelijke mutante allelen in een genenpool bestaan? Een ziekte kan overwegend blijven wanneer heterozygoten een ander voordeel ten opzichte van individuen hebben die twee exemplaren van het wilde type allel hebben. Wanneer dragers voordelen hebben waardoor een schadelijk allel in een populatie kan blijven bestaan, is uitgebalanceerd polymorfisme aan het werk. Deze vorm van polymorfisme brengt vaak heterozygositeit met zich mee voor een erfelijke ziekte die beschermt tegen een besmettelijke ziekte. Voorbeelden zijn fascinerend.
sikkelcelziekte
sikkelcelziekte is een autosomaal recessieve aandoening die anemie, gewrichtspijn, een gezwollen milt en frequente, ernstige infecties veroorzaakt. Het illustreert evenwichtig polymorfisme omdat dragers resistent zijn tegen malaria, een infectie door de parasiet Plasmodium falciparum die cycli van koude rillingen en koorts veroorzaakt. De parasiet brengt de eerste fase van zijn levenscyclus door in de speekselklieren van de mug Anopheles gambiae. Wanneer een geïnfecteerde mug een mens bijt, komt de malariaparasiet in de rode bloedcellen, die het naar de lever transporteren. De rode bloedcellen barsten, waardoor de parasiet door het hele lichaam. In 1949 ontdekte de Britse geneticus Anthony Allison dat de frequentie van sikkelceldragers in tropisch Afrika hoger was in gebieden waar malaria het hele jaar door woedde. Bloedtesten van kinderen die in het ziekenhuis waren opgenomen met malaria toonden aan dat bijna alle homozygoot waren voor het wilde type sikkelcel allel. De weinige sikkelceldragers onder hen hadden de mildste gevallen van malaria. Selecteerde de aanwezigheid van malaria op de een of andere manier voor het sikkelcel allel door mensen te kappen die het niet erven? Het feit dat sikkelcelziekte veel minder vaak voorkomt in de Verenigde Staten, waar malaria zeldzaam is, ondersteunt het idee dat sikkelcelheterozygositeit een beschermend effect heeft.
een ander bewijs voor het voordeel van een sikkelceldrager in een door malaria geteisterde omgeving is het feit dat de opkomst van sikkelcelziekte parallel loopt met de teelt van gewassen die broedplaatsen bieden voor Anopheles muggen. Ongeveer 1000 v. Chr.reisden Malayo-Polynesische zeelieden uit Zuidoost-Azië in kano ‘ s naar Oost-Afrika, met nieuwe gewassen van bananen, yams, taros en kokosnoten. Toen de jungle werd ontruimd om deze gewassen te verbouwen, bood de open ruimte voedingsbodem voor muggen. De insecten, op hun beurt, boden een habitat voor een deel van de levenscyclus van de malariaparasiet.
het sikkelcelgen kan naar Afrika zijn gebracht door mensen die vanuit Zuid-Arabië en India migreren, of het kan rechtstreeks zijn ontstaan door mutatie in Oost-Afrika. Maar het gebeurde, mensen die een kopie van de sikkelcel allel geërfd had rode bloedcellen membranen die de parasiet niet toelaten. Dragers hadden meer kinderen en gaven het beschermende allel door aan ongeveer de helft van hen. Geleidelijk aan steeg de frequentie van het sikkelcel allel in Oost-Afrika van 0,1 procent naar een spectaculaire 45 procent in vijfendertig generaties. Dragers betaalden de prijs voor deze genetische bescherming, wanneer twee kinderen een sikkelcelziekte kregen.
een cyclus ingesteld. Nederzettingen met grote aantallen sikkelceldragers ontsnapten aan slopende malaria. Ze waren dus sterk genoeg om nog meer land vrij te maken om voedsel te verbouwen – en de ziektes dragende muggen te ondersteunen. Zelfs vandaag de dag komt sikkelcelziekte vaker voor in agrarische samenlevingen dan bij mensen die jagen en hun voedsel verzamelen.
Glucose-6-Fosfaatdehydrogenasedeficiëntie
G6PD-deficiëntie is een geslachtsgebonden enzymdeficiëntie die wereldwijd 400 miljoen mensen treft. Het veroorzaakt levensbedreigende hemolytische anemie, waarbij rode bloedcellen barsten. Echter, het ontwikkelt zich alleen onder specifieke omstandigheden-het eten van fava bonen, het inademen van bepaalde soorten pollen, het nemen van bepaalde drugs, of het aangaan van bepaalde infecties. Studies bij Afrikaanse kinderen met ernstige malaria tonen aan dat heterozygote vrouwen en hemizygote mannen voor G6PD-deficiëntie ondervertegenwoordigd zijn. Dit suggereert dat het erven van het gen van de enzymdeficiëntie op de een of andere manier tegen malaria beschermt.
het feit dat G6PD-deficiëntie geslachtsgebonden is, introduceert een mogelijkheid die we niet zien bij sikkelcelziekte, die autosomaal recessief is. Omdat zowel heterozygoten als hemizygoten worden geselecteerd, zou het mutant allel uiteindelijk moeten overheersen in een aan malaria blootgestelde populatie. Echter, dit gebeurt niet-er zijn nog steeds mannetjes hemizygous en vrouwtjes homozygous voor het wild type allel. De reden heeft weer betrekking op natuurlijke selectie. Mensen met het enzymdeficiëntie – hemizygous mannetjes en homozygous vrouwtjes – worden uit de populatie geselecteerd door de bloedarmoede. Daarom werkt natuurlijke selectie in twee richtingen op de hemizygous mannetjes-selecteren voor het mutant allel omdat het beschermt tegen malaria infectie, maar selecteren tegen het omdat een enzymdeficiëntie. Dit is de essentie van evenwichtig polymorfisme.
PKU
Fenylketnonurie is een aangeboren stofwisselingsfout waarbij een ontbrekend enzym de opbouw van het aminozuur fenylalanine veroorzaakt, met verwoestende effecten op het zenuwstelsel, tenzij het individu een restrictief dieet volgt. Dragers van deze autosomaal recessieve aandoening hebben verhoogde fenylalaninespiegels – niveaus die niet hoog genoeg zijn om symptomen te veroorzaken, maar die hoog genoeg zijn dat ze een beschermend effect kunnen hebben tijdens de zwangerschap. Artsen hebben waargenomen dat vrouwen die PKU dragers hebben een veel lager dan gemiddeld incidentie van miskramen. Een theorie is dat overmaat aan fenylalanine op de een of andere manier een gif inactiveert, genaamd ochratoxine A, dat bepaalde schimmels produceren en waarvan bekend is dat het spontane abortus veroorzaakt.
de geschiedenis geeft het bewijs dat PKU heterozygositeit koppelt aan bescherming tegen een schimmeltoxine. PKU komt het meest voor in Ierland en West-Schotland, en veel getroffen families die elders wonen, herleiden hun wortels naar dit deel van de wereld. Als PKU-dragers vanwege de beschermende effecten van het PKU-gen het meest waarschijnlijk kinderen zouden krijgen dan niet-dragers, zou het ziekteverwekkende allel na verloop van tijd de populatie doen toenemen.
de ziekte van Tay-Sachs
die de ziekte van Tay-Sachs draagt, kan bescherming bieden tegen tuberculose (TB). In Ashkenazim populaties, tot 11 procent van de mensen zijn Tay-Sachs dragers. Tijdens de Tweede Wereldoorlog, TB heerste ongebreideld in Oost – Europese Joodse nederzettingen. Vaak kwamen gezonde familieleden van kinderen met de ziekte van Tay-Sachs niet in contact met tbc, zelfs niet wanneer ze herhaaldelijk werden blootgesteld. De bescherming tegen TB die de heterozygositeit van de ziekte van Tay-Sachs blijkbaar bood, bleef onder het Joodse volk omdat ze werden verhinderd de getto ‘ s te verlaten. Het mutant allel nam in frequentie toe aangezien TB selectief degenen die het niet droegen en de dragers kinderen met elkaar hadden geveld. De genetische drift kan ook geholpen hebben het Tay-Sachs allel te isoleren, bij toeval, in groepen holocaust overlevenden. Precies hoe verlaagde niveaus van het genproduct, een enzym genaamd hexoseaminidase A, beschermen tegen TB is niet bekend.
cystische fibrose
evenwichtig polymorfisme kan verklaren waarom cystische fibrose zo vaak voorkomt-het anatomische defect dat ten grondslag ligt aan CF beschermt tegen diarree, zoals cholera.
Cholera-epidemieën hebben hun sporen nagelaten op de menselijke bevolking en hebben in slechts enkele dagen een wijdverbreide dood tot gevolg gehad. In de zomer van 1831 doodde een epidemie 10 procent van de bevolking van St.Louis, en in 1991 veegde een epidemie Peru. Cholera-bacteriën veroorzaken diarree, die snel het lichaam uitdroogt en kan leiden tot shock en nier-en hartfalen. De bacterie produceert een toxine dat chloridekanalen opent in de dunne darm. Als zout (NaCl) de cellen verlaat, volgt water, in een natuurlijke chemische neiging om het zout te verdunnen. Water dat uit de darmcellen stroomt, verlaat het lichaam als diarree.
in 1989, toen genetici het CF-gen identificeerden en het eiwitproduct ervan beschreven als een regulator van een chloridekanaal in bepaalde secretoire cellen, ontstond een mogelijke verklaring voor de prevalentie van de erfelijke aandoening. Cholera opent chloridekanalen, waardoor chloride en water cellen verlaten. Het CFTR-eiwit doet precies het tegenovergestelde, het sluiten van chloridekanalen en het vangen van zout en water in cellen, die slijm en andere afscheidingen uitdroogt. Een persoon met CF kan geen cholera oplopen, omdat het toxine de chloridekanalen in de dunne darm niet kan openen.
dragers van CF genieten de gemengde zegen van een evenwichtig polymorfisme. Ze hebben niet genoeg abnormale chloride kanalen om de moeizame ademhaling en verstopte alvleesklier van cystische fibrose veroorzaken, maar ze hebben genoeg van een defect om te voorkomen dat de cholera greep. Tijdens de verwoestende cholera-epidemieën die de geschiedenis doorspekt hebben, hadden individuen die mutant CF allelen droegen een selectief voordeel, en zij gaven deze allelen onevenredig over aan toekomstige generaties. Echter, omdat CF ontstond in West-Europa en cholera in Afrika, was een initiële toename van CF herterozygositeit misschien een reactie op een andere diarree infectie.